Сопутствующие медикаментозные назначения

Отказ от сопутствующих активных медикамен­тозных назначений является следующим важ­ным требованием. Подобные назначения пред­ставляют собой наиболее значительный арте­факт, поскольку они могут существенно сгла­дить разницу между лекарственным веществом и плацебо. Таким образом, эффективность срав­ниваемых терапевтических средств может ока­заться одинаковой, но это будет обусловлено сопутствующими назначениями, а не действием испытываемого лекарства. В некоторых работах использовались в различных дозировках несколько лекарственных препаратов, часть из которых считаются особенно эффективными в отношении исследуемых расстройств. К приме­ру, в некоторых исследованиях по сравнению эффективности карбамазепина или натрия ди-валпроэкса с плацебо или препаратами лития больные одновременно получали антипсихоти­ческие препараты, что затрудняло трактовку результатов (см. разд. "Альтернативные спосо­бы терапии" гл. 10).

Не следует путать сопутствующие назначе­ния с неотложными медикаментозными. По­следние являются неспецифическими средства­ми (или потенциально эффективными лекар­ственными препаратами, но используемыми в субтерапевтических дозировках). Они применя­ются таким образом, что больной может про­должать проходить исследование необходимое время, что позволяет считать результаты срав­нения испытываемого вещества с плацебо (или со стандартным лекарственным препаратом) валидными.

АДЕКВАТНОСТЬ ВЫБОРКИ

Не менее важным моментом хорошо спла­нированного исследования является адек­ватность выборки (ее размер и соответст­венность). Недостаточный размер выборки (на­пример, пять испытуемых в группе) не позволяет сделать однозначные выводы из-за значитель­ного разброса данных. Минимальный размер выборки, позволяющий судить о явлении, зависит от величины изучаемого эффекта лекарства в сравнении с плацебо (чем значительней эф­фект, тем меньший размер выборки необходим). Выбранная популяция должна соответство­вать также определенным диагностическим признакам, так, чтобы у больных, включенных в исследование наблюдались типичные прояв­ления тех расстройств, которые указаны в за­дачах исследования. Так, если исследуется ан­тибиотик для лечения пневмококковой пневмо­нии, то у выбранных больных должен быть именно этот вид пневмонии, а не вирусная пневмония. То же самое можно утверждать и в отношении антипсихотического средства при­менимо к больным с хроническим, терапевтически устойчивым психопатологическим состо­янием или к ажитированным больным с явле­ниями отставания в развитии. Иными словами, изучая препарат, который предположительно влияет на терапевтическую резистентность, не­обходимо прицельно выбирать такую популя­цию больных, которая соответствует этому кри­терию.

К этому имеют отношение и критерии от­бора, которые могут сыграть нежелательную роль, когда больные, имеющие типичные клинические проявления и подходящие под основные условия исследования, исключаются на основании одно­го или нескольких менее значительных критери­ев. В результате размер выборки уменьшается и это может привести к тому, что в исследование будут включены больные по формальным призна­кам, но которые не очень хорошо соответствуют основным целям исследования. Это особенно справедливо в отношении редких заболеваний и/или тех больных, которых очень трудно вов­лечь в клинические испытания (например, боль­ных в остром маниакальном состоянии).

Особого обсуждения требуют больные, ко­торые добровольно откликнулись на объявле­ние о проведении испытаний лекарственных средств. Несомненно, что у некоторых из них обнаруживаются истинные психические рас­стройства, но у других клинические симптомы настолько незначительны, что только с боль­шой натяжкой их можно признать соответству­ющими критериям испытания, да и сами боль­ные при других обстоятельствах вряд ли искали бы помощи.

Некоторые добровольцы, обратившиеся по объявлению, могут иметь типичную клиничес­кую картину ранее не распознанной болезни, в то время как больные, направленные в кон­сультативный центр специалистами, могут об­наруживать атипичную, резистентную к тера­пии симптоматику.

ОЦЕНОЧНЫЕ ШКАЛЫ

Выбор надежных и валидных способов оценки является очень важным элементом исследова­ния. Для оценки эффективности лекарственного вещества по отношению к плацебо важна общая оценка улучшения клинического состояния больного, однако валидные оценочные шкалы позволяют судить о качестве наступивших из­менений симптоматики. В открытом клини­ческом испытании состояние больного чаще всего оценивается на основании мнения иссле­дователя о его целостном состоянии. Такой под­ход нельзя считать достаточно объективным. Объективизировать количественно оценку ис­ходного клинического состояния и его динами­ку в процессе лечения позволяет использование правильно разработанных и стандартизован­ных шкал. Экспериментатор, умеющий правиль­но использовать валидные способы оценки и оперировать четким понятийным аппаратом, застрахован до некоторой степени от субъек­тивности в ходе выполнения работы даже в том случае, если он не применяет двойной слепой метод исследования.

АНАЛИЗ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ

Решающими факторами исследования являют­ся представление полученных данных в доступ­ной форме и их статистический анализ. Срав­нение действия испытываемого лекарства и плацебо обеспечивается использованием граду­ированных, стандартизованных шкал оценки для измерения состояния каждого больного в начале и в конце исследования (даже в случае, если учитывается общее впечатление специалис­та, то оно должно иметь относительное количе­ственное выражение). При таких условиях, даже если формальный анализ не проводился, получен­ные результаты выглядят достаточно наглядно и заинтересованный специалист может провести статистическую оценку самостоятельно.

Первичные цифровые данные о клиничес­кой реакции больных на действие лекарства или плацебо дают врачу представление о сути проис­ходивших клинических явлений. Тогда как циф­ры среднестатистических изменений по абст­рактной шкале могут порой ничего не говорить практическому врачу. Иными словами, всегда не­обходимо стремится представить первичные ре­зультаты исследования, чтобы врач мог без за­труднений составить собственное мнение.

Одинаково важно и применение методов статистического анализа, включая более слож­ные модели, поскольку они позволяют учиты­вать несколько переменных, выявлять артефак­ты и обеспечивать различную дополнительную информацию. Применяемые статистические методы должны быть достаточно подробно описаны, чтобы читатель мог самостоятельно представить, что именно делалось, и судить, насколько это соответствует условиям работы.

Например, существуют различные виды дисперсионного анализа (analyses of variance — ANOVA), каждый из которых имеет свои усло­вия применения. При этом многомерный и ко­вариационный методы дисперсионного анализа очень похожи, но зачастую неточно описыва­ются. У читателя могут возникать справедливые сомнения в правильном выборе модели анали­за, если результаты дисперсионного анализа имеют р<0,001 (где р — оценка вероятности случайности появления результата). Чтобы это­го избежать, всегда следует достаточно подроб­но описывать, какая именно модель применя­лась в данном случае.