Ведение беременных с антифосфолипидным синдромом

Учитывая часто осложненное течение беременности, послеродового периода, увеличение риска антенатальных и перинатальных потерь у женщин, страдающих АФС, чрезвычайно важной представляется задача обследования данного контингента больных вне беременности, своевременная диагностика и коррекция гемостазиологических, метаболических и иммунных нарушений, динамический контроль на протяжении всей беременности и послеродового периода. Существует несколько направлений в терапии АФС.

В случае выявления ВА вне беременности и при наличии в анамнезе потерь плода, тромбозов и других клинических проявлений АФС считается целесообразным назначение глюкокортикоидной терапии. Наиболее эффективно назначение преднизолона уже во II фазе предполагаемого фертильного цикла в начальной дозе 5 мг. Доза преднизолона или метипреда должна быть адекватной, т.е. подавлять аутоиммунные реакции. Если доза в 5 мг недостаточна, то ее увеличивают на 2,5 мг до исчезновения ВА, но не более 10—15 мг.

Стероидная терапия должна быть длительной на протяжении всей беременности и 10—15 дней послеродового периода с последующей постепенной отменой. Особое внимание уделяется коррекции гемостазиологических нарушений. При гиперфункции тромбоцитов назначают антиагреганты (курантил 75—150 мг в сутки за 1 ч до еды, трентал 300—600 мг или теоникол 0,015 мг 3 раза в день во время еды). Контроль за гемостазиологическими показателями целесообразно осуществлять 1 раз в 2 нед, при необходимости — ежедневно.

Возможно также назначение малых доз аспирина по 100 мг в сутки. Малые дозы аспирина, являющегося ингибитором фермента простагландинсинтетазы, обладают антиагрегантными свойствами за счет регуляции метаболизма арахидоновой кислоты в сторону снижения образования тромбоксана А2, тогда как угнетение синтеза простациклина выражено в меньшей степени. Однако, учитывая, что при АФС снижено содержание простациклина в клетках эндотелия, этот эффект аспирина при длительном назначении неблагоприятен. Воздействие пентоксифилина (ингибитора фосфодиэстеразы) направлено на увеличение концентрации циклического АМФ в тромбоцитах, за счет чего происходит снижение их агрегационной способности.

При сочетании патологической активности тромбоцитов с гиперкоагуляцией в плазменном звене и появлением маркеров внутрисосудистого свертывания (ПДФФ, РКМФ, комплекс тромбин—антитромбин III), а также снижением антитромбина III и протеина С патогенетически обосновано раннее применение малых доз гепарина (15 000 ЕД в сутки подкожно). Возможно применение малых доз гепарина — 10 000 ЕД в сутки в/в капельно на 400 мл реополиглюкина).

Назначение гепарина позволяет стабилизировать параметры хронометрической коагуляции, вызвать лизис фибриновых сгустков, предотвратить инфаркты в плацентарной ткани, улучшить фетоплацентарный кровоток и предупредить развитие тромбоэмболических нарушений у беременной. Длительность гепаринотерапии определяется степенью выраженности гемостазиологических нарушений.

Специфические эффекты гепарина разнообразны и не ограничиваются только влиянием на коагуляционный потенциал крови. Основным эффектом гепарина как антикоагулянта прямого действия является влияние на систему гемостаза. Гепарин, усиливая активность антитромбина III, снижает содержание плазменных факторов свертывания XII, XI, X, IX, VIII, II, блокирует биосинтез тромбина, тормозит полимеризацию фибрина, активирует систему фибринолиза, препятствует агрегации тромбоцитов.

Кроме этого, гепарин обладает относительно иммунодепрессивным действием за счет блокирования образования иммунных комплексов. Отмечен также слабый противовоспалительный эффект гепарина, реализующийся через угнетение выработки гиалуронидазы, участвующей в воспалительных реакциях, повреждающих матрикс соединительной ткани. Гепарин угнетает синтез холестерина и способствует биосинтезу ненасыщенных жирных кислот, за счет чего можно говорить об антиатеросклеротическом эффекте гепарина. Данный препарат обладает также слабым сосудорасширяющим эффектом, в том числе коронарорасширяющим.

Несмотря на выраженный положительный эффект гепаринотерапии, у ряда пациенток отмечается толерантность к препарату, а в некоторых случаях аллергическая реакция в виде покраснения, отека, зуда в местах инъекций. Кроме этого, длительная терапия обычным высокомолекулярным нефракционированным гепарином может осложниться остеопорозом, алопецией, гепарининдуцированой тромбоцитопенией, снижением уровня антитромбина III вследствие его потребления, что может способствовать тромбозу.

В настоящее время все шире используются фракционированные или низкомолекулярные растворы гепарина (фрагмин, фраксипарин и др.). Они имеют целый ряд преимуществ за счет большей биодоступности, низкой молекулярной массы, меньшей зависимости от уровня антитромбина III (лишь 30% активности низкомолекулярных гепаринов связано с воздействием на AT III, 70% приходится на ингибитор внешнего пути свертывания, а также активацию фибринолиза, торможение прокоагулянтной активности лейкоцитов, модуляцию свойств эндотелия).

Низкомолекулярные гепарины в меньшей степени подвержены воздействию антигепаринового фактора IV-тромбоцитов, в связи с чем ниже вероятность развития гепариновой иммунной тромбоцитопении. Высокая биодоступность и более длительная циркуляция в крови делают возможным удобство дозирования и меньшую дозу введения препарата. Частота развития рикошетных тромбозов ниже, чем при лечении высокомолекулярным гепарином.

В последние годы гепаринотерапию сочетают с назначением аспирина, так как малые дозы аспирина потенцируют действие гепарина, предотвращают развитие гиперкоагуляции.

Другим методом иммуномодулирующей терапии больных с АФС является введение во время беременности больших доз иммуноглобулина с целью подавления собственной продукции аутоантител в ответ на высокий уровень иммуноглобулинов в крови. В этих случаях доза внутривенно вводимого иммуноглобулина составля­ет 400—500—1000 мг на 1 кг массы. Режимы внутривенного вве­дения иммуноглобулина различны: при назначении 400 мг/кг курс составляет 5 дней, при дозе 1000 мг/кг достаточно 2-кратного введения. Эту терапию необходимо проводить ежемесячно в течение первого и второго триместров беременности. Иммуномодулирующий эффект данного метода терапии связан со снижением синтеза аутоантител, блокадой Fc-рецепторов, подавлением В-клеточной активности, увеличением супрессорного влияния Т-лимфоцитов, редукцией активации компонентов комплемента, угнетением активности естественных киллеров.

Несмотря на эффективность указанных методов терапии АФС, остается категория больных, у которых применение стероидных препаратов ограничено или противопоказано в связи с сопутствующими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, гепатобилиарной системы, остеопорозом, сахарным диабетом, гипертонической болезнью и др., а антиагреганты и антикоагулянты вызывают аллергические реакции или противопоказаны.

В связи с этим приобретает особую актуальность использование эфферентных методов терапии, в частности плазмафереза, в целях снижения медикаментозной нагрузки на организм беременной и повышения эффективности проводимого лечения.

Плазмаферез может быть использован как в качестве подготовки к беременности, так и во время беременности. Применение данного метода позволяет нормализовать реологические свойства крови, снизить гиперкоагуляцию, снизить концентрацию иммунных комплексов и аутоантител, улучшить показатели транспорта кислорода и тканевого дыхания, улучшить микроциркуляцию, уменьшить дозу кортикостероидных препаратов и гепарина, что особенно важно при плохой их переносимости.

Под действием плазмафереза происходит деблокирование естественных систем детоксикации, изменение направленности иммунного ответа и повышение чувствительности к медикаментозным веществам. Возможность удаления и снижения скорости образования иммунных комплексов, циркулирующих антител методом лечебного плазмафереза явилась предпосылкой для применения процедуры при лечении аутоиммунных заболеваний.

Влияние на агрегатное состояние крови методом плазмафере­за признается настолько важным, что выделено в отдельный ком­плекс воздействий — ЭРАСК (экстракорпоральная регуляция агрегатного состояния крови). Система PACK состоит из совокупности компонентов, поддерживающих динамическое равновесие свертывающих и противосвертывающих систем, в состав которых входят: центральные органы, продуцирующие плазменные и клеточные компоненты системы (костный мозг, печень, селезенка); периферические образования — тучные клетки, продуцирующие гепарин, эндотелий сосудов, клетки крови; местные регуляторы — рефлексогенные зоны сосудов в органах тканях; центральные регуляторы — центральная нервная система и эндокринные органы.

Воздействие плазмафереза реализуется на все звенья PACK — на одни непосредственно (клетки крови, рефлексогенные зоны сосудов), на другие — опосредовано (центральные регуляторы, органы кроветворения). При плазмаферезе происходит удаление вазоактивных веществ, влияющих на сосудистый тонус, улучшается дренирование тканей, удаляются факторы активации тромбоцитов, восстанавливается противосвертывающая функция эндотелия, активируется фибринолиз. Возрастает деформируемость эритроцитов, что благоприятно сказывается на показателях капиллярного кислородного обмена и ведет к нормализации тканевого метаболизма.

Плазмаферез можно проводить в дискретном или непрерывном режиме с использованием в качестве плазмозамещающих растворов кристаллоидных, коллоидных, белковых препаратов, растворов гидроксиэтилированного крахмала.

Процедуру целесообразно повторить 3 раза с интервалами в 2 дня. Объем удаляемой плазмы за 1 сеанс составляет 30% от объема циркулирующей плазмы (600—900 мл).

Для профилактики тромбообразования в/в вводят гепарин в дозе 5—10 тыс. ЕД. Соотношение объема удаляемой плазмы к объему плазмозамещающих растворов должно быть вне беременности 1:1,2, во время беременности 1:2.

Необходимость повторения курса процедур определяется индивидуально в зависимости от клинических и лабораторных данных.

По нашим данным, после сеансов плазмафереза происходит улучшение гемостазиологических показателей — нормализация параметров в плазменном и тромбоцитарном звене, снижение уровня АФА в циркулирующей крови, нормализация биохимических показателей, в том числе кислотно-основного состояния, транспорта кислорода, восстановление активности иммунокомпетентных клеток.

Плазмаферез является эффективным методом лечения у больных АФС и может быть использован как в качестве базовой терапии, так и в комплексе с другими медикаментозными средствами.

Помимо мониторинга гемостазиологических показателей, необходим контроль за состоянием фетоплацентарной системы. Особую ценность приобретает ультразвуковая допплерометрия, которая проводится с 24 нед с интервалом 3—4 нед до родоразрешения. Допплерометрия позволяет своевременно диагностировать снижение фетоплацентарного кровотока и служит критерием эффективности проводимой терапии.

Для лечения плацентарной недостаточности у пациенток с АФС используется в/в капельное введение растворов актовегина, инстенона, эссенциале-форте, альвезина, а также пероральный прием троксевазина, эссенциале.

Данные КТГ, информативные с 34 нед беременности, также позволяют оценить состояние плода и способствуют выбору сроков и способов родоразрешения.

В родах необходим тщательный кардиомониторный контроль в связи с наличием хронической внутриутробной гипоксии плода той или иной степени выраженности, а также повышенного риска отслойки нормально расположенной плаценты, развития острой гипоксии плода на фоне хронической.

Желателен контроль за гемостазиограммой непосредственно перед родами или в родах для предотвращения кровотечений в III и в раннем послеродовом периодах.

Особое значение приобретает наблюдение за состоянием родильниц, так как именно в послеродовом периоде возрастает риск тромбоэмболических осложнений. Стероидная терапия продолжается в течение 2 нед с постепенной отменой. Целесообразно проводить контроль за системой гемостаза на 3-и и 5-е сут после родов. При выраженной гиперкоагуляции необходим короткий курс гепаринотерапии по 10 дней 10—15 тыс. ЕД в сутки подкожно, назначение аспирина 100 мг в течение месяца.

Родильнице рекомендуется диета с ограничением продуктов, повышающих потенциал свертывания крови, и исследование гемостаза 1 раз в 6 мес.

Таким образом, своевременная диагностика, подготовка и рациональное ведение беременности у женщин с АФС с использованием как медикаментозных, так и эфферентных методов терапии уменьшает риск тяжелых осложнений во время беременности и способствует рождению доношенных жизнеспособных детей.