Основные показания к применению НПВП

НПВП являются одними из наиболее часто используемых в клинической практике лекарственных средств. Их назначают приблизительно 20% стационарных больных, страдающих различными заболеваниями внутренних органов (рис. 4).

 

	ü Ревматология   ü Неврология   ü Хирургия   ü Гинекология   ü Стоматология   ü Травматология
			НПВП (устранение боли и воспаления)

 

Рис. 4. Область применения НПВП.

 

В ревматологической практике используется триада эффектов НПВП - их противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие в следующих ситуациях:

* Ревматоидный артрит

* Артрит и серозит при системной красной волчанке

* Артрит при системной склеродермии

* Артрит при синдроме Шегрена

* Артрит и серозит при заболеваниях соединительной ткани

* Остеоартроз

* Анкилозирующий спондилоартрит

* Синдром Рейтера

* Псориатический артрит

* Микрокристаллический артрит

* Бурсит, тендинит, теносиновит

* Артрит при васкулитах

* Ювенильный хронический артрит

Противовоспалительное и анальгетическое действие используются при:

* заболеваниях глаз,

* в стоматологической практике.

Преимущественно анальгетическое действие НПВП используется при:

* Менструальных болевых реакциях, дисменорее

* Болевом синдроме различной этиологии (мышечная, зубная, головная боль)

* Неврологических заболеваниях

* Почечной колике

* Мигрени

Жаропонижающее действие используется при так называемых "простудных заболеваниях", а также в неотложных ситуациях при опасной для жизни гипертермии. В этом случае НПВП вводятся парэнтерально как средства экстренной терапии.

НПВП нашли широкое применение при спортивных травмах и лечении осложнений химиотерапии злокачественных новообразований.

Антиагрегационное действие аспирина, и в меньшей степени других НПВП, создало предпосылки к использованию препаратов этой группы для профилактики тромбозов.

Требует подтверждения факт использования НПВП для профилактики рака толстого кишечника и болезни Альцгеймера.

 

Основные противопоказания к применению НПВП

* Эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта в стадии обострения.

* Выраженные нарушения функции печени и почек.

* Цитопении.

* Беременность.

* Индивидуальная непереносимость.

Осторожно следует назначать НПВП больным бронхиальной астмой, а также больным с любыми побочными реакциями на НПВП в анамнезе.

 

ГЛАВА 8

 

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

 

Выбор НПВП является, как правило, эмпирическим и во многом основывается на личном опыте врача и прошлом опыте больного (рис. 5).

 

Рис. 5. Факторы, влияющие на выбор НПВП.

 

Рекомендуемые дозы наиболее широко распространенных в клинической практике НПВП представлены в таблице 9.

Кратность приема препаратов в течение дня зависит от особенностей фармакокинетики препарата. Коротко действующие препараты используются 3-4 раза в сутки. Длительно действующие препараты достаточно назначать 1-2 раза в день.

Ретард-формы разработаны для диклофенак натрия, индометацина, кетопрофена, флурбипрофена, аспирина.

Клинически очень важно дифференцировать болеутоляющее и собственно противовоспалительное действие НПВП. У ряда больных с воспалительными заболеваниями болевой синдром может быть самым ярким клиническим симптомом. Наиболее выраженное противовоспалительное действие оказывают салицилаты, пиразолоновые производные, производные индолуксусной кислоты, арилуксусной кислоты, оксикамы.

Производные пропионовой кислоты обладают умеренно выраженным противовоспалительным эффектом, а проявляют преимущественно анальгетическое действие. К препаратам, обладающим анальгетическим эффектом и слабовыраженными противовоспалительными свойствами относятся феноматы (производные антраниловой кислоты), производные анилина (парацетамол). Приведенная классификация ограничена жесткими рамками, поскольку эффект зависит от используемой дозы, и препарат нельзя строго относить к одной из групп.

Все НПВП (кроме пироксикама и салицилатов) более чем на 98% связываются с альбумином плазмы. Развитие гипоальбуминемии, почечной или печеночной недостаточности диктует необходимость назначения меньших доз препарата.

Таблица 9

Рекомендуемые дозы и кратность приема НПВП

Препарат	Диапазон доз (мг/день)	Кратность приема в течение дня
Аспирин Ибупрофен Кетопрофен Диклофенак Флурбипрофен Напроксен Индометацин Этодолак Кеторолак Пироксикам Набуметон Нимесулид Мелоксикам Целекоксиб	1000-6000 1200-3200 100-300 75-150 200-300 500-1000 75-200 600-1200 30-90 10-20 1000-2000 22-400 7,5-15 200-400	2-4 3-6 2-3 2-3 3-4 3-4 3-4 1-2

 

Общие принципы рационального применения НПВП включают:

1. Не существует одного самого лучшего препарата для всех больных. Выбор оптимального НПВП и его дозы проводится эмпирически, поскольку индивидуальная эффективность и переносимость отдельных препаратов колеблется в широких пределах. Однако, например, при РА следует отдавать предпочтение НПВП, обладающим более выраженным противовоспалительным действием (например, диклофенак натрия). Поскольку эффективность НПВП у отдельных пациентов может существенно варьировать, необходим индивидуальный подбор наиболее эффективного НПВП у каждого пациента. Препарат не следует менять, пока он проявляет свое действие и пока нет выраженных побочных эффектов.

2. Не следует превышать рекомендуемую дозу НПВП, обычно это приводит к увеличению токсичности, но не эффективности лечения.

3. Рекомендуется начинать лечение с назначения наиболее безопасных НПВП (короткий период полувыведения, отсутствие кумуляции) и в минимально эффективной дозе, чтобы уменьшить выраженность возможных побочных действий. При хорошей переносимости через 2-3 дня суточную дозу повышают.

4. Необходимо помнить о том, что если жаропонижающее и анальгетическое действие НПВП проявляется через 30 минут – 2 часа после их приема внутрь, то противовоспалительное действие развивается постепенно и проявляется на 3-5-7-10 день регулярного приема, а для оксикамов и напроксена этот период составляет 2-4 недели. Это связано с накоплением эффекта препарата, о чем больной должен быть предупрежден заранее. Если эффект НПВП не проявляется через этот промежуток времени, необходимо менять препарат.

5. Принцип монотерапии. Не следует принимать одновременно 2 и более различных НПВП (за исключением низких доз аспирина), так как при приеме двух и более препаратов из группы НПВП увеличивается риск развития побочных эффектов и возможны нежелательные взаимодействия препаратов.

6. Кратность приема препаратов в течение дня зависит от особенностей фармакокинетики НПВП. Для большинства из них используются 3-4 разовые приемы (короткодействующие препараты). Предпочтение следует отдавать препаратам длительного действия, что обеспечивает большую приемлемость лечения.

7. Для повышения эффективности НПВП имеет значение индивидуальное распределение величины разовых доз препарата в течение дня в зависимости от колебаний выраженности болей. Так, например, у больных при выраженной утренней скованности и интенсивных болях в суставах утром и ночью целесообразно как можно более раннее применение быстровсасывающихся НПВП (ибупрофен, кетопрофен, толектин, меклофенамовая кислота, диклофенак натрия, натриевая соль напроксена) или назначение длительно действующих препаратов на ночь (продленные формы НПВП). На недолгое время, а при хорошей переносимости - и на более продолжительные сроки больным с сильными болями ночью и утром можно рекомендовать применение двух препаратов в разное время дня: быстровсасывающегося или короткодействующего утром и днем, и длительно действующего вечером.

8. Инъекционные лекарственные формы НПВП необходимо использовать только в неотложных случаях, для получения быстрого жаропонижающего и/или анальгетического эффекта. Назначать парэнтеральное введение НПВП целесообразно только на 3-4 дня, пока происходит накопление эффекта перорального применения препаратов.

9. Совместное назначение простых анальгетиков с НПВП позволяет получить лучший анальгетический эффект и уменьшить потребность в НПВП. Считается, что одновременно не следует назначать два или более НПВП, так как объективно не показана суммация лечебных эффектов препаратов в этих случаях, имеет место фармакокинетическое взаимодействие (АСК снижает концентрации в крови индометацина, диклофенака, ибупрофена, напроксена, пироксикама), что ведет к ослаблению эффекта препаратов. Одновременно возрастает риск суммации побочных ЦОГ-1 - зависимых эффектов. Аналогично не рекомендуется совместное применение ГКС и НПВП.

10. Необходимо учитывать противопоказания к применению НПВП (язвенная болезнь, бронхиальная астма, индивидуальная непереносимость НПВП в анамнезе).

11. При выборе НПВП необходимо принимать во внимание: безопасность (наличие и характер факторов риска побочных эффектов), наличие сопутствующих заболеваний, характер взаимодействия с другими лекарственными средствами, принимаемыми пациентом, стоимость.

12. При сочетании НПВП с другими лекарственными средствами следует помнить об их перекрестном взаимодействии с противосудорожными, противодиабетическими средствами, дигитоксином и др.

13. Клиническое применение НПВП нужно начинать после определения функционального состояния желудка, почек, печени, сердца. Необходимо тщательно собрать анамнез (в особенности лекарственный, аллергический). Желательно проведение фибро-гастро-дуоденоскопии и определение креатинина крови. Необходим контроль артериального давления. Применение НПВП должно строиться с учетом особенностей клинического течения заболевания.

14. Все НПВП чаще вызывают побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, почек и сердечно-сосудистой системы. Необходимо внимательно следить за появлением побочных действий и своевременно отменить препарат. Для профилактики гастропатии, желательно отдавать предпочтение капсулированным препаратам и препаратам в оболочке, менять (хотя бы временно) пути введения, применять комбинированные препараты (артротек, в состав которого входит диклофенак и мизопростол).

15. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 реже вызывают поражение желудочно-кишечного тракта, чем стандартные НПВП.

16. При наличии в анамнезе тяжелого поражения желудочно-кишечного тракта необходимо проведение противоязвенной терапии с использованием ингибиторов протонной помпы (омепрозол) или мизопростола.

17. У пациентов, имеющих факторы риска осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, препаратами выбора являются селективные ингибиторы ЦОГ-2.

18. Пациентам, имеющим кардиоваскулярные факторы риска, на фоне приема НПВП (независимо от их селективности) необходимо назначать низкие дозы аспирина.

19. До окончательного решения вопроса о кардиоваскулярной безопасности лечения селективными ингибиторами ЦОГ-2 назначать их с особой осторожностью пациентам, имеющим риск кардиоваскулярных осложнений, проводить тщательный мониторинг кардиоваскулярных осложнений (особенного артериальной гипертензии), не превышать рекомендуемые дозы.

20. При печеночной и почечной недостаточности, больным пожилого возраста дозы препаратов необходимо уменьшать соответственно. У больных с гипо- и диспротеинемиями также необходимо снижать дозы НПВП, потому что практически все они полно и в высокой степени связываются с альбуминами крови, и при снижении уровня последних концентрации в крови свободных фракций НПВП возрастают. Соответственно возрастают их эффективность и токсичность. Поэтому необходимо учитывать возможное параллельное назначение препаратов, также активно связывающихся с протеинами крови.

 

НПВП и беременность

 

ü Все НПВП как неселективные, так и селективные могут предотвращать или замедлять наступление овуляции.

ü Неселективные НПВП не обладают тератогенным эффектом и могут применяться в течение первого и второго триместра беременности. Данные, касающиеся селективных НПВП, отсутствуют, поэтому их не следует применять в период беременности

ü Через 20 недель после гестации любые НПВП (кроме низких доз АСК) могут вызывать спазм артериального протока и нарушение почек у плода.

ü Любые НПВП (за исключением АСК) следует отменить после 32 недели гестации.

ü Поскольку НПВП являются слабыми кислотами, они не присутствуют в высокой концентрации в молоке. Тем неменее их применение у кормящих матерей нежелательно. Кормление сразу после приема НПВП снижает риск поступления препарата в грудное молоко.

Применение НПВП в гериатрии

 

У больных пожилого возраста при применении НПВП повышен риск желудочно-кишечных кровотечений, острой почечной недостаточности, патологии ЦНС.

Риск ОПН особенно высок у больных с исходным нарушением функции почек, при сопутствующем атеросклерозе сосудов и приеме диуретиков. Обратимое нарушение функции почек чаще возникает у больных:

ü В возрасте старше 70 лет

ü С сопутствующей застойной сердечной недостаточностью

ü При приеме высоких доз НПВП

ü При сопутствующем приеме петлевых диуретиков.

Центральные побочные эффекты наиболее часто развиваются при лечении салицилатами и индометацином.

Заболевания почек и НПВП

Все НПВП (стандартные и селективные) потенциально могут оказывать негативное влияние на функцию почек. Нарушение функции почек (проявление антипростагландинового действия НПВП) может проявляться задержкой жидкости и электролитным дисбалансом. Чаще развиваются у больных с предшествующим поражением почек и гипоальбуминемией.

 

Сердечная недостаточность и НПВП

 

Прием НПВП ассоциируется с развитием и декомпенсацией застойной сердечной недостаточности, особенно у пациентов, впервые начавших принимать неселективные НПВП и рофекоксиб.

 

Заболевания центральной нервной системы и НПВП

Не следует назначать индометацин, так как возможно обострение эпилепсии, паркинсонизма, депрессии и других психических нарушений. С применением этого лекарственного средства связывают появление тяжелых головных болей по утрам.

Патология легких и НПВП

Примерно у 10-20% пациентов, страдающих бронхиальной астмой, наблюдается гиперчувствительность к АСК и НПВП, проявляющаяся тяжелым обострением астмы. Установлено, что ингибиторы ЦОГ-2 не обладают перекрестной реактивностью с АСК и «стандартными» НПВП в отношении индукции обострения астмы и являются препаратами «выбора» у этой категории пацинтов.

ГЛАВА 9

Локальная терапия НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

При назначении системных НПВП могут возникнуть или возникают проблемы с их взаимодействием с другими лекарственными средствами, переносимостью и наличием противопоказаний. Это делает актуальным местную терапию, применение которой до настоящего времени не уделяется достаточно внимания. Актуальное значение локальной терапии определяется тем, что у ряда больных с ревматическими заболеваниями проявления местного воспаления выступают на первый план, а в ряде случаев практически ограничивается одной или несколькими областями. Даже при системных признаках воспаления можно практически у любого больного выделить наиболее пораженные области, требующие дополнительных локальных мероприятий. Помимо собственного локального эффекта местная терапия способствует уменьшению потребности в системных НПВП, а значит, улучшает их переносимость и уменьшает частоту побочных действий.

Перечень ревматических заболеваний при которых возможно применение локальной терапии НПВП очень широк:

ü воспалительные и дегенеративные заболевания суставов,

ü болезни мягких около суставных тканей (тендиниты, периартриты, миозиты, знтезопатия) и др.

Разработаны требования для локально применяемых препаратов:

ü препарат должен обладать клиническим эффектом при лечении определенной патологии,

ü не должен вызывать местных и системных реакций,

ü должен достигать тканей - мишений,

ü метаболизм и выведение препарата должно соответствовать его системному применению.

Установлено, что НПВП примененные в виде геля, мази, спрея, пластыря после накожного применения проникают в область воспаления (капсулу сустава и синовиальную жидкость и т.д.), при этом уровень препарата в плазме в десятки раз ниже, чем при приеме внутрь. В любом случае следует осторожно применять накожные НПВП при нарушении функции почек и установленной к ним гиперчувствительности. В настоящее время для локальной (чрескожной) терапии применяются многие НПВП и их местное применение может рассматриваться как альтернатива локальному применению ГКС при болезнях мягких околосуставных тканей. Эффективность местной терапии НПВП повышается при совместном применении их в виде аппликаций с ДМСО 30-50 % в течение 1,5 - 2 часов.

 

ГЛАВА 10

Применение НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ в ревматологии

Уменьшение боли относится к основным направлениям противоревматической терапии, поэтому использование НПВП показано всем больным с ревматическими заболеваниями, испытывающими боли, связанные с воспалительным или дегенеративным поражением органов опорно-двигательной системы. Тем не менее, монотерапии НПВП не может рассматриваться как адекватная терапия каких-либо хронических ревматических заболеваний, поскольку нет определенных доказательств положительного влияния НПВП на их прогрессирование. Использовать НПВП при ревматических заболеваниях в отсутствие прямого показания (болей) нецелесообразно. Нет достоверных данных, свидетельствующих о преимуществах в эффективности отдельных препаратов из группы НПВП при отдельных ревматических заболеваниях. Поэтому выбор НПВП должен осуществляться индивидуально, исходя из фармакологических особенностей преапарат, клинической ситуации и наличия факторов риска нежелательных эффектов.

 

Ревматоидный артрит

ü НПВП не влияют на на прогрессирование деструкции суставов и очень редко (менее 2%) индуцируют развитие ремиссии.

ü Лечение НПВП должно сочетаться с терапией базисными противовоспалительными препаратами.

ü При достижении эффекта на фоне лечения базисными препаратами необходимо максимально уменьшит дозу, а при возможности отменить НПВП.

 

Анкилозирующий спондилоартрит

ü НПВП рекомендуются в качестве основных препаратов для уменьшения болей и скованности.

ü Хотя традиционно наиболее эффективными считаются индометацин и диклофенак, преимущества какого-либо определенного НПВП не доказано.

ü В начале лечения обычно применяется максимальная суточная доза препарата.

ü Рекомендуется распределять прием НПВП в течение суток с учетом индивидуальных особенностей ритма болей и скованности пациента. Нередко требуется отдельный прием препарата на ночь.

ü Анальгетический эффект реализуется в течение 1-2 недель. Для оценки переносимости избранного препарата требуется около 1 месяца.

ü В случае хорошей переносимости и эффективности НПВП применяют длительно. При уменьшении болей возможно снижение дозы НПВП (если боли не усиливаются).

 

Псориатический артрит

ü Монотерапия НПВП показана только при относительно благоприятных вариантах заболевания (олигоартрит, поражение дистальных межфаланговых суставов).

ü При неэффективности монотерапии НПВП в течение 2-3 недель показано назначение базисной терапии.

ü В некоторых случаях НПВП (ибупрофен, индометацин) могут приводить к обострению кожного синдрома.

 

Остеоартроз

ü Показаниями для применения НПВП при остеоартрозе являются боль, скованность в суставах и явления реактивного синовита.

ü Неселективные и селективные НПВП более эффективно, чем парацетамол уменьшают боль в коленных и тазобедренных суставах.

ü Различий по эффективности НПВП не выявлено. Поэтому при выборе НПВП следует учитывать прежде всего безопасность того или иного препарата.

ü Предварительные результаты позволяют предполагать, что индометацин и диклофенак, но не напроксен, ибупрофен, пироксикам и целекоксиб, могут ускорять прогрессирование остеоартроза коленного и тазобедренного суставов.

 

Подагрический артрит

ü При отсутствии противопоказаний НПВП в полных терапевтических дозах являются «средством выбора» у пациентов с острым подагрическим артритом.

ü Достоверных различий по эффективности между различными НПВП не выявлено.

 

Ювенильный ревматоидный артрит

ü Наряду с поражением суставов, важным показанием для назначения НПВП у детей является лихорадка.

ü Монотерапия НПВП проводится на ранних стадиях болезни (6-12 недель) до постановки достоверного диагноза или при относительно благоприятном варианте, характеризующимся лимитированным не деструктивным поражением суставов.

ü При других вариантах заболевания (как и при ревматоидном артрите) лечение НПВП обязательно сочетается с активной терапией базисными препаратами. На фоне лечения базисными препаратами следует стремиться назначать НПВП в минимально эффективных дозах.

 

Острая ревматическая лихорадка

ü Препаратом выбора является диклофенак натрия.

ü Показанием к назначению НПВП является: слабо выраженный вальвулит, ревматический артрит без вальвулита, минимальная активность процесса (СОЭ менее 30 мм/час), стихание высокой активности и отмен глюкокортикостероидов, повторная острая ревматическая лихорадка на фоне ревматического порока сердца.

ü НПВП назначают до нормализации показателей воспалительной активности (в среднем в течение 1,5-2 месяцев, при необходимости 3-5 месяцев).

 

ГЛАВА 11