Антиангинальные средства. Классификация. Органические нитраты и нитратоподобные соединения. Механизм действия. Сравнительная характеристика отдельных групп препаратов. Побочные эффекты.

i. Органические нитраты и нитратоподобные соединения:

А. Препараты нитроглицерина (глицерина тринитрата)

короткого действия для сублингвального приема (30-60 мин):

таблетки нитроглицерин, масляный раствор в капсулах;

с прей для орошения полости рта (нитроспрей; нитроспринт; нитроглицерин)

длительного действия (препараты депо-нитроглицерина)

нитронг (форте) (3-8 ч), нитролонг (до 6 ч)

тринитролонг (нитроглицерин на полимерной основе - пленке

для аппликации на слизистую десны, действует 3-4 ч и более)

Для внутривенных инъекций 0,1% водный раствор при инфаркте миокарда (перлинганит)

Б. Препараты изосорбида

Изосорбида динитрат: нитросорбид; изокет; кардикет;

короткого действия, спрей (изокет, изакардин, до 60 мин)

умеренной продолжительности действия (нитросорбид, кардикет (20 мг), 2-3 р/д, до 6 ч)

длительного действия (кардикет (40 мг, 60 мг) 1-2 р/д)

для внутривенного введения (изокет, динисорб, - раствор для инфузий)

Изосорбида мононитрат:

умеренной продолжительности действия (монизол, эфокс, моночинкве, моно мак, 1-2 р/д)

длительного действия (моно-мак ретард, монолонг, моночинкве ретард, 1 р/д, 24 ч)

в. Молсидомин (производное сиднониминов, нитратоподобное соединение):

Сиднофарм, корватон, диласидом – таб. Для энтерального приема, до 6 ч.

 

ii. Бета-адреноблокаторы (БАБ):

а. Β₁-(кардио)селективныеб. Β₁- и β₂-блокаторы (неселективные)

метопролол (эгилок) пропранолол (анаприлин)

атенолол пиндолол (вискен)

бетаксолол (локрен)

бисопролол (конкор)

Небиволол

 

+ α,β-адреноблокаторы (карведилол)

 

iii. Блокаторы медленных кальциевых каналов:

а. Производные дигидропиридина (подгруппа нифедипина)

Нифедипин (коринфар, кордафен), нифедипин-ретард

Нитрендипин

Амлодипин (норваск)

Фелодипин (плендил)

Б. Производные фенилалкиламинов (подгруппа верапамила)

Верапамил (изоптин, финоптин)

В. Производные бензотиазепина (подгруппа дилтиазема)

дилтиазем (кардил)

 

iv. Брадикардитические средства, ингибиторы i_f-каналов синусного узла.

ивабрадин (кораксан, до 12 ч, 2 р/д)

 

V. Миокардиальные цитопротекторы:

триметазидин (предуктал), мельдоний (милдронат), фосфокреатин (неотон)

 

vi. Селективные блокаторы натриевых каналов.

ранолазин (ранекса, до 12 ч, 2 р/д)

Механизм действия

Снижение потребности миокарда в кислороде.

1. Образование оксида азота внутри гладкомышечных клеток сосудов: нитраты взаимодействуют с сульфгидрильными группами цистеина, в результате - образуется нитрозоцистеин (нитрозотиол) - освобождается группа NO₂

no₂ превращается затем в no. (no - аналог эндотелиального расслабляющего фактора).

no диффундирует в гладкомышечные клетки сосудов (артериол и вен), активирует гуанилатциклазу и повышает уровень цГМФ, он способствует дефосфорилированию лёгких цепей миозина в результате образуется меньше актомиозиновых мостиков.

2. Стимулируют высвобождение эндотелиальными клетками простациклина (потенцирует сосудорасширяющее действие NO)

3. Снижается синтез тромбоксана а₂ (за счёт увеличения цгмф) - это уменьшает агрегацию и адгезию тромбоцитов и улучшает микроциркуляцию.

Нитраты действуют преимущественно на вены,

Т.к. Они более чувствительны к расслабляющему действию NO.

Снижается конечное систолическое и диастолическое давление.

Это приводит к уменьшению размеров сердца и напряжения стенок миокарда.

ЧСС рефлекторно возрастает в ответ на снижение диастолического давления.

Сократимость миокарда не изменяется.

Это приводит к «гидродинамической разгрузке миокарда» - Основа их антиангинального и антиишемического действия.

Снижение агрегации тромбоцитов.

 

Применение

Выпускаются в различных лекарственных формах, определяющих их использование.

Для купирования приступов стенокардии:

сублингвально – раствор, таблетки.

буккально – пленки для наклеивания на десну.

Для профилактики и поддерживающего лечения:

внутрь – таблетки.

буккально – пленки для наклеивания на десну.

трансдермально – мазь, пластырь.

Для лечения прогрессирующей нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда

внутривенно – раствор.

 

Нитроглицерин

Основные эффекты

Гидродинамическая разгрузка сердца.

Коронародилатация.

Расширение мозгововых сосудов и сосудов малого круга кровообращения.

Побочные эффекты

Артериальная гипотония более, чем на 10-15 мм рт. Ст.

Ухудшается перфузия органов, в том числе сердца.

Нарастает компенсаторная рефлекторная тахикардия.

Головная боль.Болевых рецепторов в ткани мозга нет, есть в сосудах (много - в сосудах твердой мозговой оболочки). Вследствие избыточно расширенных сосудов пациент ощущает пульсацию.

Вследствие паретической вазодилятации развивается асептическое воспаление сосуда.

Головная боль снимается не анальгетиками, а нестероидными противовоспалительными.

Чувство жара, гиперемия лица.

Толерантность.

Феномен «обкрадывания».

Коронарное обкрадывание имеет место в том случае, когда 2 ветви от главной коронарной артерии имеют разную степень обструкции. Одна ветвь относительно нормальна и способна к расширению или сужению в ответ на изменение потребности миокарда в кислороде. В другой – выраженная обструкция (сужение вследствие коронаросклероза),

Что приводит к расширению артериол ниже места сужения даже при низкой потребности миокарда в кислороде в связи с накоплением метаболитов в ишемизированной ткани.

При введении препарата артериолы в нормальной ветви расширяются, уменьшают сосудистое сопротивление, повышая кровоток.

Перфузионное давление в главной коронарной артерии падает, и кровоток через суженный участок уменьшается, что усугубляет стенокардию.

Изжога - результат расслабления мышц кардиального сфинктера пищевода и попадания кислого содержимого желудка в пищевод.

Повышение внутричерепного давления.

Синдром отмены.

- учащение приступов стенокардии

- инфаркты миокарда

Показания к применению

При пероральном приёме биодоступность нитроглицерина низка –20%,

Т.к. При прохождении через печень находящаяся там печёночная нитраредуктаза

Отщепляет нитратную группу и инактивирует вещество.

Сублингвальный приём (под язык) продолжительность действия – 15 минут.

-при таком пути введения нитроглицерин быстро всасывается – быстрое начало действия.

-позволяет избежать эффект первого прохождения через печень.

Принимают препарат лёжа или сидя с приподнятыми ногами,

Чтобы предотвратить отток крови к нижним конечностям – возможен коллапс.

Препараты короткого действия:

- купирование приступов стенокардии

- гипертензия малого круга кровообращения и острый инфаркт миокарда (нитроглицерин в/в).

При купировании приступа стенокардии повторный приём возможен через 5 минут.

Если нет эффекта через 30 минут, скорее всего у пациента инфаркт или причина боли–

Не в сердце.

Препараты пролонгированного действия:

- профилактика приступов стенокардии

- лечение застойной сердечной недостаточности

- лечение больных в постинфарктном состоянии

- тринитролонг в виде плёнок – для устранения приступа стенокардии и профилактики.

Начало эффекта через 1,5 минуты, длительность действия – 5 часов.

Нитродерм ттс (трансдермальная терапевтическая система) апплицируется на кожу грудной клетки.

Он покрывает 10 см2 поверхности кожи и содержит 25 мг нитроглицерина.

Начало эффекта через 1,5 часа. Длительность действия – сутки.

 

Изосорбида динитрат

Показания к применению

Препараты короткого действия

- купирование приступа стенокардиии

Препараты пролонгированного действия

- предупреждение приступов стенокардии, лечение больных, перенесших инфаркт миокарда

Препараты изосорбида динитрата переносятся лучше.

 

Изосорбида -5-мононитрат

Показания к применению

Препараты короткого действия

- купирование приступа стенокардиии

Препараты пролонгированного действия

- предупреждение приступов стенокардии, лечение больных, перенесших инфаркт миокарда

Препараты хорошо переносятся. 100% биодоступность.

Производные сиднониминов (нитратоподобные соединения)

Механизм действия

Как и нитраты приводит к образованию оксида азота.

Однако образование оксида азота тиолонезависимо.

Является пролекарством, т.к. Превращается в активный метаболит, который трансформируется с освобождением оксида азота.

Основные эффекты

Уменьшение преднагрузки за счёт венодилатации.

Более избирательное, чем для нитратов, периферическое венодилатирующее действие.

Повышение коронарного кровотока.

Улучшение коллатерального кровотока,

Т.к. Уменьшает агрегацию и адгезию тромбоцитов (подавляет синтез тромбоксана а2).

Увеличивает эластичность крупных артерий,

Что уменьшает нагрузку сопротивления на левый желудочек во время систолы.

Обладает некоторым собственным анальгетическим эффектом.

Побочные эффекты

Артериальная гипотония.

Головная боль (реже, чем от нитратов).

Толерантность развивается медленно.

Феномен «обкрадывания» очень редко.

Применение

Эффективен при всех формах стенокардии.

Применяется в случае толерантности к нитратам.

У больных стенокардией, осложненной сердечной недостаточностью (улучшает не сократимость миокарда, а показатели работы сердца за счёт снижения преднагрузки).

3. Синтетические гипогликемические средства (сахароснижающие средства). Классификация. Механизм действия, особенности применения и побочные эффекты производных сульфонилмочевины, меглитинидов и ингибиторов альфа-гликозидаз

СИНТЕТИЧЕСКИЕ ГИПОГЛИКЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (САХАРОСНИЖАЮЩИЕ СРЕДСТВА)

Для перорального использования

2. Производные сульфонилмочевины*

I поколение (имеют историческое значение, в настоящее время практически не применяются):

Толбутамид

Карбутамид

Хлорпропамид

II поколение:

Глибенкламид (Манинил, Глибамид

Гликлазид (Диабетон, Глидиаб

Гликвидон (Глюренорм)

Глипизид (Минидиаб, Глибенез)

III поколение:

Глимепирид (Амарил, Меглимид)

3. Бигуаниды*

Метформин (Сиофор, Багомет, Глюкофаж, Глиформин, Глиминофор, Форметин)

4. Меглитиниды: стимуляторы секреции инсулина: меглитиниды, прандиальные регуляторы, «глиниды»)**

Репаглинид (НовоНорм, Диаглинид, Прандин)

Натеглинид (Старликс)

5. Тиазолидиндионы (PPARγ – агонисты, стимуляторы ядерных гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, «глитазоны»)**

Росиглитазон (Авандия, Роглит)

Пиоглитазон (Актос, Амальвия, Диаб-норм, Пиоглит, Пиоглар, Астрозон)

6. Ингибиторы альфа-глюкозидазы ***

Акарбоза (Глюкобай)

Миглитол (Диастабол, Глисет, Мигтор)

7. Инкретомиметики

7.1. Непрямые инкретомиметики – ингибиторы дипептидилпептидазы-4, ДПП-4 («глиптины»)*

Ситаглиптин (Янувия)

Саксаглиптин (Онглиза

Вилдаглиптин (Галвус)

7.2. Прямые инкретомиметики – агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида (ГПП-1)*

Для парентерального введения.

Эксенатид (Баета)

Лираглутид (Виктоза)

Примечания:

*наиболее часто используются в клинической практике; **сравнительно редко используются в клинической практике; ***практически не используются

Комбинированные препараты:

Метформин + Глибенкламид (Багомет Плюс, Глибомет, Глюкованс, Глюконорм)

Метформин + Гликлазид (Глимекомб)

Метформин + Глипизид (Метглиб)

Метформин + Глимепирид (Амарил М)

Метформин + Росиглитазон (Авандамет)

Метформин + Вилдаглиптин (Галвус Мет)

Метформин + Ситаглиптин (Комбоглиз Пролонг, Янумет)

Производные сульфонилмочевины

Механизм действия: Принципиально отличен от инсулина.

Увеличение высвобождения инсулина из в-клеток.

Препараты не усиливают синтез гормона и при полной несостоятельности в-клеток лечебного действия не оказывают.

Препараты «запирают» калиевые каналы в мембране клеток, что облегчает деполяризацию

мембраны под воздействием секреторных стмулов (глюкоза, вагусные влияния).

В результате в клетки поступает кальций и вызывает

активизацию системы цитоскелета, перемещению секреторных гранул к поверхности клетки и выбросу инсулина за пределы клетки посредством экзоцитоза. Высвобождающийся из поджелудочной железы инсулин попадает в воротную вену и подавляет базальную продукцию глюкозы в печени.

Препараты, открывающие калиевые каналы, (диазоксид) и тиазидные диуретики

противодействуют инсулин-секреторному эффекту.

Снижение уровня глюкагона в сыворотке.

Видимо через усиление выброса соматостатина.

Внепанкреатический эффект, заключающийся в усилении действия инсулина на ткани-мишени.

Увеличение связывания инсулина с рецепторами за счет увеличения сродства или числа рецепторов.

В результате клетки сильнее реагируют на незначительные количества собственного инсулина.

Применение:

-инсулиннезависимый диабет (П тип) у больных старше 40-45 лет при суточной

потребности в экзогенном инсулине не более30-40 ЕД в сутки

-диабет взрослых на фоне тучности

-инсулинорезистентный диабет (но более эффективны бигуаниды)

Побочные эффекты:

Часто развивается толерантность.

Возможно развитие диспептических расстройств и кожных аллергических реакций,

а также лейкопении, нарушения функций печени и почек.

В связи с нарушением метаболизма ацетальдегида развивается непереносимость алкоголя.

Препараты этой группы противопоказаны при инсулинзависимом диабете.

Препараты 2-й генерации

Действуют более 12 часов. Лучше всасываются, более активны, менее токсичны.

Активны при резистентности к другим препаратам группы.

Акарбоза представляет собой ингибиторглюкозидазы.

Механизм действия Акарбоза конкурентно подавляет способность ряда ферментов (мальтаза, изомальтаза, сахараза и глюкоамилаза), действующих в области щеточной каемки тонкой кишки, расщеплять олиго- и дисахариды до моносахаридов. Препарат незначительно (на 10%) подавляет и активность лактазы. За счет замедления процесса переваривания углеводов они всасываются в более дистальных участках тонкой и толстой кишки. В целом акарбоза не нарушает процесс всасывания питательных веществ, она лишь замедляет переваривание и всасывание углеводов, тем самым растягивая во времени их поступление в системный кровоток. Это позволяет клеткам поджелудочной железы адаптировать выработку инсулина к медленно нарастающему уровню глюкозы в крови. Акарбоза не влияет на патофизиологические процессы, лежащие в основе развития СД. По выраженности гипогликемического эффекта акарбоза уступает препаратам сульфонилмочевины и метформину.

Другие эффекты При приеме акарбозы в крови несколько снижается уровень триглицеридов. Монотерапия акарбозой практически не влияет на массу тела.

Дозировка Сначала назначают минимальную дозу акарбозы (25 мг 1—2 раза в сутки), чтобы избежать побочных эффектов, связанных с раздражением слизистой оболочки. Таблетку проглатывают с первой порцией пищи, так как к началу процесса пищеварения акарбоза должна находиться в тонкой кишке. Для снижения риска развития желудочно-кишечных осложнений суточную дозу следует увеличивать на 25 мг каждые 2—4 нед. Максимальная доза препарата составляет 75—100 мг 2—3 раза в сутки, хотя во многих случаях на этом этапе лечения возникают нарушения функции ЖКТ. Поскольку механизм действия акарбозы связан с расщеплением крахмала и всасыванием его производных, при низком потреблении углеводов эффективность препарата ниже.

Побочные эффекты препарата связаны с нарушением функции ЖКТ.
Меглитиниды. (Репаглинид, Натеглинид)-прандиальные регуляторы
Фармакодинамика: Блок АТФ-зависимый калиевых каналов мембран бета-клеток,
Стимуляция секреции инсулина
Деполяризация мембраны и открытие кальциевых каналов
Вход ионов кальция и увеличение инкреции инсулина
Достоинства: быстрое начало действия, могут использоваться при нерегулярном питании, применяют при постпрандиальной гипергликемии
Недостатки: нет инфы о долгосрочной эффективности и безопасности, применения кратно приему пищи, высокая цена

Билет 5