Антибактериальные средства: нефторированные производные хинолона, производные оксихинолина, нитрофурана и хиноксалина. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты.

1‐е поколение ‐ Производные Хинолонов («нефторированные»)

Налидиксовая кислота (Неграм, Невиграмон)

Пипемидовая кислота (Палин)

Оксолиновая кислота

Механизм действия хинолонов

Активны в отношении устойчивых и полирезистентных штаммов микроорганизмов

Ингибируют бактериальные ферменты:

ДНК‐гиразу (Гр.‐)

ДНК‐топоизомеразу IY (Гр.+)

Нарушают синтез ДНК микробной клетки Оказывают бактерицидный эффект

Хинолоны спектр действия

«Нефторированные» ХИНОЛОНЫ

‐ Гр. «‐» семейства Enterobacteriacceae (E.coli, Enterobacter spp., Proteus spp., Klebsiella spp., Shigella spp., Salmonella spp.), а также Haemophilus spp., Neisseria spp.

Хинолоны нефторированные не создают терапевтических концентраций в крови, органах, тканях. Выводятся почками в виде активных метаболитов или неизмененном виде. Т1/2 от 1часа до 6 часов. Максимальная концентрация – в почках через 3 ‐ 4 часа.

Показания к применению

Хинолоны

 инфекции МВП: острый цистит, противорецидивная терапия при хр.

формах инфекции

 кишечные инфекции: шигеллез, бактериальные энтероколиты

Побочные эффекты хинолонов/фторхинолонов

· Нарушение работы ЖКТ: тошнота, нарушение аппетита, дискомфорт в эпигастральной области, боли в животе, редко – рвота

· Нарушения ЦНС: бессонница, головная боль, головокружение, депрессия или возбуждение, очень редко – судорожные реакции (у эпилептиков и после черепно‐мозговой травмы)

· Кожные реакции: зуд, аллергические сыпи, фотодерматозы

· Кардиотоксичность (аритмогенность)

· Артралгии, миалгии, очень редко тендовагинит (у пожилых при одновременном приеме глюкокортикоидов)

· Очень редко тромбоцитопения, дисбактериоз, псевдомембранозный колит

 

Производные нитрофурана

· Фурацилин

· Фуразолин

· Фуразолидон

· Нифурател (Макмирор)

· Фурадонин

· Фурагин

Механизм действия

акцепторы кислорода, нарушают процесс клеточного дыхания бактерий, ингибируют биосинтез нуклеиновых кислот, в зависимости от концентрации оказывают бактериостатический или бактерицидный эффект

Спектр активности

Активны в отношении грамотрицательных (E.coli, K.pneumoniae и др.) и грамположительных бактерий, некоторых анаэробов, грибов рода Candida

Малочувствительны - Энтерококки

Устойчивы - P.aeruginosa, большинство штаммов протея, серрации, провиденции, ацинетобактера

Фуразолидон и Нифурател активны в отношении некоторых простейших (лямблии, трихомонады)

 

Показания к применению

· НИТРОФУРАЛ (ФУРАЦИЛИН) полоскания при тонзиллитах, стоматитах, промывание раневых поверхностей, гнойных ран,полостей и т. д.

· ФУРАЗОЛИДОН кишечные инфекции (пищевые токсикоинфекции, дизентерия, паратиф), лямблиоз, трихомоноз

· ФУРАДОНИН (Нитрофурантоин), ФУРАГИН (Фуразидин) инфекции мочевыводящих путей

· НИФУРАТЕЛ (Макмирор) - инфекционно‐воспалительных заболеваниях мочевыводящих путей и влагалища

Побочные эффекты

· ЖКТ: тошнота, рвота, диарея

· Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз, холестаз, гепатит

· Аллергические реакции: сыпь, эозинофилия, лихорадка, артралгия, миалгия, волчаночноподобный синдром, редко ‐ анафилактический шок

· Легкие: пневмонит (при приеме нитрофурантоина), бронхоспазм, кашель, боль в грудной клетке

· Нервная система: головокружение, головная боль, общая слабость, сонливость, периферические полинейропатии

· Гематологические реакции: лейкопения, мегалобластная или гемолитическая анемия

 

Производные 8‐оксихинолина ‐ Оксихинолины

В связи с описанными случаями развития тяжелых НР их применение в большинстве стран запрещено

Нитроксолин

· Используется в качестве препарата II ряда при инфекциях МВП

Механизм действия

· Оказывает бактериостатическое действие за счет селективного ингибирования синтеза бактериальной ДНК

· Способен понижать адгезию уропатогенных штаммов E.coli к эпителию МВП

Показания к применению

· Острый неосложненный цистит ‐ лечение, профилактика (как препарат II ряда)

Противопоказания

·  Заболевания периферической нервной системы

·  Заболевания зрительного нерва

·  Тяжелые заболевания печени

·  Почечная недостаточность

·  Дефицит глюкозо‐6‐фосфатдегидрогеназы

·  Беременность

·  Кормление грудью

·  Недоношенным и новорожденным детям

Хиноксалины

Гидроксиметилхиноксилиндиоксид (Диоксидин, Диоксипласт, Хиндиокс)

Хиноксидин (Хиноксидин)

Эффективны в отношении стафилококков (включая некоторые MRSA), стрептококков, менингококков, грамотрицательных бактерий (Е.coli, Proteus spp., Klebs. pneumoniae, Pseudom.aeruginosa, Shigella spp., Salmonella spp., M.tuberculosis).

К диоксидину чувствительны многие анаэробы, такие как Clostridium spp., Bacteroides spp. (включая B.fragilis), Propionebacterium.acnes, Lactobacterium spp., Bifidobacterium spp., Veilonella spp., Peptostreptococcus spp., а также актиномицеты.

Применение:

Лечение тяжелых гнойно-воспалительных процессов различной локализации

- гнойных плевритов, эмпиемы плевры, абсцесса легкого, перитонитов, циститов,

- ран с наличием глубоких полостей: абсцессов мягких тканей, флегмон,

- послеоперационных ран моче- и желчевыводящих путей и др,

- для профилактики инфекционных осложнений после катетеризации мочевого пузыря.

Побочные эффекты

ЖКТ: боль в животе, тошнота, рвота, диарея.

Нервная система: головная боль, судорожные сокращения икроножных мышц.

Реакции на в/в введение: озноб, лихорадка.

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, анафилактический шок.

Кора надпочечников: при передозировке возможны дистрофия, развитие острой надпочечниковой недостаточности

Билет 20

1. Средства, препятствующие тромбообразованию. Классификация. Антикоагулянты прямого и непрямого действия. Механизм действия и сравнительная характеристика отдельных групп препаратов. Показания к применению. Побочные эффекты. Фармакологические антагонисты.

АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ Средства, препятствующие тромбообразованию

АНТИКОАГУЛЯНТЫ Средства, понижающие свёртываемость крови

АНТИАГРЕГАНТЫ Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов

ФИБРИНОЛИТИКИ ТРОМБОЛИТИКИ Средства, усиливающие фибринолиз

АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Антикоагулянты прямого действия – прямо инактивируют тот или иной фактор.

Активны в организме и вне его. Действуют быстро.

Антикоагулянты непрямого действия – тормозят в печени синтез факторов свёртывания крови.

Активны только в организме. Действуют медленно.

Прямого действия Непрямого действия

Гепарина натриевая соль Производные кумарина:

Низкомолекулярные гепарины Варфарин

Надропарин кальций = Фраксипарин Этилбискумацетат=Неодикумарин

АНТИКОАГУЛЯНТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ

Гепарин - смесь высокомолекулярных сульфатированных мукополисахаридов

-с молекулярной массой 5000-30 000 Дальтон,

Наиболее выраженное антикоагулянтное действие – у гепарина с молекулярным весом 5400 Д.

-имеющих значительный отрицательный заряд (обусловлено высоким содержанием сульфогрупп)

 

Как фармакологический препарат гепарин выпускается в виде

натриевой или кальциевой соли (Кальципарин) с активностью 5000, 10000 и 20000 МЕ в 1 мл

Гепарин ингибирует практически все фазы процесса свёртывания крови.

1. Ключевое звено – активация естественных антикоагулянтов

(антитромбин III и гепарин-кофактор II).

Образуются комплексы, которые связывают тромбин в крови за несколько секунд.

2. Тормозит образование протромбиназы, угнетая активацию факторов XII, XI, IX, X.

3. Тормозится переход протромбина в тромбин в результате влияния гепарина на факторы

протромбиназного комплекса

4. Угнетает переход фибриногена в фибрин и стабилизирует фибрин.

Уменьшает взаимодействие тромбина с фибриногеном,

ингибирует фибринстабилизирующий фактор ф. XIIIа

(обладая сильным отрицательным зарядом).

5. Влияет на сосудистую стенку –

поддерживает высокий электроотрицательный потенциал интимы.

Другие эффекты гепарина: (обусловлены высокой реакционной способностью)

- Изменение липопротеинового состава крови

(активирует липопротеинлипазу, уменьшая содержание в сыворотке липопротеинов низкой

плотности).

- Изменение гормонального баланса

(увеличение секреции альдостерона, активация паратгормона).

- Противовоспалительное действие

(обусловлено ингибированием некоторых медиаторов воспаления – гистамин, серотонин) и

уменьшением проницаемости сосудов.

- Сосудорасширяющее, болеутоляющее, противогипоксическое действие.

Способы введения

Энтеральное введение - гепарин не всасывается в ЖКТ.

Внутривенное введение - угнетение свёртывания крови наступает сразу и продолжается 4-5 час

Внутривенно капельно – в дозе 25-50 тыс. МЕ в изотоническом растворе хлорида натрия

или 5% растворе глюкозы. При необходимости болюсно 5-10 тыс. МЕ до капельного введения.

Внутримышечное введение - эффект наступает через 15-30 минут и продолжается 6 часов.

Внутримышечное введение не рекомендуется из-за возникновения гематом.

Подкожное введение – через 40-60 минут и продолжается 8-12 часов.

Подкожно – 5 тыс. МЕ при профилактическом назначении 2-3 раза в сутки.

Местно

Для лечения поверхностного тромбофлебита конечностей 2-3 раза в день тонким слоем.

Выводится

почками в виде метаболита – урогепарина (25-50%) и в неизмененном виде.

Активность

определяется биологическим способом,

стандартизуется в МЕ (международных единицах).

1 МЕ – такое количество гепарина, которое препятствует коагуляции 4 мл крови в течение 24 час

1 МЕ соответствует 0,0077 мг чистого гепарина.

Гепарин для инъекций выпускается активностью 5000, 10000 и 20000 МЕ в 1 мл.

Применение

1. Состояния гиперкоагуляции, создающие условия для тромбоза.

При сепсисе, шоке, обширных операциях, ожогах, обморожении, искусственном

кровообращении.

2. Лечение тромбозов и тромбоэмболий различной этиологии.

При инфаркте миокарда, в предынфарктном состоянии, при лечении эмболии лёгочной артерии,

При тромбозе периферических вен и артерий, местно – при тромбофлебитах нижних

конечностей.

3. Для предупреждения свёртывания крови при экстракорпоральном кровообращении,

гемодиализе.

4. При острых нефритах у детей для улучшения почечного кровотока и диуреза.

Чувствительность к гепарину увеличивается у больных с заболеваниями печени, почек,

при артериальной гипотонии, в ближайшем послеоперационном периоде.

 

Во всех случаях контролируется выраженность эффекта

-по коагулограмме (времени свертывания крови) - должно быть в 2-2,5 раза выше нормы

-по изменению тромбоэластограммы

Эффективность гепарина оценивается по времени свертывания или коагулограмме.

Безопасность – по времени свертывания.

При применении средних доз время свертывания проверяют не реже 2 раз в сутки.

При риске развития кровотечения – перед каждой инъекцией при дробном введении.

Побочные эффекты

Геморрагии проявляются

-кровотечениями из ЖКТ,

-гематурией,

-гемартрозами,

-гематомами

Тромбоцитопения –

вследствие внутрисосудистой агрегации тромбоцитов, индуцированной гепарином.

Образование аутоантител к тромбоцитам.

Аллергические реакции.

Остеопороз – при применении свыше 6 месяцев

(т.к. гепарин усиливает действие паратгормона и связывает ионизированный кальций).

Н и з к о м о л е к у л я р н ы е г е п а р и н ы

Являются частью молекулы гепарина и

занимают примерно 1/3 от ее размера.

Получены путём деполимеризации стандартного гепарина.Молекулярная масса 4000 – 6000 Д.

Уменьшение размеров молекулы за счет деполимеризации приводит к:

1. Менее частые введения – 1-2 раза в сутки.

Не связываются с эндотелиальными клетками,

что обеспечивает больший период полужизни в плазме.

2. Антикоагулянтные свойства

Сильно ингибирует фактор Xa

 

у обычного гепарина соотношение активностей антитромбин/анти-Ха-фактор равно 1/1,

у низкомолекулярных гепаринов – примерно 1/4.

Дозируются в международных единицах «антиХа» активности (аХа МЕ).