Относительная и абсолютная конфигурации.

Определение абсолютной конфигурации, т.е. истинного расположения в пространстве заместителей у хирального центра, стало возможным только с появлением высокоразрешающих физико-химических методов, в частности рентгеноструктурного анализа. Первым соединенем, для которого в 1951 году удалось определить абсолютную конфигурацию, была (+) –винная кислота.

Установление абсолютной конфигурации – трудоемкий процесс. После выснения абсолютных конфигураций нескольких соединений появилась возможность характеризовать все остальные путем сравнения их конфигураций с конфигурациями эталонных (ключевых) соединений, т.е. определять относительные конфигурации. По предложению М.А. Розанова в 1906 году (еще задолго до появления реальной возможности установления абсолютной конфигурации) за конфигурационный стандарт был принят глицериновый альдегид. Его право- и левовращающим энантиомерам были приписаны определенные конфигурации, обозначенные как D(+) и L(–) – глицериновые альдегиды.

 

Конфигурациооный стандарт

D(+)– глицериновый альдегид L(–) – глицериновый альдегид

 

Правильность произвольно приписанной (+) – глицериновому альдегиду конфигурации в дальнейшем была подтверждена экспериментально и проибрела силу абсолютной конфигурации, а буквы D и L стали символами стереохимической номенклатуры.

Хиральность характерна для всех природных аминокислот, кроме глицина, поскольку их молекулы содержат асимметричный атом углерода, вокруг которого располагаются четыре различных заместителя (—R, —Н, — СОО^-, —NН⁺₃):

 

Оптические изомеры на примере α-аминокислоты

 

Оптические изомеры α-аминокислот в соответствии с их ис­тинной конфигурацией обозначаются буквами L и D, а по новой системе — S и R соответственно. Природные α-аминокислоты в подавляющем большинстве относятся к L(S)-энантиомерам ле-вовращающим (-). Использование для построения белков в ор­ганизме человека только L-энантиомеров имеет важнейшее зна­чение для формирования пространственной структуры белков. С этим непосредственно связана стереоспецифичность действия ферментов. Молекулы ферментов хиральны и вступают во взаи­модействие только с теми субстратами, которые также имеют определенную конфигурацию. Поэтому биологической активно­стью обычно обладает лишь один стереоизомер, а другие значи­тельно менее активны или вообще неактивны.

Связь пространственного строения соединений с их биологической активностью. В организме реакции протекают с участием биокатализаторов – ферментов. Ферменты построены из хиральных молекул α-аминокислот. Поэтому они могут играть роль хиральных реагкнтов, чувствительных к хиральности взаимодействующих с ними субстратов. Таким образом, пространственное строение молекул связано со стереоспецифичностью биохимических процессов.

Стереспецифичность процессов, протекающих в организме, состоит в том, что в реакцию вовлекаются определенные стереизомеры и результатом реакции являются также стереохимически ориентированные продукты.

Стереоспецифичность лежит в основе проявления биологиче­ского действия одним из энантиомеров, в то время как другой энантиомер может быть неактивным, а иногда оказывать иное или даже противоположное действие.

Многие лекарственные вещества проявляют фармакологиче­ский эффект при взаимодействии с рецепторами клетки. Для этого необходимо, чтобы молекула лекарственного вещества имела та­кую конфигурацию, которая позволяла бы наиболее полно связы­ваться с рецептором. Изменение конфигурации на противополож­ную, как правило, снижает степень связывания и ослабляет биоло­гическое действие. Например, из двух энантиомеров адреналина наибольшую гормональную активность проявляет левовращающий адреналин, являющийся (R)-изомером (рис. 5, а). У правовра­щающего энантиомера — (S)-адреналина — ОН-группа ориенти­рована в пространстве иначе и не взаимодействует с рецептором (рис. 5, б). Этот энантиомер адреналина способен связываться не с тремя, а только с двумя точками рецептора, что приводит к ос­лаблению фармакологического действия. Это подтверждается тем фактом, что пониженная активность (+)-адреналина сравнима с активностью, проявляемой дезоксиадреналином, не содержащим ОН-группы.

 

 

Рис. 5. Схема взаимодействия энантиомеров адреналина с рецептором

 

Аналогичная картина характерна для ряда лекарственных ве­ществ, родственных по строению адреналину. (+)-Изопропиладреналин (изадрин) проявляет в 800 раз более сильное бронхорасширяющее действие, чем его левовращающий энантиомер. Лекарствен­ное средство противоопухолевого действия (–) сарколизин - явля­ется левовращающим энантиомером; (+)-сарколизин не активен.

адреналин изадрин

 

сарколизин

 

 

Таким образом, биологическое действие биорегуляторов (гор­моны, витамины, антибиотики и др.) и лекарственных веществ свя­зано с пространственным строением их молекул.