Терапевтическая эффективность

Оценка действия зипразидона (в дозировках от 40 до 200 мг) проводилась у больных шизофре­нией и шизоаффективным расстройством. Ре­зультаты указывают на превосходство препарата как в клиническом, так и в статистическом смыс­ле над плацебо в терапевтическом действии на продуктивную и негативную симптоматику.

В одном из рандомизированных иссле­дований с применением двойного слепого ме­тода сравнивалось действие зипразидона и плацебо у 76 больных в течение 28 дней (об­щее число первоначально включенных в ис­следование больных составило 132 человека) [98].

Согласно показателям по BPRS и шкале CGI отмечалось статистически значимое снижение психотической симптоматики при дозировке 120 мг/сут. Препарат не вызывал видимых про­явлений экстрапирамидной симптоматики, ака-тизии либо других двигательных нарушений и седации. По клиническим и лабораторным по­казателям значимой разницы в возникновении осложнений между изучаемым препаратом и плацебо не обнаружено. По результатам этого исследования был сделан вывод о том, что дву­кратный суточный прием зипразидона по 60 мг является эффективным режимом терапии с минимальным риском осложнений.

В другом 6-недельном мультицентровом двойном слепом исследовании с плацебо конт­ролем оценивались эффективность, безопас­ность и переносимость двух фиксированных дозировок зипразидона у больных шизофрени­ей и шизоаффективным расстройством [99]. После 3-7-дневного периода вымывания с на­значением плацебо больные были разделены по принципу случайной выборки на две группы. В первой группе (106 больных) они получали 40 мг зипразидона два раза в день, во второй группе (104) — по 80 мг два раза в день, в конт­рольной группе (92) - дважды в день плацебо. Испытание проводилось 40 дней. Начиная с 7-го дня в обеих основных группах (80 и 160 мг/сут соответственно) отмечались статистически зна­чимые изменения по сравнению с исходным состоянием согласно BPRS, общей шкалы PANSS, шкалы CGI. Негативная симптоматика у боль­ных в основных группах также значительно от­личалась от таковой в группе плацебо (по под-шкале негативной симптоматики PANSS). В ходе этого исследования была также показана эф­фективность зипразидона по отношению к аф­фективным симптомам.

Дозировки

Лекарственная терапия должна быть направле­на на процесс болезнени в целом, а не на от­дельные симптомы. Больные с признаками ши­зофренического снижения могут не менее от­четливо реагировать на лечение, чем больные в остром психотическом состоянии. Однако ди­намика наиболее типичных психотических симптомов является как бы барометром при оценке эффективности лекарственной терапии. В целом низкие дозировки (например, га-лоперидол — 2-10мг/сут) обычно бывают пред­почтительными, чаще всего они оказываются достаточно эффективными и позволяют избе­жать токсических эффектов. В особенности это важно при проведении долгосрочного лечения, поскольку накопление препарата ведет к разви­тию поздней дискинезии.

Первые признаки клинического улучшения при назначении антипсихотических препара­тов появляются спустя 1-2 недели. Большин­ство практических врачей предпочитает начи­нать терапию с низких дозировок и поддержи­вать их в течение этого периода (галоперидол 4-12 мг/сут, тиоридазин 300-400 мг/сут, рис-перидон 2-5 мг/сут). Более частое изменение дозировки возможно при появлении побочной симптоматики. Однако ежедневное изменение дозировки в целях достижения терапевтическо­го эффекта нецелесообразно.

Некоторые врачи для быстрого подавления психотической симптоматики предпочитают высокие стартовые дозировки (до 60 мг гало-перидола) с последующим постепенным сниже­нием до уровня, достаточного для поддержива­ющей терапии. Другие предпочитают начинать с низких дозировок с постепенным их увели­чением по мере необходимости. Существенных преимуществ в плане долгосрочных результа­тов нет ни у одного из этих подходов. При лю­бом из них целью лечения являются купирова­ние обратимых психотических симптомов и постепенная коррекция познавательных функ­ций. Первоначально лекарственный препарат назначается дробно, несколько раз в течение дня. Но на более отдаленных этапах лечения с учетом периода полувыведения этих препара­тов (20-24 ч) переходят к назначению одно­кратной дозировки. Наиболее удобным являет­ся назначение перед сном, поскольку седатив-ный эффект препарата проявляется почти сразу после его приема.

В большинстве научных исследований не приводятся объективные свидетельства преиму­щества сверхвысоких дозировок (например, эквивалентных 100—150 мг/сут галоперидола). У некоторых больных выход из болезненного состояния происходит постепенно, и в таких случаях улучшение может быть ошибочно свя­зано с назначением более высокой дозировки препарата, хотя, возможно, в этом не было необ ходимости, так как это же улучшение могло про­изойти и при низких дозировках. В большинстве случаев нет необходимости назначать больным очень высокие дозировки. У некоторых боль­ных, устойчивых к терапии, клиническая реакция появляется при более высоких дозировках, но при этом для предотвращения чрезмерного уровня концентрации препарата в крови и возможного токсического действия необходимо проводить лекарственный мониторинг.

Токсичность

Взаимоотношения между токсическим действи­ем и дозировкой препарата напоминают кри­вую соотношения терапевтического эффекта и дозировки. Иными словами, при повышении до­зировки несколько возрастает частота появле­ния побочных эффектов, но при сверхвысоких дозировках дальнейшего нарастания токсическо­го действия почти не происходит. Частота ослож­нений у больных, получавших на протяжении нескольких месяцев сверхвысокие дозировки препаратов (например, 1200 мг флуфеназина или 700 мг трифлуоперазина), была такой же, как у больных, получавших стандартные дози­ровки [100, 101]. Но, несмотря на то, что серь­езные осложнения могут и не возникнуть на высоких дозировках, использование таких до­зировок не следует приветствовать. Решение о дозировке при длительном или пожизненном назначении лекарства является очень ответст­венным, так как возникновение поздней диски-незии частично связано с дозировкой препарата. Кратковременное назначение, при необходи­мости, высоких дозировок не ведет к увеличе­нию риска поздней дискинезии, чего нельзя сказать о продолжительном применении высо­ких доз. В этом смысле продолжительность на­значения препаратов имеет большее значение, чем дозировка.