Антибиотики группы аминогликозидов. Классификация. Спектр и механизм действия препаратов. Побочные эффекты.

V. Аминогликозиды и аминоциклотиолы

I поколение

Ø Канамицин

Ø Неомицин

Ø Стрептомицин

II поколение

Ø Гентамицин

Ø Нетилмицин

Ø Тобрамицин

III поколение

Ø Амикацин

Аминоциклотолы – Спектиномицин (Кирин)

Аминогликозиды. Механизм действия.

Вызывают присоединение неподходящего тРНК‐АК‐комплекса, что приводит к синтезу аномального белка. Бактерицидны.

Аминогликозиды. Спектр действия.

Активны в отношении:

· Гр «‐» микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (E.coli, Proteus spp., Klebsiella spp.,

· Enterobacter spp., Serratia spp. и др.),

· Неферментирующих Гр «‐» палочек (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.), стафилококков, кроме MRSA

· Стрептомицин и канамицин действуют на M.tuberculosis, Амикацин более активен в отношении M.avium и других атипичных микобактерий.

· Стрептомицин и Гентамицин действуют на энтерококки.

· Стрептомицин активен против возбудителей чумы, туляремии, бруцеллеза

Умеренно активны в отношении: Гемофильной палочки, нейссерий, стрептококков

Резистентны к ним:

 Большинство внутриклеточных м/о

 Анаэробы: бактероиды, клостридии

 Пневмококки, энтерококки (кроме Гентамицина, Стрептомицина)

Аминогликозиды. Резистентность.

Развитие приобретенной устойчивости м/о – середина 70‐х годов ХХ века – обусловлено широким применением

Механизмы резистентности:

Ферментативная инактивации энзимами, модифицирующими АБ: ацетилтрансферазы, аденилтрансферазы, фосфотрансферазы

Изменение мишени АБ (30Sсубъединица рибосом)

Нарушение проницаемости клеток – нарушение связывания с рибосомами и подавлению синтеза белка

Аминогликозиды. Фармакокинетика.

Практически не всасываются в кишечнике (внутрь назначают Неомицин, Канамицин – по особым показаниям)

Плохо проникают через ГЭБ, в желчь, предстательную железу, костную ткань

Недостаточно высокие концентрации в плевральной, перикардиальной, асцитической жидкостях, бронхиальном секрете, мокроте

Проникает через плаценту

Высокая концентрация в корковом слое почек, накапливаются в мозговом слое почек

Антибактериальная активность снижается в кислой среде (рН<7.4), в месте некроза, в полости абсцесса

Характерен небольшой терапевтический диапазон

Выводятся почками путем клубочковой фильтрации

Т1/2 около 2 – 2.5 часов

Аминогликозиды. Показания к применению.

Эмпирическая терапия в случае тяжелых, внутрибольничных инфекций (в сочетании с ß‐лактамами, гликопептидами, антианаэробными препаратами): сепсис, инфекционный эндокардит, посттравматические или постоперационные менингиты, нозокомиальная пневмания, интраабдомиальные инфекции и др.

Препараты выбора (в комбинации с «антисинегнойными» пенициллинами) при лечении инфекции, вызванной синегнойной палочкой

Специфическая терапия: чума (стрептомицин), туляремия (стрептомицин,гентамицин), бруцеллез (стрептомицин), туберкулез (стрептомицин, канамицин)

Деконтаминация кишечника перед плановыми операциями на толстой кишке (неомицин, канамицин в сочетании с эритромицином)

Аминогликозиды. Побочные эффекты.

· Нефротоксичность: от олигоурии до почечной недостаточности

· Ототоксичность: снижение слуха, шум в ушах, необратимая глухота

· Вестибулотоксичность: нарушения координации движения, головокружение

· Нейротоксичность: головныя боль, общая слабость, парестезии, подергивание мышц, судороги

· Нарушения нервно‐мышечной проводимости: угнетение дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц

· Дисбактериоз

· Гематотоксичность: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз

· Аллергические реакции: сыпь, сывороточная болезнь, отек Квинке

Токсичность в ряду ‐

Неомицин > Канамицин >Стрептомицин >Гентамицин >Тобрамицин >Амикацин > Нетилмицин

‐ уменьшается

Билет 15

1. Противоаритмические препараты(блок К и Ca-каналов,В-адреноблоктаров)

Блокада бета-адренорецепторов, увеличение ЭРП в АВ-узле	(β1,β2) Пропранолол, Пиндолол (β1) Талинолол, Атенолол, Метопролол, Эсмолол В основном - суправентрикулярные аритмии
Блокада калиевых каналов: удлинение реполяризации и увеличение длительности потенциала действия, увеличение ЭРП	Амиодарон Соталол Наджелудочковые и желудочковые аритмии (резерв)
Блокада кальциевых каналов, увеличение ЭРП	Верапамил Дилтиазем Наджелудочковые аритмии

2 КЛАСС (В-АДРЕНОЛИТИКИ)

Предупреждают синусовую тахикардию и формирование эктопических ритмоводителей вследствие повышения симпатическогго тонуса.

Удлиняют рефрактерность АВ узла, предупреждая возвратные ре-ентри аритмии с вовлечением этого узла.

Многие бета-блокаторы имеют мембраностабилизирующее действие (как у класса 1).

Антиадренергический эффект

 

Замедление фазы 4------- Уменьшение автоматизма эктопических очагов (из-за удлинения ПД)

Замедление фазы 0------ Замедление проводимости

Уменьшение выходящих токов калия

 

Замедление реполяризации, удлинение ПД--------------------- Увеличение ЭРП

 

-------------- Уменьшение автоматизма

эктопических очагов (из-за удлинения ПД)

 

Блокируют в₁-адренорецепторы миокрада, снимают аритмогенное влияние катехоламинов.

Бета-блокаторы:снижают кислородный запрос миокарда, выраженность гипоксии и связанных с ней изменений электролитного баланса, энергетического обмена и нарушений функциональных свойств клеточных мембран.

На процесс реполяризации существенно не влияют,

Но препятствуют ускорению спонтанной диастолической деполяризации (фаза 4), которое вызывается катехоламинами.

В результате подавляется автоматизм СА узла и активность эктопических очагов возбуждения.

Снижение проводимости вызывают преимущественно в АВ узле.

Это обусловлено адреноблокирующим эффектом и преобладанием тормозных влияний холинергической иннервации.

Показания к применению

-наджелудочковые и желудочковые тахиаритмии, обусловленные высоким симпатоадреналовым тонусом

(нейрогенные, гормональные нарушения ритма, начальный период инфаркта миокарда).

Однако снижают сократительную способность миокарда вплоть до острой недостаточности.

Замедляют проводимость до атриовентрикулярной блокады

Препараты некардиоселективные вызывают побочные эффекты, связанные с блокадой в₂-адренорецепторов.

в-Адреноблокаторы ослабляют стимулирующее влияние симпатической иннервации на сердце и в связи с этим:

-снижение автоматизма синоатриального узла

-снижение автоматизма и проводимости атриовентрикулярного узла

-снижение автоматизма волокон Пуркинье

Применение:

- наджелудочковые тахиаритмии и экстрисистолия;
- желудочковые экстрасистолы, связанные с повышенным автоматизмом

Побочные эффекты:

- ослабление и урежение сокращений сердца;
- нарушение атриовентрикулярной проводимости;
- повышение тонуса бронхов;
- повышение тонуса периферических сосудов;
- снижение толерантности к глюкозе.

3-Й КЛАСС-ПРЕПАРАТЫ, ЗАМЕДЛЯЮЩИЕ РЕПОЛЯРИЗАЦИЮ.

АМИОДАРОН

Широкий спектр противоаритмической активности.

Замедление реполяризации волокна за счет торможения фазы 3, видимо за счет блокады калиевых каналов.

Удлинение потенциала действия и увеличение продолжительности эффективного рефрактерного периода.

Умеренное блокирующее действие на натриевые каналы.

Блокирует в₁-адренорецепторы миокарда.

Слабая блокада кальциевых каналов.

Антиангинальное действие.

Альфа-блокирующее действие.

Понижение АД.

Вводят внутривенно и перорально.

Длительно действие (до 24 часов)

Не влияет на сократимость и проводимость сердца.

При приеме внутрь эффект развивается через 1-2 недели, сохраняется 15-20 дней после отмены.

 

Побочные эффекты при длительном приеме

-желтовато-коричневый микроосадок в роговице глаза (медленно рассасывается после окончания приема)

-парестезии

-атаксия (неврологические расстройства)

-гипо- или гипертиреоз

-нарушение функции печени

-воспаление и фиброз легких

- ослабление и урежение сокращений сердца;
- затруднение атриовентрикулярной проводимости;
- тремор, атаксия, парестезии;
- нарушение функции щитовидной железы;
- фиброзные изменения в легких;
- нарушения функции печени;
- отложения препарата в роговице, коже;
- фотосенсибилизация и др.

В связи с выраженным побочным действием амиодарона не рекомендуют длительное лечение этим препаратом.

Орнид

Применение

-тяжелые желудочковые тахиаритмии (фибрилляция желудочков, резистентных к другим противоаритмическим препаратам).

Побочные эффекты

-опасная гипотензия

4-Й КЛАСС – БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Механизм действия связан с блокадой «медленных» кальциевых каналов и угнетением входа кальция в клетку, вследствие чего замедляется кальцийзависимая деполяризация (фаза 4, отчасти фаза 0) в СА узле и АВ узле.

Подавляется автоматизм СА и АВ узлов, замедляется АВ проводимость.

Препараты понижают АД.

Антиангинальная активность.

Показания к применению

-препараты выбора для купирования наджелудочковых тахиаритмий

-пароксизмальной наджелудочковой тахикардии

-фибрилляции предсердий

Парентерально и внутрь

Побочные эффекты

-Высокие дозы – снижение сократительной способности миокарда, сильно подавляют активность СА узла, вызывают АВ блокаду.

-отеки ног

-утомляемость
Препараты этой группы, применяемые в клинике, блокируют, в основном, потенциалозависимые кальциевые каналы L-типа. Каналы L-типа обнаруживают в мембранах клеток разных тканей, но наибольшее функциональное значение они имеют для сердца и артериальных сосудов. Поэтому применяемые блокаторы кальциевых каналов действуют, в основном, на сердце и артериальные сосуды.
При этом, одни препараты, в частности верапамил, действуют преимущественно на сердце, а другие, в частности нифедипин,- на артериальные сосуды.

На волокна Пуркинье верапамил оказывает незначительное влияние, несколько снижая их автоматизм.

Применение:

- наджелудочковые тахиаритмии и экстрасистолия.

Препарат назначают внутрь и внутривенно.
Побочные эффекты:

- ослабление и урежение сокращений

- затруднение атриовентрикулярной проводимости

- артериальная гипотензия