Уровень концентрации антипсихотических средств по данным газово-жидкостной хроматографии и радиорецепторного анализа

Препарат	Число больных в выборке	Газово-жидкостная хроматография, нг/мл	Радиорецепторный анализ, нг/мл
Галоперидол	20	7,2	10,1
Бутаперазин	10	152	201,0
Флуфеназин	20	0,97	7,1
Трифлуоперазин	35	0,7	5,7

* Один и тот же забор крови анализировался с помощью обеих методик.

 

Клиническая целесообразность

Данные о значительных различиях уровней концентрации препарата в плазме крови у боль­ных, получающих одинаковые дозировки пре­парата, послужили основанием для предложе­ний о подборе оптимальной дозы, ориентиру­ясь на данные о клинически эффективной концентрации препарата в крови. Однако для каждого отдельного лекарственного препарата должен быть установлен предполагаемый тера­певтический диапазон. Также существует необ­ходимость в серьезных исследованиях для оп­ределения обоснованных клинических ограни­чений. Таким образом, для того чтобы только приблизительно определиться в понятии те­рапевтического диапазона, требуется еще огромное количество дополнительной инфор­мации.

Существующие у больных индивидуальные особенности метаболизма предопределяют широкий разброс в уровнях концентрации пси-хотропных препаратов в плазме крови. Следо­вательно, для достижения максимального кли­нического эффекта и сведения побочного дей­ствия препарата до минимума врач должен подходить к определению дозировки лекарства строго индивидуально для каждого больного. Для нас вопрос концентрации препарата в кро­ви не сводится к установлению отвлеченных цифровых значений, определяющих верхнюю и нижнюю границы терапевтического окна. Мы считаем, что необходимость в сведениях о кон­центрации препарата в плазме крови определя­ется исключительно в контексте клинической целесообразности для конкретного больного. Полученная качественная и количественная информация используется в целях:

• Определения соблюдения бальным терапев­тического режима.

• Оценки адекватности лекарственных на­значений у больных с отсутствием клиничес­кой реакции на проводимую терапию.

• Улучшения клинической реакции на проводи­мое лечение в тех случаях, когда известны данные об оптимальном соотношении кон­центрации препарата в крови и клинической реакции на него.

• Определения зависимости клинической ре­акции на лекарство от дозировки выбран­ного препарата.

• Выяснения возможного влияния взаимодей­ствия лекарств на состояние устойчивой концентрации препарата в крови.

• Предотвращения токсического действия в результате излишне высокого уровня кон­центрации препарата в крови.

• Обоснования правильности действий врача в ситуациях, требующих решения юридичес­ким путем.

Препараты лития

Большинство психиатров знакомы с лаборатор­ными исследованиями при назначении этих препаратов. Для препаратов лития четко уста­новлен достаточно узкий диапазон концентра­ции в плазме крови [22]. При острых маниакаль­ных состояниях терапевтически эффективный уровень концентрации лития находится в диа­пазоне от 0,5 до 1,5 мэкв/л. У некоторых боль­ных может отмечаться повышенная чувстви­тельность к препарату вне этого диапазона. Анализ крови на концентрацию лития рекомен­дуется проводить спустя 4-6 дней (что прибли­зительно равняется сумме 4-5 периодов по­лувыведения препарата) после изменения его дозировки или более часто при появлении не­ожиданных реакций. Забор крови проводится спустя 10-12 ч после последнего приема лекар­ства.

После купирования острого состояния оп­тимальный поддерживающий уровень кон­центрации должен быть не менее 0,8 мэкв/л, а анализ крови на содержание препарата сле-дует делать один раз в 6-12 месяцев или при наличии клинических показаний чаще. Среди других контрольных исследований рекомен­дуется периодически проводить исследования тиреоидной функции, содержание азота моче­вины и креатинина в крови, содержание каль­ция в крови (поскольку литий может вызывать гипопаратиреоидизм) и ЭЭГ. Исследования тиреоидной и почечной функций проводится приблизительно каждые 6-12 месяцев (см. разд. "Поддерживающее/профилактическое лечение" гл. 10).

Антиконвульсанты

Четкие рекомендации о концентрации анти-конвульсантов при лечении психопатологичес­ких состояний еще не разработаны. Однако контроль уровня концентрации этих препара­тов, как это принято при лечении судорожных расстройств, позволит повысить безопасность (и косвенно эффективность) их применения. Это также позволяет объективизировать пра­вильность выполнения больным терапевти­ческих рекомендаций и выявлять возможную причину токсического действия при сочетанном назначении более чем одного препарата (см. разд. "Альтернативные способы лечения" гл. 10).

Терапевтический диапазон концентрации в крови карбамазепина при лечении судорож­ных расстройств составляет 4-12 мкг/мл. По­скольку при применении карбамазепина упо­минается возможное развитие гипопластичес-кой анемии и агранулоцитоза необходимо проводить обязательные контрольные гемато­логические исследования.

Для вальпроата еще не определена зави­симость между суточной дозировкой, концент­рацией препарата в крови и его терапевтичес­кой эффективностью. Тем не менее наиболее терапевтически благоприятный уровень концен­трации препарата для большинства больных бу­дет находиться в диапазоне от 45 до 125 мкг/мл [23]. Необходимо следить за возможным появ­лением у больных таких неспецифических симп­томов, как общее недомогание, слабость, сон­ливость, отечность лица, отсутствие аппетита и рвота, которые могут быть показателями токси­ческого действия препарата на печень. Пече­ночные пробы необходимо проводить до начала терапии и достаточно часто после ее начала, в особенности в течение первых шести месяцев.

Антидепрессанты

Показаниями для определения уровня концен­трации антидепрессантов в крови являются:

• Сомнения в плане соблюдения больным те­рапевтического режима.

• Плохая клиническая реакция при назначе­нии "адекватных" дозировок препарата, что поднимает вопрос о возможной необычной индивидуальной фармакокинетике, такой как чрезмерно медленный или интенсивный уро­вень метаболизма, ведущий к нетипично низ­кому или высокому уровню концентрации препарата в крови.

• Побочные реакции при малых дозировках препарата.

• Сопутствующая соматическая патология, назначение препарата в детском, подростко­вом или пожилом возрасте.

• Проведение терапии в порядке скорой помо­щи с необходимостью максимально быстро­го достижения терапевтически эффективно­го уровня концентрации.

Соответственно подобное исследование поможет определить больного, особенностью которого является быстрый метаболизм, что предполагает назначение более высоких дози­ровок. Тем не менее не существует убедитель­ных свидетельств о том, что подобный подход может ускорить наступление клинической ре­акции. Это требует уточнения в контролирован­ных испытаниях. Более того, существует край­не мало данных о том, что назначение более высоких дозировок препарата укорачивают ла­тентный период его действия (например, метод форсированного назначения дивалпроэкса).

Более детально рассмотрим это в разд. "Фармакокинетика" гл. 7.

Антипсихотические препараты

Четкие рекомендации по измерению терапев­тически эффективных концентраций антипси­хотических препаратов в крови еще не разра­ботаны. Тем не менее при определенных ситу­ациях эти исследования могут иметь некоторое значение (например, целесообразно проводить контроль концентрации галоперидола в крови при сочетанной терапии с карбамазепином, по­скольку имеются указания на то, что карбама-зепин понижает концентрацию галоперидола в крови).

Более детально остановимся на этом в разд. "Фармакокинетика/Уровни концентрации в плазме крови" гл. 5.