Обмеження літератури: проблеми з ркв у фармакології

 

У РКВ пацієнтів рандомізують у різні групи лікування для зменшення відхилень і, отже, зменшення систематичних відмінностей в розподілі пацієнтів, які могли б вплинути на результати. Початкова ефективність, як правило, засновується на плацебо-контрольованих РКВ, в яких одна з груп лікування отримує плацебо. Плацебо – це інертні або нешкідливі речовини, які стали використовуватися в контролі в клінічних випробуваннях в 1950-х, хоча в той час вони часто містили активний інгредієнт. Відповідь пацієнтів на інертні речовини, застосовувані в даний час, не слід ототожнювати з нелікованим перебігом порушень, оскільки пацієнти, які приймали плацебо, мають регулярні зустрічі зі своїм лікарем і отримують підтримку. У деяких випробуваннях учасники можуть звертатися до терапевта в будь-який час, щоб повідомити про проблеми. Коротше кажучи, вони отримують все, крім фармакологічної допомоги від таблетки в групі ”активного препарату“ у випробуванні. Це є лікування саме по собі, і майже 30% пацієнтів, які отримували плацебо, відповіли протягом 6 тижнів (Walsh et al., 2002). Ця відповідь може включати спонтанне поліпшення, яке є функцією тривалості і тяжкості захворювання при короткотривалій і помірній депресії шанс поліпшення більший. Питання про відповідь на плацебо обговорюється далі в розділі 9.6. На жаль, є тенденція включення в РКВ пацієнтів з менш важкою депресією, які швидше за все, одужують спонтанно (Khan et al., 2002). Високі показники спонтанного поліпшення є однією з основних причин ”невдалого випробуваня“, де активне лікування не є статистично більш ефективне, ніж плацебо.

Навпаки, пацієнти з більш важкою депресією менш вірогідно будуть включені у РКВ (незважаючи на те, щоб більш вірогідно будуть мати ефект від препаратів [Angst, 1993; Khan et al., 2002]), оскільки лікарі не охоче рандомізують пацієнтів з суїцидальними думками або пацієнтів з важким ступенем депресії на отримання неактивного лікування.

Також з тих, хто включений до РКВ, як правило, від 20 до 35% не зможуть завершити дослідження, оскільки вони самі достроково припиняють лікування або їх виключають з РКВ через тривогу лікаря (наприклад, Stassen et al.,1993). Ще гірше те, що результати часто представляють лише стосовно тих, хто ”завершив“, а не стосовно усієї вибірки з ”наміру лікування“.

Нарешті, учасники можуть бути нерепрезетативними щодо пацієнтів у клінічній практиці, тому що вони включені у дослідження за оголошенням в газеті і заплатили за свою участь у дослідженні після заповнення анкети (Greist et al., 2002;. Thase, 2002). В останньому натуралістичному дослідженні STAR*D тільки 22% пацієнтів з депресією відповідали основним критеріям включення у III фазу клінічних випробувань, і вони мали більш високі показники відповіді і ремісії, ніж інші (Wisniewski et al., 2009).

Включення пацієнтів у випробування покращує їх стан, а отримання безкоштовних ліків мотивує їх, а менша ймовірність включення у випробування пацієнтів з важкою депресією зменшує величину специфічного ефекту препарату. Подальший розгляд свідчить, що метод аналізу і обмеження дослідження тими, хто ”завершив“ лікування, може збільшувати удаваний ефект препарату, в той час як аналіз наміру лікування, у якому всі учасники включені за їх останніми записаними показниками або припускаючи, що вони не мали покращення, представляє потенціал зсуву в іншу сторону.

На додаток до факторів, пов'язаних з типом пацієнтів, включених у РКВ, є помилки, пов'язані з вимірами і упередження. Тиск на включення пацієнтів може призвести до "завищення показників шкали“, яке призводить не тільки до включення пацієнтів з депресією легкого ступеня, але й може сприяти зниженню після початку лікування, коли тяжкість можна оцінювати більш реалістично. Хоча оцінювачі можуть бути засліплені щодо групи лікування, до якої входть пацієнт, вони не засліплені щодо фази дослідження, так що поліпшені очікування пацієнта і оцінювача можуть вносити плутанину в оцінки. Поява побічних ефектів ліків може зробити дослідження ”несліим“. Крім того, існує феномен ”регресії до середнього“, що означає, що подальші показники від екстремальних значень (наприклад, високі бали депресії) будуть мати тенденцію просто знижуватися, тому переоцінюватися. Все це додає "шуму" до оцінки, що призводить до збільшення варіабельності і ускладнює оцінку "істинного" розміру лікувального ефекту.

Більшість досліджень ефекту ліків фінансує фармацевтична промисловість і вони більш ніж в чотири рази частіше демонструють позитивний ефект препарату спонсора у незалежних дослідженнях (Lexchin et al., 2003). Нарешті, тенденція редакторів журналу публікувати тільки дослідження з позитивними результатами (Kirsch & Scoboria, 2001; Melander et al., 2003), а також той факт, що одні й ті ж пацієнти можуть з'являтися в декількох публікаціях, призводить до значних в інший напрямок.

Незважаючи на обмеження РКВ, описані вище, існує кілька альтернатив використанню цих даних, оскільки більш ефективні способи оцінки ефективності не розроблені. Тому основна частина рекомендацій настанови засновується на доказах РКВ. Проте, ГРН з обережністю розглядає їх застосування в повсякденній практиці.