Нпвс(аналгетики-антипиретики)

Производные анилина (парааминофенола)

Ацетаминофен (парацетамол, панадол, эффералган)*

Производные эноликовой кислоты

Пиразолоны

Метамизол (анальгин, дипирон)*

Баралгин (Анальгин+питофенон+фенпиверин) *

Жаропонижающий эффект

При лихорадочных состояниях способны эффективно снижать повышенную температуру до нормального уровня, то есть обладают избирательным антипиретическим эффектом.

Экзогенные пирогенные факторы (инфекционные или неинфекционные) вызывают в макрофагах и других лейкоцитах выработку эндогенных пирогенов, основным из которых является интерлейкин-1 (ИЛ-1). Эндогенные пирогены с кровотоком поступают в головной мозг и возбуждают специфические рецепторы эндотелия сосудистого сплетения конечной пластинки гипоталамуса. В результате в эндотелии индуцируется экспрессия ЦОГ (вероятно, ЦОГ-3, но могут быть задействованы и другие типы ЦОГ и в результате повышается образование PgE₂, который проникает к нейронам расположенного рядом центра терморегуляции. Повышение уровня PgE₂ в центре терморегуляции приводит к стимуляции аденилатциклазного механизма нейронов, повышению уровня цАМФ и в итоге облегчает поступление ионизированного кальция в клетку

Болеутоляющий эффект

Ряд веществ, образующихся при повреждении тканей и воспалении, способны вызывать боль, возбуждая чувствительные нервные окончания. Данные медиаторы могут активировать сенсорный нерв напрямую (например, Н⁺, АТФ, глутамат, серотонин, гистамин, брадикинин), или сенсибилизировать нервное окончание к действию других факторов (простагландины и простациклин, ряд цитокинов, таких как интерлейкин-1_β, интерлейкин-2, интерлейкин-6, фактор-α некроза опухоли и др.). Болеутоляющий эффект НПВС во многом связан с противовоспалительным действием и обусловлен подавлением синтеза простагландинов как в очаге поражения, так и в ЦНС. 2 механизма:

Периферический

Тесно связан с противовоспалительным.

За счет антиэкссудативного действия В основном снижают боль, связанную с воспалением.

За счет уменьшения алгогенного действия медиаторов воспаления

уменьшение воспалительного отека, оказывающего давление на болевые рецепторы тканей

Уменьшается воздействие на нервные окончания таких биологически активных веществ как

-простагландины,

-брадикинин,

-гистамин,

-серотонин

Ингибирование синтеза простагландинов уменьшает вызываемую ими сенсибилизацию

болевых рецепторов к действию других химических и механических раздражителей.

Парацетамол не обладает противовоспалительным действием.

Центральный

Снижается уровень ПГ в структурах головного мозга, участвующих в проведении боли,

(ПГЕ1, ПГЕ2 и ПГF2-a), участвующих в проведении болевой информации в ЦНС.

Угнетается поступление болевых импульсов по восходящим путям спинного мозга, в области таламуса.

Полагают, что снижение уровня простагландинов в ЦНС вызывает подавление боли вследствие усиления высвобождения норадреналина и повышения его стимулирующего влияния на a-адренорецепторы.

Показано также, что в центральное болеутоляющее действие ненаркотических анальгетиков и НПВС вовлечена нисходящая тормозная серотонинергическая система и это действие реализуется, в частности, через серотониновые рецепторыспинного мозга и чувствительного ядра тройничного нерва.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Воспалительный синдром при ревматизме, артритах различной этиологии (ревматоидный, подагрический, инфекционно-аллергический и др.), анкилозирующем спондилите (болезнь Бехтерева).

Различные неврологические заболевания (невралгии, радикулоневриты, ишиас, люмбаго и т.п.).

Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата (остеохондроз, остеоартроз, миозит и др.).

С целью обезболивания в послеоперационном периоде (сначала вместе с наркотическими анальгетиками, а с уменьшением остроты боли — в монотерапии).

Бытовые и спортивные травматические повреждения опорно-двигательного аппарата.

Зубная и головная боли.

В качестве жаропонижающих средств при лихорадке. Ограничением служит степень повышения температуры (выше 38,5оС) и возраст пациента (противопоказаны у детей).

Энурез, связанный с повышенным синтезом простагландинов в почках и в стенке мочевого пузыря.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, СВЯЗАННЫЕ С ПРОСТАГЛАНДИНАМИ.

Повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта

1) В основном она обусловлена снижением в стенке желудка синтеза простагландинов,

которые регулируют ее защитные свойства, нормализуя кровоснабжение, усиливая образование слизи, снижая секрецию соляной кислоты.

Локальное раздражающее действие препаратов не является главной причиной гастропатии.

2) Препараты могут повышать кислотность желудочного сока, нарушать кровоснабжение слизистой, приводить к диспептическим расстройствам, желудочным кровотечениям, провоцировать эрозивно-язвенные процессы (ульцерогенное действие).

Наибольшая опасность - ацетилсалициловая кислота,

3)«Аспириновая астма»

Опасным осложнением терапии НВС является бронхоспазм.

Блокада простагландинов может вызвать сдвиг метаболизма арахидоновой кислоты в сторону образования лейкотриенов (возникает отек тканей, спазм гладкой мускулатуры и другие проявления аллергии немедленного типа).

4)Отеки

Задержка жидкости и электролитов (результат блокирования ЦОГ в канальцах почек).

Уже через 4-5 дней после начала приема препаратов.НПВС снижают диурез и вызывают отеки, так как подавляют образование почечных простагландинов, участвующих в регуляции почечного кровотока, клубочковой фильтрации, секреции ренина и водно-солевого баланса.

Падение уровня простагландинов способствует задержке натрия и возникновению отеков

5) НПВС обладают нефротоксичностью и вызывают нарушения ауторегуляции почечного кровотока. Это побочное действие приводит к задержке воды, гипернатриемии, увеличению уровня креатинина в сыворотке крови и повышению артериального давления.

6)Со стороны сердечно-сосудистой системы, помимо уже отмечавшегося повышения артериального давления, возможно развитие сердечно-сосудистой недостаточности, стенокардии, нарушений сердечного ритма, цереброваскулярных явлений и т.п.

 

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, НЕ СВЯЗАННЫЕ С ПРОСТАГЛАНДИНАМИ.

 

Изменения со стороны крови

Метгемоглобинемия, гемолиз эритроцитов

Лейкопения, агранулоцитоз

Геморрагический синдром

Чаще при применении ацетилсалициловой кислоты.

Осложнения со стороны печени

Поражения печени вплоть до токсического гепатита (при длительном назначении).

Осложнения со стороны ЦНС.

Шум в ушах, снижение остроты слуха, головокружение, гипервентиляция.

Осложнения со стороны кожных покровов.

Кожный зуд, крапивница, эритродермия.

Афтозный стоматит, кровоточивость десен, раздражение слизистой оболочки полости рта.

Ретинопатии и кератопатии

Синдром Рея

Острое заболевание.

Токсическая энцефалопатия, острая жировая дегенерация печени, мозга, почек.

Чаще у детей младшего возраста.

 

ПРОИЗВОДНЫЕ АНИЛИНА

Парацетамол (Ацетаминофен)

Продукт метаболизма фенацетина.

Применение

-анальгезия при умеренной боли, особенно мягкотканного и костно-мышечного происхождения

(невралгия, миалгия, головная, зубная боль)

-умеренная боль при процедурах

-лечение лихорадки

-дополнение к опиоидам при более сильной боли, что позволяет уменьшить дозу опиоидов

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛОНА

Анальгин (Дипирон, Метамизол).

Баралгин, Пенталгин, Седалгин, Темпалгин.

Применение

-болевой синдром (невралгия, миалгия, артралгия, головная, зубная боль)

-лихорадка при инфекционно-воспалительных заболеваниях

Побочные эффекты. Серьезные!:

- Агранулоцитоз (начальные стадии агранулоцитоза выражены в

общей слабости, ознобе, лихорадке, боли в горле, появлении язв в полости рта)

-аллергические реакции

-отек слизистых

- анафилактический шок

 

Бета-лактамные антибиотики. Классификация. Цефалоспорины. Механизм действия. Противомикробный спектр цефалоспоринов 1-5 поколений. Применение. Побочные эффекты. Карбапенемы и монобактамы, показания к применению.

I. ß-ЛАКТАМЫ

1.1 Пенициллины

1.1.1.Пенициллины биосинтетические: Бензилпенициллин Бензатин бензилпенициллин); Феноксиметилпенициллин

1.1.2.Пенициллины полусинтетические

Изоксазолилпенициллины - устойчивые к пенициллиназе: Оксациллин

Пенициллины широкого спектра, разрушающиеся пенициллиназой:

Ø Аминопенициллины: Амоксициллин (Атоксилин, Флемоксин Солютаб, Хиконцил), Ампициллин (Ампирекс, Ампициллин Ватхэм, Стандациллин, Упсампи)

Ø Карбоксипенициллины: Карбенициллин,Тикарциллин - в настоящее время в ГРС отсутствуют

Ø Уреидопенициллины: Азлоциллин, Мезлоциллин, Пиперациллин - в настоящее время в ГРС отсутствуют

Комбинированные:

Ø с пенициллиазоустойчивыми пенициллинами: Ампициллин+Оксациллин (Ампиокс, Ампиокс-натрий и др.)

Ø с ингибиторами β-лактамаз: Амоксициллин+Клавулановая кислота (Амоксиклав, Аугментин); Амоксициллин+сульбактам (Трифамокс); Ампициллин+Сульбактам (Сулациллин, Сультасин, Уназин); Пиперациллин+Тазобактам (Тазоцин); Тикарциллин+Клавулановая кислота (Тиментин)

1.2 Цефалоспорины

I поколение: Цефазолин (Кефзол, Цефамезин и др.); Цефалексин* (Кефлекс, Цепорекс и др.); Цефалотин

II поколение: Цефокситин (Анаэроцеф, Цефоксин); Цефаклор* (Цеклор и др.); Цефуроксим* (Аксетин, Зинацеф, Зиннат и др.); Цефамандол; Цефаклор

III поколение: Цефиксим*; Цефоперазон; Цефтизоксим; Цефтазидим; Цефтибутен* Цефтриаксон (Лифаксон, Лендацин, Терцеф и др.); Цефотаксим (Лифоран и др.)

 

IV поколение: Цефепим (Кефсепим, Эфипим и др.); Цефпиром (Изодепом)

V поколение: Цефтобипрол (Зефтера), Цефтаролина фосамил (Зинфоро)

Комбинация с ингибиторами ß-лактамаз: Цефоперазон/Сульбактам (Сульперазон)

1.3 Карбапенемы: Имипенем+Циластатин, Меропенем, Эртапенем

1.4 Монобактамы: Азтреонам

Цефалоспорины. Спектр действия.

I поколение:

Активны в отношении: большинства штаммов стафилококков, стрептококков, многих штаммов кишечной палочки, клостридий, протея,

НО!!!

применение ограничено: периоперационная антибиотикопрофилактика и стафилококковая инфекция (альтернатива оксациллину)

Резистентны к ним: энтерококки, пенициллинорезистентные пневмококки, большинство аэробных

Гр «‐» бактерий, некоторые “больничные штаммы” кишечной палочки и клостридий

II поколение

Активны в отношении: Гр «‐» бактерий, угнетают резистентные к I поколению кишечные палочки, протей, гемофильную палочку, гонококки.

Резистентны к ним: синегнойна я палочка, больничные штаммы и полирезистентные Гр «‐» бактерии

III поколение

эффективно угнетают пиогенные стрептококки, гемофильную палочку, гонококки, менингококки, кишечную палочку, клостридии, сальмонеллы, шигеллы, некоторые штаммы синегнойной палочки

По силе действия в отношении P.aeruginosa располагаются в порядке:

Цефтазидим > Цефоперазон

Повышают действие аминогликозидов (гентамицина, тобрамицина)

Резистентны к ним: пенициллинорезистентные стрептококки, пневмококки

IV поколение – близко к III‐му, однако:

Лучше проникают через мембрану Гр «‐» бактерий и устойчивы к ß‐лактамазам класса С

Активны в отношении синегнойной палочки и Гр (‐) неферментирующих м/о

Высоко активны в отношении гиперпродуцентов ß‐лактамазам класса С: Enterobakter spp., C.freundii, Serratia spp., M.morganii, P. stuartii и др.

V поколение – сходен с цефалоспорином IV поколения цефепимом

Стабилен к хромосомным b‐лактамазам класса С, не стабилен к b‐ лактамазам расширенного спектра В отличие от остальных b‐лактамов имеет высокое сродство к пенициллинсвязывающим белкам 2а типа и эффективен в отношении стафилококков, устойчивых к оксациллину/метициллину (MRSA)

· от I к III поколению немного снижается активность в отношении стафилококков

· от I к IV поколению увеличивается активность в отношении грамотрицательных бактерий и пневмококков

· от I к IV поколению увеличивается устойчивость к действию b‐лактамаз грамотрицательных бактерий

· среди цефалоспоринов имеется препарат с выраженной антианаэробной активностью (Цефокситин) и активностью в отношении P. aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов (Цефтазидим, Цефоперазон, Цефепим, Цефоперазон/Сульбактам)

 

Большинство препаратов вводится в/в и в/м. Пероральные – хорошо всасываются в ЖКТ. Всасывание пероральных (Цефаклор, Цефиксим и др.) замедляется при наличии пищи в желудке

БД зависит от препарата, варьирует от 40-50% (Цефиксим) до 95% (Цефалексин, Цефаклор, Цефадроксил)

Распределяются равномерно в тканях, органах (кроме предстательной железы)

Высокие концентрации в легких, почках, печени, мышцах, коже, мягких тканях, костях, синовиальной, перикардиальной, плевральной, перитонеальной жидкостях

Способны преодолевать ГЭБ, создавать высокие концентрации в СМЖ

Практически не метаболизируются. Цефалотин и Цефотаксим проходят дезацетилирование в печени с образованием активных метаболитов

Путь выведение почки (секреция и фильтрация), печень. У больных с нарушенной функцией почек развивается кумуляция

Т1/2 для большинства препаратов 1-2 часа.

Цефексим, Цефтибутен – 3-4часа. Цефтриаксон – до 8.5.часов

Показания к применению.

I поколение:

Периоперационная профилактика в хирургии

Лечение инфекций, вызванных стафилококками….

II поколение:

Широко применяют для лечения инфекций различной локализации

Препараты для приема внутрь – средства выбора для лечения в амбулаторных условиях острых и хронических заболеваний (отит, синусит, бронхит, пиелонефрит и др.)

III поколение:

Тяжелые госпитальные инфекции, вызванные Гр «‐» бактериями, в т.ч. полирезистентными

Цефтазидим и цефоперазон – эффективен при инфекции, вызванной синегнойной палочкой

IVпоколение:

Лечение госпитальных инфекций, в т.ч. жизненноопасных и инфекций в отделениях интенсивной терапии

Vпоколение:

Осложненные инфекции кожи и мягких тканей, в том числе диабетическая стопа и ожоговые раны (средство эмпирической терапии)

Полимикробные инфекции, вызванные MRSA и грамотрицательными микроорганизмами (средство этиотропной терапии)

Побочные эффекты

· Аллергические реакции(1‐5%) в 12‐15% перекрестные с пенициллинами, бронхоспазм, крапивница, сыпь, лихорадка, эозинофилия. Анафилаксия и ангионевротический отек – редко

· Нефротоксическое действие - повреждение проксимальных канальцев (цефалоридин), аллергический нефрит.

· Действие повышается на фоне лазикса

· ЖКТ: боли в животе, тошнота, рвота, псевдомембранозный колит, дисбактериоз, дефицит витамина К и геморрагии (II и III поколения), повышение уровня трансаминаз, в высоких дозах ‐ холестаз

· Нейротоксичность: в высоких дозах ‐ судороги

· Местные реакции: болезненность в месте введения;

· Другие: редко – кандидоз полости рта, влагалища,суперинфекция

 

Карбапенемы – антибиотики группы ß‐лактамов

· ИМИПЕНЕМ / ЦИЛАСТАТИН – в клинике с 1986 г.

· Имипенем ‐ полусинтетический антибиотик группы Карбапенемы

· Циластатин ‐ ингибирует дегидропептидазу‐1 (почечный фермент), инактивирующий имипенем

Спектр действия:

Высоко активен в отношении:

· Гр «+» кокков (стрептококков, пневмококков)

· Гр «‐» бактерий (сем. энтеробактерии, гемофильная палочка, синегнойная палочка, моракселла, гонококки, менингококки, ацинетобактер, легионелла)

· Анаэробов

· Актиномицетов

Умеренно активен в отношении:

· Стафилококков, листерий

Не активен в отношении:

· Метициллинрезистентных стафилококков, хламидий, микоплазм

 

МЕРОПЕНЕМ ‐ не разрушается почечной дегидропептидазой‐1

· Спектр действия, а активность, эффективность сравнимы с Имипенемом

 

Карбапенемы – препараты резерва

· Высоко устойчивы к действию b‐лактамаз, включая b‐лактамазы расширенного спектра, продуцируемые некоторыми грамотрицательными микроорганизмами

· Выраженный постантибиотический эффект в отношении грамотрицательных бактерий

Используют для лечения:

· Тяжелых внутрибольничных инфекций (сепсис, перитонит, пневмония) при устойчивости м/о к другим антибиотикам или при неустановленном возбудителе

Азтреонам – в клинике с 1987 г.

· Спектр действия: сходен с аминогликозидами, активен в отношении аэробных Гр «‐» бактерий, включая синегнойную палочку

· Бактерициден

· Устойчив к действию ß‐лактамаз Гр «‐» бактерий

· Плохо всасывается при приеме внутрь

· При парентеральном введении хорошо проникает в ткани, плохо через ГЭБ

· Выводится почками (70%)

Используют для лечения:

· Инфекций различной локализации, вызванных Гр «‐» м/о при непереносимости пенициллинов и цефалоспоринов, при ограничении кприменению аминогликозидов (пожилой возраст, нарушение функции почек и др.)

Билет 13