Побочные эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов

 

Проблема осложнений при терапии НПВП чрезвычайно актуальна в связи с необходимостью применения этих препаратов длительно (часто - пожизненно) и бесконтрольного их приема большинством населения. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты НПВП можно сгруппировать следующим образом:

I. Побочные эффекты, являющиеся непосредственным продолжением фармакодинамического действия, (предсказуемые, зависимые от дозы и длительности применения). Эти эффекты НПВП закономерно связаны с их основным механизмом действия - угнетением биосинтеза простагландинов (рис. 3). К ним относятся:

* повреждение желудочно-кишечного тракта;

* повреждение почек;

* влияние на сосуды.

II. Токсические побочные эффекты - результат прямого токсического действия:

* гематотоксичность;

* гепатотоксичность;

* влияние на функции центральной нервной системы.

III. Аллергические побочные эффекты.

Таблица 3

Основные побочные эффекты НПВП

Побочные эффекты и комментарий	Частота
Желудочно-кишечные
Диспепсия (плохо коррелирует с осложнениями со стороны ЖКТ)	++++
Эрозии и язвы (чаще в желудке)	++
Поражение кишечника (возможная причина анемии)	++
Поражение печени (обычно умеренное повышение печеночных ферментов)	++
Поражение пищевода	+
Почечные (наиболее часто их вызывает индометацин)
Нарушение клубочковой фильтрации	++
Повышение АД	++
Сосочковый некроз	+
Интерстициальный нефрит	+

 

 

Побочные эффекты и комментарий	Частота
Сердечно-сосудистые
Риск тромбозов (ингибиторы ЦОГ-2 в очень высоких дозах)	++
Декомпенсация сердечной недостаточности (чаще индометацин)	++
Неврологические
Головные боли (наиболее часто их вызывает индометацин)	++
Асептический менингит (ибупрофен, кетопрофен, флурбипрофен, напроксен)	+
Кожные
Зуд, кожная сыпь	+
Гематологические (наиболее часто их вызывает фенилбутазон, очень редко индометацин), включая агранулоцитоз	+
Гиперчувствительность (наиболее частая причина АСК): БА, крапивница, пневмонит	+
Другие
Ототоксичность (наиболее частая причина АСК)	+
Бесплодие у женщин	+
Стоматит, сиаладенит, кардит, васкулит, панкреатит (наиболее часто –фенилбутазон)	+
Сульфонамидная аллергия (целекоксиб, назначение противопоказано)	+
Бронхоспазм (ЦОГ-2 ингибиторы вызывают реже, чем «стандартные» НПВП	+

Примечание (% от общего количества пациентов): +-< 1; ++ - 1-4; +++ - 5-10; ++++ - > 10.

Таблица 4

Специфичность побочных эффектов, вызываемых некоторыми НПВП

 

Побочные эффекты	Препараты
Острый отек легких	Салицилаты (токсические дозы)
Гиперчувствительный пневмонит	Напроксен, ибупрофен, сулиндак, фенилбутазон и другие
Стоматит	Любой препарат
Сиалоденит	Фенилбутазон и другие
Лихорадка	Ибупрофен
Лекарственная волчанка	Фенилбутазон и ибупрофен
Кардит	Фенилбутазон

 

Побочные эффекты	Препараты
Васкулит	Фенилбутазон, индометацин, напроксен
Панкреатит	Сулиндак и другие
Острый проктит	Мефенаминовая кислота, аспирин
Асептический менингит	Ибупрофен, реже другие пропионовые производные (наиболее часто при системных заболеваниях соединительной ткани)

 

Необходимо предупреждать больных о возможности развития побочных лекарственных реакций, информировать о первых признаках их проявления и необходимости скорейшего обращения к врачу.

 

Повреждение желудочно-кишечного тракта

Прием НПВП может ассоциироваться с широким спектром патологических изменений со стороны ЖКТ -–от функциональных нарущений до развития тяжелой органической патологии, способной привести к летальному исходу. Негативное влияние этих препаратов на слизистую ЖКТ может отмечаться во всех отделах, от полости рта до прямой кишки.

Гастроэнтерологические побочные эффекты НПВП условно подразделяются на несколько основных категорий:

ü НПВП – гастропатия

ü Диспепсия, ассоциированная с приемом НПВП

ü НПВП-энтеропатия

НПВП-гастропатия определяется как патология верхних отделов ЖКТ, возникающая в хронологической связи с приемомНПВП и характеризующаяся повреждением слизистой (развитием эрозий, язв и их осложнениями – кровотечением, перфорацией и нарушением проходимости ЖКТ). Диспепсию, возникающую на фоне приема НПВП, при отсутствии эрозий и язв следует рассматривать как самостоятельную патологию, отличную от НПВП-гастропатии. Основной фактор, вызывающий развитие изъязвлений и геморрагий – блокада ЦОГ-1 и как следствие - ингибирование синтеза «цитопротективных» простагландинов. Уменьшение концентарции простагландинов в слизистой приводит к существенному снижению ее защитного потенциала и способствует повреждению слизистой естественными факторами агрессии – кислотой и пепсином, содержащимися в желудочном соке. Дополнительными факторами, связанными с системным воздействием НПВП, считаются снижение агрегации тромбоцитов и ухудшение капиллярного кровотока в слизистой, блокада ферментных систем митохондрий эпителиоцитов, блокада NO-синтетазы, усиление клеточного апоптоза, влияние на желудочную секрецию, нарушение процессов репарации, связанных с блокадой ЦОГ-2 и др.

У большинства больных НПВП-гастропатия развивается в течение первых 3-х месяцев приема НПВП. Опасность НПВП-индуцированных поражений желудочно-кишечного тракта в их первоначальной бессимптомности (за счет анальгетического эффекта НПВП) и в обнаружении только в острых клинических ситуациях - обширного кровотечения или перфорации. Частота встречаемости язв желудка и/или 12-ти перстной кишки при проведении фиброгастродуаденоскопии у больных, принимавших НПВП, по данным разных авторов колеблется от 10% до 50% и варьирует для разных препаратов. При продолжении приема препаратов, вызвавших НПВП-гастропатию, язвы и эрозии могут рецидивировать. НПВП-гастропатию могут вызывать все используемые в настоящее время в клинической практике НПВП. Однако, чем ниже селективность препарата в отношении ЦОГ-2, тем выше риск развития патологии ЖКТ при его применении. При сравнении отдельных неселективных НПВП было установлено, что наибольшей ульцерогенной активностью обладают азапропазон, толметин, кетопрофен и пироксикам, а наименьшей – ибупрофен и диклофенак.

Таблица 5

Риск развития осложнений со стороны ЖКТ,

связанный с приемом НПВП (Henry D. et al., 1996)

Препараты	Уровень риска
Ибупрофен
Диклофенак	2,3
Дифлунизал	3,5
Фенопрофен	3,5
Аспирин	4,8
Сулиндак
Напроксен
Индометацин
Пироксикам
Кетопрофен	10,3
Толметин
Азапропазон	11,7

 

Низкие дозы аспирина, используемые для профилактики сосудистых тромбозов, также способны вызывать развитие серьезных осложнений со стороны ЖКТ. Применение кишечно-растворимых и ректальных форм неселективных НПВП позволяет лишь частично решить проблему побочного действия НПВП, так как развитие НПВП-гастропатии следует считать не местным, а системным побочным эффектом НПВП. Более безопасны в плане развития осложнений со стороны ЖКТ селективные НПВП. Они реже вызывают желудочно-кишечные кровотечения и перфорации язв (на 50%), язвы желудка и 12-ти перстной кишки.

Прогнозировать развитие НПВП-гастропатии позволяют факторы риска.

Факторы риска НПВП-гастропатий:

ü Язвенный анамнез

ü возраст старше 60 лет

ü сопутствующий прием антикоагулянтов

ü высокие дозы или прием нескольких НПВП одновременно, включая низкие дозы аспирина

ü прием низких доз аспирина

ü сопутствующий прием ГК

ü злоупотребление алкоголем

ü курение

ü инфицирование H.pylori

Всем больным с факторами риска НПВП-гастропатиии необходимо проведение фиброгастродуоденоскопии через 1-3 месяца после начала приема НПВП, анализ кала на «скрытую» кровь.

Рекомендации по лечению и профилактике НПВП-гастропатии

 

При обнаружении язвенного поражения желудочно-кишечного тракта следует решить вопрос о возможности прерывания лечения НПВП (их отмена хотя и не приводит к «излечению» НПВП-гастропатии, но повышает эффективность противоязвенной терапии и снижает риск рецидивирования язвенно-эрозивного процесса), а при необходимости перейти на прием «простых» анальгетиков (парацетамол не более 2 г/сутки).

При невозможности прервать лечение необходимо:

ü максимально уменьшить среднюю суточную дозу НПВП

ü перейти на более безопасное лекарственное средство (селективные ингибиторы ЦОГ-2 или артротек – комбинация диклофенака и мизопростола).

ü длительность противоязвенной терапии должна быть не менее 4-х недель, а при больших размерах и локализации язв в желудке – 8-12 недель. При этом, ингибиторы протонной помпы превосходят по своему лечебному действию блокаторы Н2-гистаминорецепторов и мизопростол.

ü при положительном тесте на H.pylori – эрадикационная терапия

 

Активная язва 12-ти перстной кишки при возможности отмены НПВП

1) Ингибиторы протонной помпы внутрь 1 раз в сутки до завтрака: ланзопразол 30 мг, омепразол 20 мг, пантопрозол 40 мг, рабипрозол 20 мг.

или

2) Антагонисты Н2-рецепторов внутрь 2 раза в сутки: ранитидин 150 мг, фамотидин 20 мг, циметидин 400 мг.

или

3) Мизопростол 200 мкг 4 раза в сутки.

Активная язва желудка при возможности отмены НПВП

1) Ингибиторы протонной помпы внутрь 1 раз в сутки до завтрака: ланзопразол 30 мг, омепразол 20 мг, пантопрозол 40 мг, рабипрозол 20 мг.

или

2) Мизопростол 200 мкг 4 раза в сутки.

 

Активная язва при невозможности отмены НПВП (в том числе селективных ингибиторов ЦОГ-2)

Ингибиторы протонной помпы внутрь 1 раз в сутки до завтрака: ланзопразол 30 мг, омепразол 20 мг, пантопрозол 40 мг, рабипрозол 20 мг.

 

Профилактика НПВП-гастропатии

1) Ингибиторы протонной помпы внутрь 1 раз в сутки до завтрака: ланзопразол 30 мг, омепразол 20 мг, пантопрозол 40 мг, рабипрозол 20 мг.

или

Мизопростол 200 мкг 4 раза в сутки.

 

2) Переход на селективные ингибиторы ЦОГ-2 вместо «стандартных» (табл. 9).

Диспепсия, ассоциированная с приемом НПВП – спектр различных неприятных ощущений со стороны верхних отделов ЖКТ (боли, ощущение тяжести, тошнота, изжога, отрыжка), возникающих на фоне приема НПВП при отсутствии повреждения слизистой оболочки. Симптомы диспепсии возникают у 10-40% больных, регулярно принимающих НПВП. Патогенез диспепсии в большей степени определяется не системным, а местным действием НПВП на мембраны эпителиоцитов и моторику ЖКТ. Диспепсию способны вызывать все известные НПВП, включая низкие дозы аспирина и селективные НПВП. Однако селективные НПВП достоверно реже вызывают диспепсию, чем неселективные. А из неселективных НПВП к диспепсии наиболее часто приводит прием индометацина и пироксикама. Также к факторам риска диспепсии, ассоциированной с приемом НПВП, относят прием высоких доз НПВП и «язвенный» анамнез.

Тактика при развитии НПВП-ассоциированной диспепсии

1) Антагонисты Н2-рецепторов внутрь 2 раза в сутки: ранитидин 150 мг, фамотидин 20 мг, циметидин 400 мг.

или

2) Ингибиторы протонной помпы внутрь 1 раз в сутки до завтрака: ланзопразол 30 мг, омепразол 20 мг, пантопрозол 40 мг, рабипрозол 20 мг.

 

Профилактика НПВП-ассоциированной диспепсии

1) ограничить применение НПВП, наиболее часто вызывающих диспепсию (например, индометацина).

2) использовать НПВП в виде ректальных свечей

3) использовать селективные НПВП

4) сочетать НПВП с приемом ингибиторов протонной помпы

 

НПВП могут индуцировать развитие кишечного воспаления. У 60-70% больных, длительно леченных НПВП, развивается бессимптомная энтеропатия, ассоциирующаяся со скрытой кровоточивостью и потерей белка. Редким, но потенциально опасным осложнением является активация предшествующего латентного воспаления толстой кишки и повреждение тонкой кишки с развитием язвенного энтероколита, некротизирующего энтероколита, перфорации, стриктур тонкого и толстого кишечника, угрожающим жизни кровотечениям. Описаны случаи развития изъязвлений, стриктур и кровоточивости толстого кишечника при длительном приеме диклофенака-натрия, считающегося одним из относительно безопасных НПВП.

Ректальное введение НПВП может приводить к развитию проктита. Описаны больные, у которых НПВП вызывали обострение скрыто протекавших язвенного колита или болезни Крона. Редко развивается коллагенозный колит.

НПВП-энтеропатия – патология тонкого кишечника, возникающая в хронологической связи с приемом НПВП и характеризующаяся нарушением проницаемости кишечной стеники с экссудацией белка и диапедезом эритроцитов, приводящих к железодефицитной анемии и гипоальбуминемии, а также к повреждению слизистой оболочки с развитием эрозий, язв и их осложнениями – кровотечением и перфорацией, появлением циркулярных стриктур (диафрагм) и нарушением проходимости кишечника. По данным эндоскопических исследований, видимое повреждение слизистой наблюдается более чем у 40% больных, постоянно принимающих НПВП. В основе патогенеза НПВП-энтеропатии лежит повреждение естественного защитного барьера тонкой кишки вследствие нарушения межклеточных контактов энтероцитов с последующей транслокацией бактериальной флоры и компонентов бактерий в кишечную стенку с развитием хронического воспаления тонкой кишки. Негативное влияние НПВП на энтероуиты определяется снижением синтеза простагландина Е₂ и простациклина, блокадой ферментных систем митохондрий, нарушением микроциркуляции вследствие блокады NO-синтетазы.

Проведение диагностических мероприятий для выявления патологии тонкого кишечника показано больным, постоянно принимающим НПВП, в случае возникновения у них признаков кишечного кровотечения или железодефицитной анемии и гипоальбуминемии, при отсутствии иной причины, вызвавшей данную патологию (НПВП-гастропатия, патология толстого кишечника и др.). Для диагностики поражения слизистой тонкого кишечника (гиперемия, отек, геморрагии, эрозии и язвы) используются эндоскопические методы исследования. Для диагностики циркулярных стриктур также может быть применена рентгеновская энтерография с контрастным веществом. К факторам риска НПВП-энтеропатии относят дивертикулы кишечника, неспецифический язвенный колит и болезнь Крона.

Повреждение почек

Связанная с НПВП нефропатия в настоящее время представляет собой четкий клинический синдром. Поражение почек НПВП является второй по значимости группой побочных (нежелательных) эффектов НПВП и встречается в среднем у 5% больных. Препараты способны вызывать функциональную острую почечную недостаточность и артериальную гипертензию, нарушения водно-электролитного обмена, интерстициальный нефрит и при высоких дозах даже сосочковый некроз.

Основными нежелательными “почечными” эффектами традиционных НПВП (по J.C.Frolich) являются следующие:

* уменьшение почечного кровотока;

* гематурия;

* папиллярный некроз;

* задержка ионов натрия, калия, воды, отеки;

* задержка ионов лития (при лечении препаратами лития);

* интерстициальный нефрит;

* рост уровня креатинина крови.

Основным механизмом развития нефротоксического действия НПВП является угнетение почечной конституциональной ЦОГ-1 и блокада биосинтеза простагландинов.

Простагландины участвуют в регуляции клубочковой фильтрации и абсорбции электролитов в восходящей части петли Генле, поэтому НПВП вызывают отеки, снижают эффективность гипотензивных средств.

Роль сосудорасширяющих простагландинов в поддержании перфузии почек повышается при ряде состояний (почечная и сердечная недостаточность, цирроз печени, пожилой возраст), сопровождающихся повышением активности ренина плазмы. Устранение сосудорасширяющего эффекта простагландинов под влиянием НПВП приводит к снижению почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации и развитию "гемодинамической" острой почечной недостаточности.

НПВП могут также способствовать развитию почечной недостаточности при наличии изменений почек, вызванных другими нефротоксическими препаратами, например аминогликозидами или рентгеноконтрастными средствами, диуретиками (см. табл. 2).

Показано, что салициловая кислота и индометацин могут накапливаться в клетках проксимальных канальцев, снижать клубочковую фильтрацию у пациентов с нарушенной функцией печени. Описано развитие острой почечной недостаточности вследствие острого аллергического интерстициального нефрита при приеме НПВП.

После отмены НПВП функция почек обычно быстро восстанавливается, однако в некоторых случаях развивается хроническая почечная недостаточность, когда становится необходимым применение гемодиализа. Вопрос об обратимости нарушений функции почек НПВП окончательно не разрешен.

Более редкой формой почечной патологии, связанной с длительной ишемией, обусловленной ингибицией синтеза вазодилататорных простагландинов, является анальгетическая нефропатия. Она развивается на фоне длительного (10-20 лет) приема НПВП, связана с медленно прогрессирующим некрозом сосочков почек и характеризуется канальцевой дисфункцией и нарушением концентрационной функции почек, а в финальной стадии - ХПН. Еще реже встречается интерстициальный нефрит, вызванный также длительным приемом НПВП (чаще производными пропионовой кислоты)

Описано нефротоксическое действие пироксикама, диклофенака, азапропазона, ибупрофена, индометацина, фенилбутазона и др.

Бутадион способен вызывать поражение канальцев почек и значительно стимулировать урикозурию дальнейшим отложением уратов в канальцах почек. Применение индометацина, напроксена и реже некоторых других НПВП может вызвать развитие нефротического синдрома. Селективные НПВП в такой же степени как и неселективные могут нарушать функцию почек

Факторы риска НПВП-нефропатий:

ü возраст старше 65 лет

ü цирроз печени

ü предшествующая патология почек

ü скрытая почечная недостаточность

ü застойная сердечная недостаточность

ü снижение объема циркулирующей крови

ü сопутствующий прием диуретиков, аминогликозидов, рентгеноконтрастных средств, ингибиторов АПФ, циклоспорина А

ü длительный прием НПВП

 

Влияние НПВП на артериальное давление

ЦОГ-1 и ЦОГ-2-зависимый синтез простагландинов играет важную роль в физиологической регуляции сосудистого тонуса и функции почек. Простагландины взаимодействуют с ренин-ангиотензиновой системой, модулируя вазоконстрикторный и антинатрийуретический эффект ангиотензина II. В настоящее время обсуждается несколько механизмов, определяющих гипертензивный эффект НПВП:

ü снижение натрийуреза за счет подавления фильтрации и усиления проксимальной канальцевой реабсорбции натрия

ü увеличение внепочечной и внутрипочечной сосудистой резистентности за счет ингибиции синтеза простагландинов с вазодилататорной активностью (ПГЕ₂ и ПГI₂) и/или за счет усиления высвобождения норадреналина из нервных окончаний и увеличения чувствительности сосудистой стенки к действию циркулирующих вазоконстрикторных субстанций

ü снижение почечного крвотока и клубочковой фильтрации, особенно на фоне почечной и сердечной недостаточности и гиповолемии, сопровождающейся, снижением почечной перфузии и активацией ренин-ангиотензиновой и симпатической систем

ü увеличение секреции эндотелина-1

ü токсическое действие НПВП (лекарственная нефропатия)

По результатам анализа литературы последних лет лечение как селективными, так и неселективными НПВП может приводить к повышению артериального давления у пациентов не только с повышенным, но и с нормальным артериальным давлением. Наиболее опасны как возможные гипертензивные агенты: индометацин, пироксикам и напроксен. Реже к гипертонии приводят ибупрофен и кетопрофен. Кроме того, прием индометацина, пироксикама и напроксена в средних терапевтических дозах и ибупрофена в высокой дозе снижает эффективность бета-блокаторов (пропранолол, атенолол), диуретиков (фуросемид, гипотиазид), ингибиторов АПФ и в меньшей степени влияют на гипотензивное действие антагонистов кальция.

Кардиоваскулярные побочные эффекты НПВП

Осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы встречаются примерно у 1-5% пациентов. Риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы наиболее высок у лиц пожилого и старческого возраста, имеющих «скрытую» сердечную недостаточность, артериальную гипертензию, ИБС, сахарный диабет, а также у пациентов, страдающих воспалительными ревматическими заболеваниями (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др.).

Кардиоваскулярные эффекты НПВП обусловлены несколькими обстоятельствами. Во-первых, в норме продукты арахидоновой кислоты – PGI₂ и ТхА₂ играют важную роль в регуляции сосудистого гомеостаза (табл. 6). Во-вторых, воспалительный процесс, в том числе связанный с нарушением баланса между ЦОГ-2- зависимым синтезом PGI₂ и ТхА₂, может иметь существенное значение в развитии атеротромбоза (табл. 7).

 

Таблица 6

Биологические эффекты PGI₂ и ТхА₂

Эйкозаноид	Источник	Эффекты
PGI2	Эндотелиальные клетки; Сосудистые гладкомышечные клетки (ГМК)	ü Антитромботический; ü Антивоспалительный; ü Индуцируют вазодилатацию; ü Ингибируют высвобождение тромбоцитарных митогенов; ü Подавляют пролиферацию ГМК; ü Ингибирует адгезию лейкоцитов
ТхА2	Тромбоциты; Моноциты	ü Активатор тромбоцитов; ü Индуцирует вазодилатацию; ü Способствует митогенезу; ü Стимулирует пролиферацию ГМК

Вопрос о том способствует ли лечение НПВП (в том числе ингибиторами ЦОГ-2) увеличению риска сосудистых осложнений или «наоборот» обладают ли некоторые НПВП «кардиопротективным» действием остается открытым. По современным стандартам всем пациентам, имеющим кардиоваскулярные факторы риска, рекомендуется профилактическое назначение низких доз АСК (табл. 8).

С практической точки зрения большое значение имеют данные о потенциальных не желательных взаимодействиях низких доз АСК и НПВП. Некоторые НПВП (ибупрофен, индометацин) могут конкурировать с АСК за связывание с активным центором ЦОГ-1 и отменять антитромботический эффект аспирина. Однако другие НПВП, такие как кетопрофен, диклофенак, и особенно ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб и миелоксикам), не проявляют этого эффекта.

В последние годы получены данные о важной роли ЦОГ-2 –зависимого воспаления в развитии и прогрессировании атеросклеротического поражения сосудов. Высказано предположение, что подавление ЦОГ-2 – зависимого воспалительного компонента атеросклеротического поражения сосудов приводит к улучшению функции эндотелия (например, за счет увеличения синтеза оксида азота и уменьшения окислительного стресса), эндотелий-зависимой вазодилатации, способствует атеросклеротической стабилизации бляшки.

Таблица 7

Экспрессия ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в клетках сосудистой стенки в норме и при атеросклерозе

ЦОГ	Конститутив-ная экспрессия	Эффект	Индуцируемая гиперэкспрес-сия при атеросклерозе	Эффект
ЦОГ-1	Тромбоциты     Эндотелиаль-ные клетки	­ТхА2: активация тромбоцитов, вазоконстрик-ция     ­ PGI2: вазодилата-ция, подавление активации тромбоцитов	Макрофагаль-ные «пенистые» клетки; Сосудистые ГМК; Артериальный тромб	Способствует прогрессиро-ванию атеротромбоза
ЦОГ-2	-	-	Эндотелиаль-ные клетки; Макрофаги; Сосудистые ГМК	Способствует прогрессиро-ванию атеросклероза; PGI2: вазодилатация, подавление агрегации тромбоцитов

Рекомендации по профилактике кардиоваскулярных осложнений при применении НПВП

ü подробно информировать пациентов о потенциальных кардиоваскулярных побочных эффектах НПВП

ü назначать НПВП с особой осторожностью (или избегать) у пациентов, имеющих риск кардиоваскулярных осложнений

ü проводить тщательное мониторирование кардиоваскулярных осложнений (особенно АД) на протяжении всего времени приема НПВП

ü не превышать рекомендуемые дозы НПВП, поскольку кардиоваскулярный риск повышается при длительном приеме препаратов в высоких дозах

ü при наличии кардиоваскулярных факторов риска назначать низкие дозы аспирина

Таблица 8