Кардиотонические средства гликозидной/негликозидной природы

1. КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

1.1.Сердечные гликозиды (Дигоксин, Уабаин, Строфантин К, Ландыша листьев гликозид – Коргликард; Коргликон)

1.2.Кардиотонические средства негликозидной природы

· Адренергические кардиотонические средства (дофамино- и бета-адреномиметики): Норэпинефрин¹, Эпинефрин¹, Допамин, Добутамин)

· Неадренергические кардиотонические средства: Сульфокамфокаин, Левосимендан

· 2. БЕТА – АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

· Пропранолол, Атенолол, Метопролол, Бисопролол, Карведилол, Небиволол

 

· 3. ПРЕПАРАТЫ, БЛОКИРУЮЩИЕ ДЕЙСТВИЕ СИСТЕМЫ «РЕНИН – АНГИОТЕНЗИН»

· 3.1.Ингибиторы АПФ

· Эналаприл, Фозиноприл, Зофеноприл, Рамиприл, Периндоприл

· 3.2.Блокаторы АТ-1 рецепторов ангиотензина

· Лозартан, Ирбесартан, Валсартан

 

· 4. ДИУРЕТИКИ

· Дихлотиазид, Хлорталидон, Индапамид, Фуросемид¹, Торсемид, Этакриновая кислота, Спиронолактон, Триамтерен, Маннитол

 

· 5. ОРГАНИЧЕСКИЕ НИТРАТЫ

· Нитроглицерин¹, Изосорбида динитрат¹

 

· 6. ЦИТОПРОТЕКТОРЫ

· Триметазидин (предуктал), Милдронат

КЛАССИФИКАЦИЯ по физико-химическим свойствам

 

Полярные Строфантин (из строфанта)

Коргликон (из ландыша)

Относительно полярные Дигоксин (из наперстянки)

Целанид =Изоланид (из наперстянки)

Неполярные Дигитоксин (из наперстянки)

Т Е Р А П Е В Т И Ч Е С К И Е Э Ф Ф Е К Т Ы

МЕХАНИЗМ ИНОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ СГ (Усиление сокращений миокарда).

1. Усиление сокращений миокарда возможно вследствие увеличения интенсивности взаимодействия нитей актина и миозина в кардиомиоците.Это взаимодействие активируется повышением концентрации свободного Са²⁺.

2. Увеличение концентрации Са²⁺ при введении СГ - результат двухэтапного процесса.

1) Возрастает внутриклеточный уровень ионов Na⁺.

Блокада Na+, K+ - АТФ-азы.

Na+, K+АТФ-аза:

-Удаляет из клеток 3 иона натрия (вошедших при деполяризации).

-Возвращает 2 иона калия.

-Транспорт ионов происходит с использованием энергии внутриклеточной АТФ.

Сердечные гликозиды:

- взаимодействуют с сульфгидрильными группами АТФ-азы лактонным кольцом, блокируя ее.

-способствуют накоплению Na+.

2) Увеличение концентрации ионов Са²⁺.

Ионы кальция поступают в кардиомиоциты по потенциал зависимым каналам L-типа

при деполяризации сарколеммы.

В клетках вошедшие ионы становятся пусковым механизмом для освобождения ионов кальция

из саркоплазматического ретикулума.

Чем больше кальция, тем сильнее сокращение.

Na⁺, Са²⁺ - АТФ-аза сарколеммы:

- обменивает 3 иона Na^+, на 1 ион Са²⁺ , выводя его.

Сердечные гликозиды:

-блокадаNa⁺, Са²⁺ - АТФ-азы сердечными гликозидами компенсаторно увеличивает Na⁺ - Са²⁺ обмен.

Создается дополнительный фонд ионов кальция.

Са²⁺-АТФ-аза саркоплазматического ретикулума:

Саркоплазматический ретикулум – депо, в котором Са²⁺ связан с белком кальсеквестрином)

-инициирует выброс Са²⁺.

Повышается образование сократительного белка актомиозина в миофибриллах.

Влияние СГ на энергетический обмен миокарда

Коэффициент полезного действия сердца возрастает за счет

-улучшения утилизации молочной кислот, глюкозы, жирных кислот

-повышением сопряженности окисления и фосфорилирования

-повышением синтеза макроэргов и гликогена

(распад макроэргов полностью уравновешивается ресинтезом)

Снижают кислородный запрос сердца, т.к.

-уменьшают тахикардию

-прекращают растяжение стенки левого желудочка остаточным объемом крови

СГ не только увеличивают работу сердца, но и делают ее более экономной.

МЕХАНИЗМ ТОНОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ. (Повышение тонуса миокарда).

Препятствуют миогенной дилатации желудочков при сердечной недостаточности.Уменьшение расслабления в диастоле, обусловлено повышением тонуса сердечной мышцы, приводит к уменьшению размеров дилатированного сердца.

ОТРИЦАТЕЛЬНОЕ ХРОНОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ. (Урежение частоты сердечных сокращений)

Действие сердечных гликозидов

1) Брадикардитический эффект сердечных гликозидов обусловлен:

- усилением вагусных влияний и

- устранением симпатической импульсации.

Усиление вагусных влияний возникает

рефлекторно с и н о - к а р д и а л ь н ы й р е ф л е к с

- с барорецепторов синокаротидной и аортальной зон

с рецепторов миокарда, реагирующих на изменение растяжения миокарда

к а р д и о – к а р д и а л ь н ы й р е ф л е к с

Суть этих рефлексов в том, что усиление пульсового толчка крови и более сильное сокращение желудочков в систоле (обусловленное положительным инотропным действием СГ) приводит к активации барорецепторов сино-аортальных зон и прессорецепторов миокарда.

Раздражение этих рецепторов сопровождается возбуждением ядра блуждающего нерва.

Наибольшее снижение ЧСС наблюдается при приеме гликозидов наперстянки.

2) СГ в результате инотропного действия ликвидируют венозный застой и

устраняют причину рефлекторной тахикардии. При сердечной недостаточности увеличивается эффекторная симпатическая импульсации (рефлекс Бейнбриджа), приводящий к тахикардии. Это следствие венозного застоя и повышения венозного давления в устьях полых вен,так как происходит активация рецепторов растяжения, локализованных в этой области

Чрезмерное раздражение этих рецепторов вызывает усиление возбуждения симпатических преганглионарных нейронов и увеличение эффекторной симпатической импульсации.

3) СГ могут вызывать брадикардию опосредованно, за счет устранения гипоксии

(которая приводит к снижению уровня критической деполяризации синусового узла и

учащению ритма.

Вследствие замедления ритма сердечных сокращений удлиняется диастола,

и во время удлиненной и углубленной диастолы в желудочки поступает больше крови.

При замедлении ритма сердечных сокращений работа сердца становится более экономной.

ВЛИЯНИЕ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ НА ОБМЕН МИОКАРДА

Увеличивается

Содержание гликогена

Содержание нуклеиновых кислот

Мобилизация жирных кислот

Содержание АТФ, АДФ, КФ

Уменьшается

Потребление О2

Содержание молочной кислоты

Э Ф Ф Е К Т Ы, В О З Н И К А Ю Щ И Е П Р И П Е Р Е Д О З И Р О В К Е

1)КАРДИАЛЬНЫЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

ОТРИЦАТЕЛЬНОЕ ДРОМОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ.

Один из первых признаков интоксикации.

Проявляется нарушением проводимости в проводящей системе - атриовентрикулярном узле.

Атриовентрикулярная система состоит из очень тонких волокон и проведение идет с

декрементом (потенциал действия по мере проведения постоянно уменьшается).

СГ вызывают уменьшение концентрации ионов К внутри клетки.

В больших дозах начинают задерживать вход натрия.

В первую очередь - в атипичных клетках атриовентрикулярного узла.

Там еще больше замедляется проведение и еще больше проявляется декремент.

Таким образом, Р-Q увеличивается.

Может возникнуть полный блок атриовентрикулярного проведения.

Избыточная инактивация ферментов проводящей системы, содержащих SH-группы.

ПОЛОЖИТЕЛЬНОЕ БАТМОТРОПНОЕ ДЕЙСТВИЕ.

Самое опасное проявление интоксикации СГ – аритмии ( желудочковые экстрасистолы).

Возникают в результате нарушения проводимости и возбудимости.

Причина повышения возбудимости миокарда желудочков – изменения электролитного баланса при действии СГ.

(уменьшение К⁺ и повышение ионизированного Са )Во время диастолы происходит медленная диастолическая деполяризация. Она сама не достигает критического уровня. Потенциал действия возникает только когда

диастолическая деполяризация приближается к критическому уровню,а из проводящей системы приходит импульс.

Он суммируется с диастолической деполяризацией и возникает ПД.

При избытке СГ развивается гипокалиемия и скорость диастолической деполяризации увеличивается.

Резко возрастает количество ионизированного кальция, что приводит к ускорению диастолической деполяризации желудочка. Одновременно СГ очень сильно уменьшают количество К внутри клетки,Что приводит к уменьшению критического уровня деполяризации.

Оба этих фактора создают условия для самопроизвольного,не связанного с предсердием, сокращения желудочка.

Также происходит запаздывание импульса из предсердий.

Проявления гликозидной интоксикации

Желудочковые аритмии

Желудочковая экстрасистолия

Предсерджные аритмии

Нарушения синусового ритма

ЛЕЧЕНИЕ ИНТОКСИКАЦИИ СЕРДЕЧНЫМИ ГЛИКОЗИДАМИ

Основной причиной развития гликозидной интоксикации являются электролитные расстройства, прежде всего – гипокалиемия и гипокалигистия (снижение содержания ионизированного калия в миокарде)

1.Препараты К: Калия хлорид, Панангин (К+Мg аспарагинат).

2.Антагонисты Са (комплексонообразователи): Магниевая соль ЭДТА, Натриевая соль ЭДТА

3.Доноры свободной SH группы: Унитиол (СГ связываются с его SН группами).

4.Противоаритмические препараты: Дифенин, Лидокаин. (при лечении желудочковых аритмий).

5.Специфические антитела к СГ. (Препараты: Дигиталис-Антидот и Дигибид)

6. М-холиноблокаторы. Атропин (для уменьшении брадикардии и атриовентрикулярной блокады).

Комплекс, образующийся при связывании этих препаратов с дигоксином и дигитоксином, выводится почками.

КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА НЕГЛИКОЗИДНОЙ ПРИРОДЫ

Для лечения сердечной недостаточности кроме сердечных гликозидов могут применяться также средства, угнетающие активность фосфодиэстераз - семейства ферментов, инактивирующих цАМФ и цГМФ. Хотя они имеют положительный инотропный эффект, их эффективность прежде всего связана с вазодилатацией.

1. Ингибиторы фосфодиэстеразы

Производные метилксантина - аминофиллин=эуфиллин

Бипиридины - амринон

- милринон

Новые препараты амринон и милринон увеличивают сократимость миокарда без угнетения Na,K-АТ фазы или активации адренорецепторов.

Они увеличивают входящий кальциевый ток в сердце во время потенциала действия и изменяют внутриклеточные передвижения кальция, воздействуя на саркоплазматический ретикулум.

Также они имеют значительный сосудорасширяющий эффект, который усиливает лечебное действие при сердечной недостаточности.

Амринон довольно часто вызывает побочные эффекты: тромбоцитопению, тошноту, рвоту, желтуху, гипотензию, что существенно ограничивает его применение.

Милринон активнее амринона и, по-видимому, не вызывает тромбоцитопению

2. Адреномиметики

Добутамин

-действует более избирательно (бета-_l­ адреномиметик)

Он характеризуется выраженной кардиотонической активностью.

Применяется для непродолжительной стимуляции сердца при его декомпенсации.

 

Дофамин

-действует на дофаминовые рецепторы,

-стимулирует альфа- и бета-адренорецепторы. (являясь предшественником норадреналина, опосредованно)

В средних терапевтических дозах дофамин оказывает положительное инотропное действие (за счет стимуляции бета-l-адренорецепторов миокарда), которое сочетается срасширением почечных и мезентериальных сосудов

(т.к. возбуждает дофаминовые рецепторы гладких мышц).

Применяется дофамин при кардиогенном шоке.

Необходимо учитывать, что препарат может вызывать тахикардию, аритмии, провоцировать стенокардию.