Огляд методів використовуваних Cipriani і колегами (2009)

Розглядалися лише РКВ, в яких порівнювалася наступні 12 антидепресантів нового покоління: бупропіон, циталопрам, дулоксетин, есциталопрам, флуоксетин, флувоксамін, мілнаципран, міртазапін, пароксетин, ребоксетін, сертралін і венлафаксин в якості монотерапії в гострій фазі лікування дорослих з депресією. Невідкладне лікування визначалося як 8-тижневе лікування з аналізом ефективності (відповіді) і відсіву (дострокове припинення). Якщо 8-тижневі дані не були доступні, використовувалися дані в межах від 6 до 12 тижнів. Відповідь визначалася за кількістю пацієнтів, у яких зменшення балів не менше, ніж на 50% від початкових балів за шкалою HRSD або MADRS або чиї бали значно покращилися або дуже значно покращилися за CGI на 8 тижні. Припинення лікування визначалося як кількість пацієнтів, які достроково припинили лікування з будь-якої причини протягом перших 8 тижнів.

 

Рис. 9 Схематична діаграма структури економічної моделі

 

Пацієнти, які відповіли на лікування в кожному випробуванні були розраховані на основі наміру лікуватися. Результати були надані щодо тих, хто достроково припинив лікування за умови, що вони не відповіли на лікування. Для мережевого мета-аналізу була використана модель випадкових ефектів в рамках байєсівських показників за допомогою методів Маркова і Монте-Карло. Результати були представлені як співвідношення шансів для всіх пар антидепресантів, які були розглянуті в мережевому мета-аналізі. Порівняльна ефективність і прийнятність серед 12 антидепресантів була показана з точки зору співвідношення шансів кожного антидепресанта проти флуоксетину. Флуоксетин був використаний в якості препарату порівняння, тому що він був першим серед 12 антидепресантів на ринку Європи і США і послідовно використовується як препарат порівняння між різними парами в РКВ, що розглядаються в мережевому мета-аналізі.

 

Оцінка відповіді і показників дострокового припинення лікування в економічній моделі

результати ефективності і прийнятності з мережевого мета-аналізу Cipriani і колег (2009) наведені в таблиці 84. Співвідношення шансів флуоксетину проти кожного з інших антидепресантів були конвертовані в ймовірності (відповіді й відсіву) для кожного антидепресанту, розглянутого в економічній моделі з використанням наступної формули:

(1) Odds_FL = P_FL/(1 - P_FL)

(2) OR_(FL,AD) = Odds_FL/Odds_AD => Odds _AD = Odds_FL/OR_(FL,AD)

(3) P_AD = Odds_AD/(1 + Odds_AD)

Odds_FL і P_FL – це шанси та ймовірності (рецидиву або відсіву) для флуоксетину на 8 тижні; Odds_AD і P_AD та ймовірності (рецидиву або відсіву) для кожного з інших антидепресантів розглядаються на 8 тижні, а СШ _(FL,AD) представляє собою співвідношення шансів флуоксетину проти кожного антидепресанта (рецидиву або відсіву) на 8 тижні.

Ймовірності флуоксетину оцінювалися на основі даних, представлених у 54 розглянутих РКВ в мережевому мета-аналізі, який включав флуоксетин в одній із своїх груп. Два з випробувань включали три руки і порівнювали флуоксетин з пароксетином і сертраліном. Дані про флуоксетин з цих двох досліджень повідомлялися двічі і тому були враховані двічі при оцінці ймовірності щодо відповіді і припинення лікування на флуоксетині, оскільки було неможливо ідентифікувати та виділити відповідні дані, отримані з цих двох РКВ. Оскільки показники відповіді і відсіву стосувалися 8-тижневого періоду, в економічній моделі ймовірність припинення і відповіді стосувалася 2-місячного періоду. Ймовірність відповіді і припинення лікування для кожного антидепресанту протягом 8 тижнів разом з їх 95% ДІ представлені в таблиці 85.

 

Інші моделі введених клінічні параметрів

Щодо пацієнтів, які відповіли на початкове лікування антидепресантами через 2 місяці, передбачалося, що у них буде або рецидив або ремісія. Частота рецидивів у цих пацієнтів була взята мета-аналізу настанови за період 12-місячного спостереження для економічної моделі комбінованої терапії в порівнянні з антидепресантами (див. розділ 8.9). Частота рецидивів у групі фармакотерапії за 12 місяців склала 0,55 і була застосована незалежно від початкового лікування антидепресантами.

Таблиця 84: Ефективність (виражена як показник відповіді) і прийнятність (виражена як показниках відсіву) антидепресантів, виражені як співвідношення шансів (СШ) флуоксетину проти кожного з оцінюваних антидепресантів (з Cipriani et al., 2009)

 

	Ефективність (показники відповіді) СШ (95% ДІ)	Прийнятність (показники відсіву) СШ (95% ДІ)
Бупропіон	0,93 (0,77–1,11)	1,12 (0,92–1,36)
Циталопрам	0,91 (0,76–1,08)	1,11 (0,91–1,37)
Дулоксетин	1,01 (0,81–1,27)	0,84 (0,64–1,10)
Есциталопрам	0,76 (0,65–0,89)*	1,19 (0,99–1,44)
Флувоксамін	1,02 (0,81–1,30)	0,82 (0,62–1,07)
Мілнаципран	0,99 (0,74–1,31)	0,97 (0,69–1,32)
Міртразапін	0,73 (0,60–0,88)*	0,97 (0,77–1,21)
Пароксетин	0,98 (0,86–1,12)	0,91 (0,79–1,05)
Ребоксетин	1,48 (1,16–1,90)*	0,70 (0,53–0,92)*
Сертралін	0,80 (0,69–0,93)*	1,14 (0,96–1,36)
Венлафаксин	0,78 (0,68–0,90)*	0,94 (0,81–1,09)

ДІ; *p < 0.05.

Для ефективності, СШ вище 1 на користь флуоксетину.

Для прийнятності, СШ нижче 1 на користь флуоксетину

 

Всі інші пацієнти в моделі з тих, хто відповів на початкове лікування антидепресантами (тобто ті, у кого не було рецидиву) вважалися такими, хто досяг ремісії.

Пацієнти, які припинили своє початкове лікування антидепресантами на 8 тижні, вважалися такими, у кого залишилася помірна або сильна депресія, деякі (20%) поліпшили стан здоров'я порівняно з базовим рівнем або спонтанно, або дотримуючись лікування (відповідно до "відповідь“, як визначено Cipriani і et al., 2009). З тих пацієнтів, які досягли покращення після припинення, знову ж таки розглядаються як такі, у кого буде рецидив, а у інших пацієнтів наступить ремісія. Частота рецидивів у цих пацієнтів була 0,67 на основі досліджень пацієнтів, які не отримували підтримуючу терапію впродовж 12 місяців (Murphy et al., 1984). Знову ж таки, ці показники застосовуються до всіх когорт пацієнтів, незалежно від початкового лікування антидепресантами.

 

Оцінка років життя за якістю

Для розрахунку РЖСЯ, були використані показники оцінки ЯЖ в дослідженнях пацієнтів з депресією (Sapin et al., 2004) (див. розділ 8.9 для більш докладної інформації). Показники корисності, використані в економічному аналізі, представлені в таблиці 86.

Таблиця 85: Показники ймовірності для використання es в економічній моделі (адаптовано з Cipriani et al., 2009)

 

	Ефективність (показники відповіді) СШ (95% ДІ)	Прийнятність (показники відсіву) СШ (95% ДІ)
Флуоксетин (reference compound)	0,55 (0,54–0,56)	0,28 (0,27–0,29)
Циталопрам	0,57 (0,53–0,62)	0,26 (0,22–0,30)
Дулоксетин	0,55 (0,49–0,60)	0,31 (0,26–0,38)
Есциталопрам	0,62 (0,58–0,65)	0,24 (0,21–0,28)
Флувоксамін	0,54 (0,48–0,60)	0,32 (0,26–0,38)
Міртразапін	0,63 (0,58–0,67)	0,28 (0,24–0,33)
Пароксетин	0,55 (0,52–0,59)	0,30 (0,27–0,33)
Ребоксетин	0,45 (0,39–0,51)	0,35 (0,29–0,42)
Сертралін	0,60 (0,57–0,64)	0,25 (0,22–0,29)
Венлафаксин	0,61 (0,58–0,64)	0,29 (0,26–0,32)

Прим.e: Бупропіон і мілнаципран виключені з економічного аналізу.

Використання ресурсів і питомі витрати

Перспективи NHS і PSS були взяті для аналізу на основі поточної настанови NICE (NICE, 2008b). Таким чином, тільки прямі медичні та соціальні витрати на лікування були враховані в моделі. Вартість включала витрати на придбання ліків, витрати на моніторинг, витрати пов'язані з проведенням консультацій психіатрів і візитами до лікарів загальної практики, а також інших медичних та соціальних витрат на охорону здоров'я, пов'язаних з доглядом за людьми з депресією, які припинили лікування, або не відповідали на лікування, або відповіли на лікування, але пізніше розвинувся рецидив. Витрати були розраховані шляхом об'єднання відповідних оцінок використання ресурсів з національними витрати на одиницю. Питомі витрати були отримані з різних джерел, включаючи БНФ (British Medical Association and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 2008) і PSSRU (Curtis, 2009). Всі витрати були засновані на цінах 2008 року і були індексовані у разі необхідності за допомогою Hospital and Community Health Services Pay and Prices Indices (Curtis, 2009). Щодо витрат і результатів, не застосовували ніякого дисконтування, враховуючи короткі часові рамки моделі (14 місяців).

Таблиця 86: Показники якості життя, використані в економічній моделі

 

Стан здоров’я	Показники чкості життя (95%ДІ)
Помірна депресія	0,33 (0,29–0,37)
Важка депресія	0,15 (0,08–0,22)
Відповідь з ремісією	0,85 (0,83–0,87)
Відповідь без ремісії	0,72 (0,65–0,79)
Немає відповіді (післялікування)	0,58 (0,50–0,66)

 

Витрати на придбання ліків

Витрати на придбання ліків були взяті з БНФ 56 (British Medical Association and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, 2008), за винятком витрат на венлафаксин, який отримували за електронними тарифами ліків (NHS, Business Services Authority, 2009), оскільки цей антидепресант останнім часом став доступним в генеричній формі, але БНФ 56 не включав цю інформацію. Добові дози усіх десяти антидепресантів представлені у Cipriani і колег (2009) і БНФ. Передбачається, що пацієнти з помірною або важкою депресією отримують однакові середні добові дози. Для всіх пацієнтів загальні витрати на антидепресанти були розраховані на 8 тижнів початкової терапії. Передбачається, що всі пацієнти, які достроково не припинять антидепресанти і будуть мати відповідь на їх початкове лікування після 8 тижнів лікування. будуть продовжувати отримувати підтримуюче лікування антидепресантами в тій же дозі протягом ще 6 місяців у моделі. Середня добова доза і вартість лікарських препаратів придбання представлені в таблиці 87.

 

Таблиця 87: Середні добові дози і витрати на придбання антидепресантів, включених в економічну модель

 

Антидепресант	Середня добова доза	Вартість за одиницю (BNF 56, 2008)
Циталопрам	40 мг	Non-proprietary 40 mg, 28-tab =£1.46
Дулоксетин	60 мг	Cymbalta 60 mg, 28-tab =£27.72
Есциталопрам	10 мг	Ципралекс 10 мг 28-таб.=£14.91
Флуоксетин	40 мг	Non-proprietary 20 мг 30- таб.=£1.46
флувоксатин	100 мг	Non-proprietary 100 мг, 30- таб.=£8.32
Мітразапін	30 мг	Non-proprietary 30 мг, 28- та.=£3.14
Пароксетин	40 мг	Non-proprietary 20 мг, 30- таб.=£2.92
Ребоксетин	8 мг	Edronax 4 мг, 60-tab =£18.91
Сертралін	100 мг	Non-proprietary 100 мг, 28- таб.=£1.80

*На основі електронних тарифв на ліки як на 23 травня 2009 р. (NHS, Business Services Authority, 2009).

Витрати на моніторинг

У всіх пацієнтів, які отримують лікування антидепресантами, необхідно активно проводити моніторинг в первинній або вторинній ланці медичної допомоги як під час початкового періоду лікування, так і в період підтримуючої терапії. Виходячи з тих же припущень, використовуваних в комбінованій терапії порівняно з моделлю лікування антидепресантами (див. розділ 8.9), всі пацієнтів з помірною депресією і 50% пацієнтів з важкою депресією повинні отримувати стандартне лікування у лікаря загальної практики, в той час як решта 50% пацієнтів з важкою депресією отримують амбулаторну спеціалізовану психіатричну допомогу. На думку експертів ГРН моніторинг стану пацієнта в первинній і вторинній ланці медичної допомоги повинен складатися з двох візитів кожні два тижні в перший місяць і одного візиту в другий місяць, період підтримуючої терапії повинен складатися з одного візиту до лікаря загальної практики/спеціаліста кожні 2 місяці. Питомі витрати на консультації лікаря загальної практики (£ 36) і амбулаторні консультації психіатра (£ 130) були взяті з останньої оцінки PSSRU (Curtis, 2009). Загальна вартість лікування антидепресантами, в тому числі моніторинг стану пацієнтів, представлені в таблиці 88.

Таблиця 88: Загальні витрати охорони здоров’я, застосовані в економічній моделі

 

Антидепресант	Загальна вартість лікування депресантами ПОМІРНА ДЕПРЕСІЯ	Загальна вартість лікування депресантами ВАЖКА ДЕПРЕСІЯ
	Початкове лікування (8 тижнів)	Підтримуюча терапія (6 місяців)	Початкове лікування (8 тижнів)	Підтримуюча терапія (6 місяців)
Циталопрам	£111	£118	£252	£259
Дулоксетин	£168	£289	£309	£430
Есциталопрам	£140	£205	£281	£346
Флуоксетин	£112	£120	£253	£261
флувоксатин	£125	£159	£266	£300
Мітразапін	£115	£128	£256	£269
Пароксетин	£120	£144	£261	£285
Ребоксетин	£146	£223	£287	£364
Сертралін	£112	£120	£253	£261
Венлафаксин	£177	£314	£318	£455
Стан здоров’я після лікування	Витрати охорони психічного здоров’я і соціальні витрати
Немає відповіді/відсів (12 місяців)	£2,160
Рецидив (6 місяців)	£1080

 

Інші витрати на охорону здоров'я

Передбачається, що пацієнти з помірною або важкою депресією потребують додаткових подальших витрат охорони психічного здоров'я і соціальних витрат, якщо вони припинили своє початкове лікування, не відповіли на своє початкове лікування антидепресантами на 8 тижні або відповіли на терапію, але пізніше розвинувся рецидив. Виходячи з тих же допущень, використаних в моделі комбінованої терапії в порівнянні з антидепресантами (див. розділ 8.9), щомісячні витрати на психічне здоров'я та соціальні витрати (£ 180 на місяць) були оцінені з досліджень, які розраховували щорічні витрати на охорону психічного здоров'я та соціальну допомогу на основі відповідей з огляду психіатричних захворювань у Великобританії (McCrone et al., 2008). передбачається, що витрати на тих, хто припинив або не відповів на лікування, розраховані на 12 місяців після початкового лікування антидепресантами. передбачається, що у людей, у яких виникли рецидиви протягом 12 місяців після початкової терапії, вони виникають в середині цього періоду, тобто на 6 місяці. Тому на них понесені витрати охорони психічного здоров'я та соціальні витрати за 6 місяців на кінець періоду підтримуючої терапії. Для пацієнтів, які відповіли на початкове лікування і у яких не виник рецидив протягом періоду спостереження, передбачалося, що ніяких подальших додаткових витрат на лікування або соціальну допомогу понад 6-місячний період не потребується. Ці загальні подальші витрати на охорону здоров'я представлені в таблиці 88.

 

аналіз чутливості

Через часові рамки не було можливості вивчити невизначеності навколо ключових параметрів, використовуваних в моделі, в тому числі використання ресурсів, оцінки вартості і корисності для здоров'я. Детермінований аналіз чутливості проводився тільки щодо верхніх і нижніх 95% ДІ щодо відповідей і ймовірності припинення лікування (див. таблицю 85). Крім того, імовірнісний аналіз чутливості не був можливим, оскільки для цього потрібен повний доступ до оцінок відображених в кожній ітерації мережевого мета-аналізу, проведеного Cipriani і колегами (2009). Повний доступ до цієї бази даних необхідний для того, щоб підтримувати зв'язок між задніми оцінками при виконанні імовірнісного аналізу.