Препараты скорой медицинской помощи при тяжелом обострении бронхиальной астмы. Механизм действия, сравнительная характеристика и побочные эффекты препаратов отдельных фармакологических групп.

Медикаментозная терапия складывается из следующего:

- глюкокортикоиды,

- борьба с обезвоживанием,

- устранение бронхоспазма,

- коррекция кислотно-щелочного состояния,

- оксигенотерапия.

Глюкокортикоиды применяются одновременно парентерально (внутривенно) и внутрь. Доза для парентерального применения определяется клинической картиной. Однократная начальная доза (в пересчете на преднизолон) для внутривенного введения при I ста­дии астматического статуса – 0,06 – 0,090, при II стадии – 0,090 – 0,12, при III стадии – 0,12 – 0,15. При отсутствии или недостаточности эффекта (сохранение брон­хоспазма) через 0,5 - 1 час преднизолон вводится повторно в вену в той же дозе или в большей. Терапия проводится до полного ку­пирования астматического статуса. Так как при парентеральном вве­дении происходит обязательное связывание с белками крови, что как минимум наполовину снижает клинический эффект, то необхо­димо одновременно назначать перорально в суточной дозе 0,04 – 0,06 и более Целесообразно при сочетании путей введения использовать разные группы глюкокортикоидов. Выход больного из астматического статуса является показанием для снижения дозы. Еежедневное в течение 3-5 дней уменьшение дозы внутривенно вво­димого гормона наполовину с полной отменой. После этого также в течение 3-5 дней отменяется пероральный прием гормонов. Для борьбы с обезвоживанием, с целью усиления бронхиальной экссудации и улучшения тканевого обмена назначается введение дос­таточного количества жидкости – регидратация тканей. Лучше исполь­зовать 5%-ный раствор глюкозы и физиологический раствор. Для улучше­ния микроциркуляции и предотвращения развития ДВС-синдрома вводимые растворы гепаринизируют из расчета 5000 ЕД гепарина на 1 литр жидкости. При появлении эффективного кашля (с хорошим отхождением мокроты) и устранении бронхиальной обструкции ре­гидратация.прекращается. Ликвидация бронхиальной обструкции достигается применением эуфиллина. Начальная доза внутривенно струйно 5-6 мг/кг. После этого проводится внутривенное капельное введение препарата в дозе 0,9 мг/кг/час до улучшения состояния, а затем в той же дозе в тече­ние 6-8 часов. Суточная доза эуфиллина может достигать 2,0. Разжижение мокроты достигается назначением йодистого калия (3%-ный раствор внутрь или 10%-ный раствор в/в - 5-10 мл). Отхаркивающие муколитики противопоказаны Устранение ацидоза достигается назначением щелочных растворов, парентеральное применение кото­рых возможно только под контролем рН кро­ви (должная величина не менее 7,3) Алкалоз значитель­но более губителен для клеток организма, чем ацидоз. Для астматического статуса свойственно развитие дыхательного и метаболического ацидоза.

Оксигенотерапия - важный фактор в лечении астматического ста­туса, но следует помнить, что эффект ее будет зависеть от состояния бронхиальной проходимости.

Антибиотики группы макролидов и азалиды. Классификация. Механизм и спектр действия. Применение. Побочные эффекты.

II. Макролиды и азалиды

Монокомпонентные:

14-членные

Ø Природные: Эритромицин, Олеандомицин (фарм. субстанция)

Ø Полусинтетические: Кларитромицин, Рокситромицин

15-членные (азалиды):

Ø Полусинтетические: Азитромицин (Сумамед)

16-членные:

Ø Природные: Спирамицин, Джозамицин, Мидекамицин

Ø Полусинтетические: Мидекамицина ацетат

Макролиды в составе комбинированных препаратов:

Зинерит (Цинка ацетат дигидрат + Эритромицин)

Пилобакт (Омепразол, Кларитромицин, Тинидазол)

Сафоцид (набор таблеток: Флуконазол+Азитромицин+Секнидазол)

Олететрин (Олеандомицин+Тетрациклин)

Макролиды. Клиническая классификация.

1‐е поколение

Эритромицин (Синэрит, Эомицин)

2‐е поколение

Азитромицин (Суммамед, Хемомицин)

Кларитромицин (Клацид, Фромилид)

Мидекамицин (Макропен)

Рокситромицин (Рулид)

Спирамицин (Ровамицин)

Джозамицин (Вильпрафен)

Макролиды в составе комбинированных препаратов

Зинерит (Цинка ацетат дигидрат + Эритромицин)

Пилобакт (Омепразол, Кларитромицин, Тинидазол)

Сафоцид (набор таблеток: Флуконазол+Азитромицин+Секнидазол)

Олететрин (Олеандомицин+Тетрациклин)

Макролиды. Спектр действия

Активны в отношении:

Гр «+» м/о: стрептококков, стафилококков

Гр «‐» м/о: кокки, риккетсии, микоплазмы, бруцеллы(искл. Brucella abortus) возбудителей коклюша и дифтерии, моракселл, легионелл, компилобактер, листерий, спирохет, микоплазм, уреоплазм, хламидий, анаэробов (искл. В. fragilis)

Устойчивы:

сем. Энтеробактерий, грибы, вирусы, нокардии, ацинетобактерии

Макролиды. Механизм действия

Обратимо связываются с каталитическим пептидил‐трансферазным центром рибосомальной 50‐S субъединицы и вызывают отщепление комплекса пептидил‐тРНК от рибосомы.

Ингибируют синтез белка нарушая реакции транслокации и транспептидации

Макролиды. Резистентность.

Широкое применение обуславливает рост устойчивых штаммов м/о – возбудителей внебольничных пневмоний и острого танзилофарингита.

Механизмы резистентности:

Модификация мишени действия на уровне бактериальной клетки – структурные изменения в рибосомальных 50S‐субединицах

Активное выталкивание макролида из микробной клетки (эффлюкс): эпидермальный стафилококк, гонококк, многие стрептококки

Бактериальная инактивация эстеразами, вырабатываемыми, например золотистым стафилококком, Гр «‐» бактериями сем.Enterobacteriaceae

Макролиды. Фармакокинетика

Быстро всасываются в ЖКТ. Исключение – Эритромицин основание

Хорошо проникают в ткани, где их концентрация выше, чем в плазме

Хорошо приникают внутрь клеток организма человека, включая моноциты, макрофаги, фибробласты полиморфонуклеары

Накапливаются в фагоцитах с последующим выделением в очаге воспаления

Т1/2 от 1.5 ч (эритромицин) до 96 ч (азитромицин)

Метаболизм ‐ в печени с участием цитохромов Р 450

Некоторые метаболиты (кларитромицина, спирамицина) обладают антимикробной активностью

Элиминация – печенью, почками, кишечной стенкой.

Подвергаются кишечно‐печеночной рециркуляции

Макролиды. Показания к применению.

Определяются спектром действия и фармакокинетическими особенностями

 Инфекции мягких тканей, кожи

 Инфекции полости рта

 Инфекции ВДП, НДП

 Коклюш, дифтерия

 Инфекции, передающиеся половым путем: хламидиоз, сифилис, мягкий шанкр, венерическая лимфогранулема

 Тяжелая угревая сыпь

 Токсоплазмоз

 Микобактериоз у больных СПИДом

Препараты резерва при лечении неосложненных инфекций

 Кларитромицин – препарат выбора при терапии H. Pylori‐ ассоциированной патологии желудка и двенадцатиперстной кишки

Макролиды. Побочные эффекты.

ЖКТ: боли и дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея (чаще –

Эритромицин)

Печень: транзиторное повышение активности трансаминаз, холестатический гепатит (чаще – Эритромицин)

Сердце: удлинение интервала QT на ЭКГ (редко)

Местные реакции: при в/в введении флебит, тромбофлебит

Аллергические реакции (сыпь, крапивница и др.) ‐ очень редко

Билет 18

1. Антиангинальные средства. Классификация. Механизм действия и особенности применения бета-адренолитиков, блокаторов кальциевых каналов, блокаторов I_f-каналов синусового узла, селективных блокаторов натриевых каналов, миокардиальных цитопротекторов. Побочные эффекты.

Бета – адреноблокаторЫ

Высокоэффективные средства для лечения стенокардии. Препараты первого выбора.

Обязательно назначаются при отсутствии противопоказаний.

Механизм действия

Уменьшение потребности миокарда в кислороде

Блок бета-адренорецепторов сердца. Препараты имеют структурное сходство с эндогенными катехоламинами. Связываются с β-адренорецепторами постсинаптических мембран и блокируют действие эндогенных катехоламинов на сердце и сосуды.

Препараты устраняют избыточные симпатические влияния на сердце (блокируют положительный инотропный и хронотропный эффекты катехоламинов).

Это приводит к:

- уменьшению силы сердечных сокращений (отрицательный иноторопный эффект)

- уменьшению частоты сердечных сокращений (отрицательный хронотропный эффект) что вызывает уменьшение ударного и минутного выброса и, следовательно, уменьшение потребности сердца в кислороде в покое и при нагрузке.

-Снижают «постнагрузку» на сердце (за счет снижения АД).

Анксиолитическое действие за счёт влияния на ЦНС.

Вызывают перераспределение коронарного кровотока в пользу ишемизированного миокарда из-за неодинакового влияния на сопротивление коронарных сосудов ишемизированных и неишемизированных участков.

Увеличение доставки кислорода миокарду

Не являются коронарорасширяющими средствами.

Но

-удлиняют диастолу

-уменьшают миокардиальное сжатие артерий

-снижают вязкость крови

Основные эффекты

1. Антигипертензивный.

2. Антиангинальный.

3. Антиаритмический.

Кардиоселективность

Для длительного лечения артериальной гипертензии наиболее подхо­дят β₁ селективные препараты.

Селективность бета-1 адреноблокаторов относительна, в больших дозах (высших терапевтических) она частично или полностью утрачивается, блок распространяется и на бета-2 рецепторы.

Наличие или отсутствие «внутренней симпатомиметической активности» ВСА

Внутренняя симпатомиметическая активность -способность некоторых бета-адреноблокаторов не только блокировать взаимодействие бета-адренорсцепторов с норадреналином и адреналином, но и частично стимулировать бета-адрснорецепторы.

Степень липофильности препаратов, определяющая способность проникать через ГЭБ и проявлять центральное действие.

Побочные эффекты:

1. «Избыточная» блокада β₁-адренорецепторов миокарда проявляется в:

-снижении автоматизма синусового узла (синусовая брадикардия - ЧСС менее 50 в 1 мин)

-замедлении проведения (атриовентрикулярная блокада).

-ослаблении сокращений (прогрессирование сердечной недостаточности).

Бета-блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью (ВСА) менее опасны.

Блокада В₂-адренорецепторов (следствие некардиоселективности препаратов) может привести к сокращению гладких мышц, имеющих бета -2 -адренорецеторы:

-бронхов (бронхоспазм)

-матки (угроза прерывания беременности)

-сосудов (нарушения периферического кровообращения - перемежающаяся хромота, ухудшение коронарного кровообращения) блокаде бета-2 -адренорецепторов поджелудочной железы:

-усиление выброса инсулина (гипогликемия у больных сахарным диабетом).

устранение предвестников гипогликемии у больных сахарным диа­бетом, получающих инсулин

Другие побочные эффекты:

Синдром отмены при внезапном прекращении приема препарата проявляется в: развитии гипертонического криза, приступов стенокардии, приступов аритмии.

Повышение уровня атерогенных липидов в крови.

Нарушение половой функции у мужчин

частота от 11 до 28% при длительном применении пропранолола в зависимости от дозы

Неблагоприятные эффекты на центральную нервную систему:

бессонница, кошмарные сновидения, галлюцинации, пси­хическая депрессия.

АН Т И А Д Р Е Н Е Р Г И Ч Е С К И Е С Р Е Д С Т В А СМЕШАННОГО ДЕЙСТВИЯ

Амиодарон=Кордарон

Механизм действия

- Частичная блокада альфа- и бета-адренорецепторов.

- Полная блокада в сердце рецепторов, чувствительных к глюкагону, который обладает стимулирующим влиянием на сердце.

- Слабый блокатор кальциевых каналов.

Основные эффекты

- Противоаритмическое действие.

- Антиангинальное действие. За счет уменьшения потребности миокарда в кислороде.

Снижает адренергические влияния на сердце и коронарные сосуды, Урежает частоту сердечных сокращений и снижает АД.

Несколько улучшает коронарное кровообращение, снижая сопротивление коронарных сосудов.

Побочные эффекты

- Дисфункция щитовидной железы, т.к. препарат содержит йод.

- Пигментация роговицы не опасная для зрения (появляется радужный нимб по периферии зрительного поля).

- Пигментация кожи (появляется серо-голубое окрашивание).

- Фотодерматиты.

- Образование дисметиламиодарона, метаболита, обладающего цитотоксическим и иммунологическим эффектами.

Проявляется интерстициальной пневмонией, фиброзом лёгких, гепатоцеллюлярным некрозом.

Это очень опасные для жизни побочные эффекты с летальными исходами.

- Сердечно-сосудистые эффекты.

Проаритмический эффект. Синусовая брадикардия. Сердечная недостаточность.

Применение

Препарат вводят внутривенно или внутрь.

Плохо всасывается и подвергается биотрансформации в стенке кишечника и в печени.

Биоусвоение 20% - 50%.

Максимальная концентрация в крови – через 7 часов.

В первые дни амиодарон практически не выводится из организма, т.к. накаплдивается в жировой ткани и мышечной ткани сердца.

Эффект возникает через 3-4 дня постоянного приёма.

После отмены эффект сохраняется от нескольких дней до 4 недель.

Кратность назначения – 1 раз в сутки.

- Стенокардия напряжения.

- Мерцательная аритмия и трепетание предсердий.

- Желудочковые тахиаритмии и фибрилляция.

Противопоказания к назначению бета-блокаторов:

Абсолютные:

Бронхиальная астма и тяжелая обструктивная дыхательная недостаточность.

Брадикардия (при ЧСС в покое ниже 50\мин) и синдром слабости синусового узла.

Атриовентрикулярная блокада 2-3 степени.

Артериальная гипотензия (Систолическое АД ниже 100 мм рт ст)

Относительные

Застойная сердечная недостаточность, не компенсируемая сердечными гликозидами и диуретиками.

Облитерирующий эндартериит и облитерирующий атеросклероз нижних конечностей.

Инсулинзависимый сахарный диабет.

Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки в фазе обострения.

Атриовентрикулярная блокада 1 степени.

При наличии противопоказаний рекомендуются антагонисты кальция, урежающие ЧСС -

верапамил, дилтиазем

При противопоказаниях к их применению - производные дигидропиридона только в виде лекарственных форм пролонгированного действия - коринфар-ретард или препаратов 2 поколения – фелодипин и 3 поколения - амлодипин

БЛОКАТОРЫ МЕДЛЕННЫХ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Механизм действия

Открыты 3 типа потенциалзависимых кальциевых каналов: L,T, N.

Каналы L-типа преобладают в сердце и гладких мышцах и содержат несколько рецепторов.

Основной принцип действия в том, что они нарушают проникновение ионов кальция из экстрацеллюлярного пространства в мышечные клетки сердца и сосудов через медленные кальциевые каналы (L- каналы).

Общее свойство препаратов – конкурентный антагонизм в отношении потенциал-завсимых кальциевых каналов L-типа.

Препараты действуют с внутренней стороны мембраны.

Более эффективно связываются с каналами деполяризованнной мембраны.

Связывание лекарства с рецептором изменяет функцию канала.

Нарушается регулярность перехода канала в открытое состояние.

В результате укорочения времени открытия канала значительно снижается трансмембранный кальциевый ток, что соответствует

в гладкой мышце - продолжительному расслаблению,

в сердечной - уменьшению сократимости,

- снижению частоты водителя ритма синусового узла

- скорости проведения в атриовентрикулярном узле

В сердце для сопряжения возбуждения и сокращения во всех клетках требуется вход кальция.

Функция скелетных мышц не угнетается препаратами, поскольку эти мышцы используют для сопряжения возбуждения и сокращения внутриклеточный запас кальция и не требуют значительного трансмембранного тока.

Снижение потребления кислорода миокардом

Расширяют периферические артериолы и снижают «постнагрузку» на сердце, конечнодиастолическое давление и объем левого желудочка.

Расширяют вены

Снижают «преднагрузку» на сердце

Отрицательное инотропное и тонотропное действие (верапамил)

Увеличение доставки кислорода к миокарду

Расширяют коронарные сосуды (крупные эпикардиальные артериолы)

-прямое вазодилатирующее действие

-уменьшение миокардиального сжатия артерий

-устранение спазма коронарных артерий

Снижают агрегацию тромбоцитов (улучшают коллатеральный кровоток в миокарде).

Основные эффекты

Снижение артериального давления (Расслабление гладкой мускулатуры сосудов)

Улучшение мозгового, коронарного, почечного кровотока и микроциркуляции в конечностях.

Замедление автоматизма Р-клеток синусового узла.

Уменьшение агрегации тромбоцитов.

Побочные эффекты

Эффекты, связанные с вазодилатацией

Головная боль, головокружение, приливы крови к лицу, периферические отеки, гипотония.

Эффекты, связанные с отрицательным ино-, хроно- и дромотропным действием

Увеличение выраженности сердечной недостаточности, брадикардия, замедление атрио-вентрикулярной проводимости. Желудочно-кишечные расстройства

Применение

1. Стенокардия напряжения.

При стенокардии блокаторы кальциевых каналов используются как альтернатива при нецелесообразности назначения β-блокаторов.

Если сопровождается нарушениями ритма, тахикардией – дилтиазем.

Если сопровождается брадиаритмией и артериальной гипертензией – нифедипин.

Блокаторы кальциевых каналов сердца - высокоэффективны при всех клинических формах стенокардии,

уменьшают риск повторного инфаркта.

Блокаторы кальциевых каналов артерий

При приступах стенокардии покоя (с вазоспастическим компонентом).

Явная вазоспастическая стенокардия – особое показание к применению этих препаратов.

2. Эссенциальная гипертоническая болезнь.

При гипертонических кризах нифедипин назначают сублигвально.

3. Тромбозы.

4. Комплексное лечение заболеваний ЦНС.

По длительности действия

Короткого действия (до 6-8 часов, прием 3-4 раза в сутки)

Верапамил, Нифедипин, Дилтиазем

-относительно короткий период действия

-нежелательный отрицательный инотропный эффект

-нежелательные побочные эффекты

рефлекторная тахикардия (нифедипин)

покраснение лица

отёчность в области лодыжек

головная боль

Дигидропиридины Особенно 1-го поколения.

ЧСС обычно не изменяется или даже увеличивается в результате рефлекторной активации симпатико-адреналовой системы в ответ на резкое расширение системных артерий.

Новые препараты:

-более активные

-более длительного действия

-препараты с др. химическим строением, но схожими свойствами.

Нимодипин

Применяют для улучшения цереброваскулярного кровообращения.

-проаритмическое действие

-прогеморрагический эффект

Амлодипин Антиангинальный эффект длительный – 24 часа.

-головная боль

-отёки

-покраснение лица

-мышечные судороги

Никардипин

Менее сильный вазодилататор, чем нифедипин.

Не обладает пролонгированным действием.

-более селективно действует на коронарные и церебральные сосуды

-менее выражен отрицательный инотропный эффект

-можно вводить внутривенно, т.к. хорошо растворяется в воде и нечувствителен к действию света.