Средства, применяемые при гиперацидных состояниях. Классификация. Механизм действия. Применение. Побочные эффекты.

Гиперацидное состояние- это патологическое состояние организма, характеризующееся повышенной секрецией соляной кислоты бокаловидными клетками желудка. Гиперацидные состояния обычно развиваются под действием комплекса предрасполагающих факторов. К предрасполагающим факторам развития гиперацидных состояний организма относятся неправильное питание человека, а именно: длительные перерывы между приемами пищи, еда «в сухомятку», прием копченой, маринованной, жирной пищи.

 

СРЕДСТВА, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ПОВЫШЕННОЙ СЕКРЕЦИИ

1. Средства, понижающие секрецию желез желудка

Ингибиторы протонового насоса: омепразол, рабепразол, эзомепразол.

Блокаторы гистаминовых Н₂ –рецепторов: ранитидин, фамотидин.

М-холиноблокаторы: селективные (м₁): пирензепин.

2. Антацидные средства

всасывающиеся: бикарбонат натрия, окись магния, карбонат кальция основной, карбонат магния основной.

невсасывающиеся: гидроокись алюминия, фосфат алюминия, гидроокись магния, трисиликат магния.

3. Гастропротекторы

Препараты, создающие механическую защиту слизистой оболочки: сукралфат, висмута трикалия дицитрат

Препараты, повышающие защитную функцию слизистой оболочки: мизопростол

Блокаторы протонной помпы

Наиболее активные ингибиторы секреции соляной кислоты.

Наиболее эффективные средства для лечения язвенной болезни.

Общий конечный путь стимуляции секреции реализуется на уровне внешней мембраны париетальных клеток с помощью энергозависимой помпы обмена ионов калия на ионы водорода.

Протонная помпа - протеин в цитоплазматических пузырьках при тубулах париетальной клетки и в микроворсинках секреторных канальцев.

Гастроселективность.

Объясняется тем, что подобных обкладочным клеткам структур нет.

«На выходе» из цитоплазмы (в апикальных канальцах) обкладочных клеток желудочных желёз,

в кислой среде препараты протонируются (активная ионизированная форма).

Ионизированная форма неконкурентно и необратимо связывается с ферментом, определяющим выделение кислоты через секреторную мембрану (Н/К-АТФ азой апикальной мембраны).

Широко применяются.

Неактивные предшественники, активирующиеся в кислой среде.

Попадают через кровь в обкладочные клетки.

Являются слабыми основаниями и накапливаются в секреторных канальцах,

в кислой среде которых активируются (образуются сульфеновые кислоты и сульфенамиды).

Эти метаболиты связываются с остатками цистеина Н⁺, К⁺-АТФ-азы.

Это вызывает необратимую инактивацию Н⁺, К⁺-АТФ-азы и прекращает секрецию ионов Н⁺.

Терапевтическая доза (20 мг х 7 дней) подавляет продукцию HCl более, чем на 95%. Восстановление происходит через 4-5 дней после отмены

(период полувосстановления –30-48 час).

После отмены не отмечается “рикошета”

 

Функциональная кумуляция

 

Дозо-зависимое подавление секреции кислоты сохраняется после исчезновения вещества из плазмы

 

Показания к применению

Дуоденальные язвы, язвы желудка (обострение).

Язвенная болезнь (потиворецидивное лечение).

Препараты эффективны при: -язвах, резистентных к Н₂-блокаторам

-рефлюксной болезни (в сочетании с прокинетиками)

Рефлюкс-эзофагит – появляется при хроническом воздействии на слизистую пищевода желудочного,

кишечного, пакнкреатического сока, желчи.

Характерны упорные изжоги, боли за мечевидным отростком, связанные с актом глотания.

При язвенном поражении бывает рвота с кровью.

Ингибиторы протонной помпы угнетают все виды секреции HCI (стабильный эффект через 4 дня).

Побочные эффекты не выражены.

Возможны:

ЖКТ: Тошнота, диарея, запор, боли в животе (до 9%)

Потенциальный риск длительного повышения рН желудка (бактериальная колонизация ЖКТ, риск образования опухоли.

 

Особенности: -Антисекреторная активность в 2-10 раз выше, чем у Н₂-блокаторов.

-Используются в схемах антигеликобактерной терапии.

Клиническая эфективность

РН >3 в течение 8-10 часов Антациды, М₁-холинолитики

 

РН >3 в течение 12-18 часов Н2-гистаминоблокаторы, Ингибиторы протонной помпы

 

Особенности применения

 

Поскольку препараты активируются в кислой среде, их нужно принимать перед едой или вместе с едой, т.к.пища стимулирует выработку соляной кислоты.

Совместное назначение препаратов, понижающих кислотность, уменьшает эффект.

Максимальный эффект достигается лишь после нескольких приемов препарат, поскольку не все молекулы Н⁺, К⁺-АТФ-азы и обкладочные клетки работают одновременно.

При назначении 1 раз в сутки требуется 2-5 суток.

 

 

Н₂-гистаминоблокаторы

Блокируют рецепторы по конкурентному типу.

Поэтому очень важна степень сродства препарата к рецептору.

Гистаминоблокаторы 3-го поколения имеют значительно более высокое сродство к рецептору – возможно назначение в более низких дозах. Не проникают в ЦНС.

Связываются в основном с Н₂-рецепторами париетальных клеток слизистой желудка.

-Подавляют базальную секрецию НС1,

и стимулированную секрецию (в ответ на прием пищи, гастрином, стимуляцией вагуса).

Лучше подходят для подавления ночной секреции.

-Увеличивают продукцию простагландина Е₂ в слизистой оболочке желудка и

двенадцатиперстной кишке, опосредующего цитопротективный эффект.

Эффекты:

-устранение симптомов заболевания (боли, изжоги)

-ускорение заживлений эрозий и язв на слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки

Но отсутствует противорецидивное действие препаратов, может возникать синдром «рикошета».

Связано с

-гипергастриенмией возникающей в ответ на подавление кислотности желудочного сока)

-блокадой Н₂ – гистаминоблокаторами рецепторов тучных клеток, способствуя освобождению

из них гистамина.

При отмене важно постепенное уменьшение дозировки и защита другими антисекреторными.

Вводят: -парентерально (капельно, болюсно), -внутрь (чаще)

Биоусвоение-ранитидин, фамотидин 50%,-циметидин 70%

Проходят через плацентарный барьер, выделяются с молоком

Биотрансформация в печени.

Подвергается циметидин, ранитидин меньше, фамотидин не подвергается.

Взаимодействие: одновременно с циметидином (меньше с ранитидином) нельзя назначать

-бета-блокаторы, -теофиллин, -антикоагулянты непрямого действия, -седативные

возможна кумуляция из-за угнетения функции микросомальной окислительной системы в печени.

Показания к применению:

1.Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в составе комплексной терапии.

2. Противорецидивная терапия.

3. Лечение гиперацидных гастритов, экзофагитов.

4. Неотложная терапия при кровоточащей язве желудка, двенадцатиперстной кишки, пищевода.

Побочные эффекты: Выражены при применении циметидина, остальные препараты – редко.

Эффекты связаны с тем, что Н₂ рецепторы широко представлены в организме:

обкладочные клетки, ЦНС, матка, лейкоциты, сердце, сосуды.

Препараты проникают через плацентарный барьер и материнское молоко.

-Изменения состава крови (тромбоцитопения. лейкопения),

-Мышечные и суставные боли,

-В больших дозах, при внутривенном введении, могут вызывать значительное снижение АД,

тяжелую брадикардию, аритмии.

-длительное искусственное изменение среды желудка предрасполагает к канцерогенезу.

После отмены возможен «синдром рикошета».

Циметидин при длительном применении в больших дозах.

может снижать секрецию гонадотропных гормонов и увеличивать уровень пролактина

(вызывает гинекомастию, галакторею, задержку полового развития мальчиков)

М1-холинолитики:

Блокируют преимущественно М1-холинорецепторы, расположенные в нервных сплетениях желудка, а не на самих обкладочных клетках и гладкомышечных элементах.

В связи с этим в большей степени влияют на секрецию, а не на моторную функцию желудка. Препарат выраженно снижает базальную секерецию.

Пирензепин=Гастроцепин

Препарат ускоряет заживление язв 12-перстной киши и желудка.

Плохо проникает в мозг - отсутствуют центральные эффекты (плохая липоидотропность).

Эффект через 2 часа и до 12 часов.

Есть гастропротективный эффект (усиление образования слизи).

АНТАЦИДНЫЕ СРЕДСТВА

Группа лекарственных препаратов, снижающих кислотность содержимого желудка за счет химического взаимодействия с соляной кислотой желудочного сока.

Принципы классификации

1. Препараты системного и местного действия.

Препараты системного действия увеличивают щелочные резервы плазмы.

Препараты местного действия не изменяют системного кислотно-основного состояния.

Системного действия: Натрия гидрокарбонат

2. Препараты всасывающиеся и невсасывающиеся.

Всасывающиеся препараты только нейтрализуют соляную кислоту.

Невсасывающиеся – нейтрализуют, связывают и адсорбируют.

Всасывающиеся: Натрия гидрокарбонат,

Кальция карбонат, Окись магния - в меньшей степени.

При длительном приеме невсасывающихся антацидов в больших дозах возможно развитие побочных эффектов.

3. Анионные и катионные.

По типам участка молекулы, важного для взаимодействия с кислотой.

Анионные: Натрия гидрокарбонат, Кальция карбонат

Катионные: Алюминия гидроокись, Магния гидроокись

Большинство антацидных средств представляют порошки, плохо или не растворимые в воде, но растворимые в разведенных минеральных кислотах.

Взаимодействие с содержимым в ЖКТ:

- реакция с соляной кислотой желудочного сока

- последующая реакция образовавшихся продуктов с бикарбонатом панкреатического и

кишечного секретов.

Механизм действия антацидов

1) Снижение активности агрессивных факторов

(связывание соляной кислоты, адсорбция пепсина, желчных кислот).

2) Усиление защитных возможностей слизистых оболочек гастродуоденальной зоны

(цитопротективное действие, качественное улучшение процесса рубцевания язв).

Требования

-Быстрое взаимодействие с кислотой

-Связывание большого количества кислоты

-Поддержание рН желудка в диапазоне 3-6

Антациды способны влиять на биодоступность и фармакокинетику многих лекарственных средств

 

Натрия гидрокарбонат

Достоинство препарата - в мгновенной нейтрализации кислоты.

Препарат может вызвать вторичную секрецию в связи с раздражающим действием

углекислоты и резким изменением рН среды до 7 и выше (секреторный рикошет).

В кишечнике:

Продукт реакции не взаимодействует с гидрокарбонатом кишечного и панкреатического соков.

Однако если в норме происходит взаимодействие с кислотой желудочного содержимого, то

после приема соды подобная нейтрализация исключается.

Избыток эндогенной щелочи и непрореагировавший гидрокарбонат натрия всасываются и

увеличивают щелочной резерв плазмы (это причина системного действия препарата).

Длительное применение препарата может привести к алкалозу, который сопровождается

тошнотой, рвотой, головными болями, в тяжелых случаях - тетаническими судорогами.

Натриевая нагрузка.

Кальция карбонат

Действует сравнительно быстро и эффективно. Сильнее, чем остальные антацидные средства.

Продукт реакции взаимодействует с гидрокарбонатом кишечного и панкреатического соков.

Кальций обладает тормозящим влиянием на моторику кишечника (запоры).

Вызывает растяжение желудка.

 

 

Алюминия гидроокись

В желудке: Al(OH)₃ + HCl à AlCl₃ + 3H₂O:

Гелеобразные лекарственные формы, имеющих обволакивающее и адсорбирующее действие.

AlCl₃ подвергается гидролизу и рН желудочного сока медленно возрастает до 3,5 - 4,5.

В кишечнике: образуются нерастворимые и невсасывающиеся фосфаты и карбонаты, а анион хлора реабсорбируется. Кислотно-основное состояние не нарушается.

Тормозит моторику ЖКТ, удлиняет период эвакуации из желудка. Действует медленно. Образует комплексные длительно действующие конгломераты.

ГАСТРОПРОТЕКТОРЫ

Препараты разного химического строения с разными механизмами действия.

Защищают клетки слизистой от агрессивных воздействий, создают условия для заживления язв. Препараты коллоидного висмута:

В кислой среде образуют с белками, покрывающими слизистую, гликопроотеин-висмутовый комплекс. Таких белков больше на эрозированной поверхности.

На повреждённой поверхности образуется прочная плёнка, защищающая от агрессивных факторов

Кроме того обладают бактерицидным действием на Helicobacter pylori.

Формы выпуска: таблетки (разжёвывать), гель, суспензия.

3-х кратный приём (утром за 30 мин. до еды, через 2 часа после ужина, перед сном). 4-6 недель.

Не более 2 месяцев (из-за накопления висмута в тканях), возможно развитие осложнений.

Могут образовывать невсасывающиеся комплексы с тетрациклином, антацидами, молоком.

Побочные эффекты Редко, при использовании длительно.

Запор. Энцефалопатия - содержит алюминий (при ХПН).

Плёнкообразующие

Сукральфат=Вентер

Сульфатированный дисахарид в комплексе с гидроокисью алюминия.

В желудочном соке полимеризуется, образует полианион, несущий отрицательные заряды.

Образует прочные связи с положительно заряженными радикалами белков слизистой.

Обладает очень высокой вязкостью. Плёнка удерживается в желудке до 8 часов.

Наиболее активно связывается с белками эрозированной поверхности.

Не влияет на секрецию соляной кислоты и пепсина. Адсорбирует пепсин и желчные кислоты.

Способствует усиленному образованию простагландинов в слизистой желудка.

Прием 0,5 – 1,0 перед едой за 1 час, т. к. инактивируется в кислой среде, и на ночь.

 

Стимулирующие защитные свойства слизистой

В основе механизма действия – изменение количества и качества слизистого слоя, что приводит к

повышению устойчивости к кислотно-пептической агрессии и снижает обратную диффузию Н+.

Увеличивается вязкость слизи, срок жизни мукоцитов, утолщается защитный слой.

Структурное и фармакологическое сходство с альдостероном (побочные эффекты).

Назначают курсами, в 3 приёма, 4-5 недель.

Простагландины

Тканевые физиологические регуляторы, образуются во многих тканях и клетках

При язвенной болезни, гастритах всегда имеется раздражение слизистой, повреждение клеток.

Развивается воспаление («каскада арахидоновой кислоты» и образование простагландинов)

Наиболее существенны для слизистой простагландин Е2 и простациклин.

Функции простагландинов в слизистой:

- стимуляция мукоцитов желудочных желёз с увеличением секреции защитной слизи и бикарбоната.

- торможение секреции ионов водорода обкладочными клетками

- расширение сосудов глубоких слоёв слизистой и подслизистой оболочек с увеличением

микроциркуляции и повышением устойчивости сосудистой стенки

Мизопростол

•Повышение количества и качества защитной слизи, секреции бикарбоната

•Вазотропный эффект: улучшение микроциркуляции слизистой

•Антисекреторный эффект (в более высоких дозах)

 

«Цитопротективный» эффект: предупреждение (уменьшение) поражения слизистой при действии термических, химических и механических повреждающих факторов, стресса (более точный термин – «гистопротективный» эффект)

•Применение: лечение и профилактика эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной области, в частности при приеме НСПВС

•Побочные эффекты: нарушения моторики ЖКТ

 

Таблетки. Во время приёма пищи, 2-4 раза в день, курсами 4 недели.

Как самостоятельное средство терапии применяется редко – из-за побочных эффектов

(схваткообразные боли в животе, тошнота, рвота, понос, аборты).

Стимулирующие собственные защитные свойства желудка

Карбеноксолон

 

Увеличение активности мукоцитов (увеличение синтеза и секреции слизи, защитного слоя).

Качественные изменения слизи (состав гликопротеинов, вязкость).

Недостаток

Минералокортикоидное действие (задержка натрия, воды, повышение АД).

В настоящее время используется только в виде геля при стоматите.