Гастроэнтерологических и кардиоваскулярных осложнений

Риск сосудистых осложнений*	Риск серьезных гастроэнтерологических осложнений
Низкий (<0,2% в год)	Умеренный (0,2-0,5% в год)	Высокий (>0,5% в год)
Низкий (<1% в год)	НПВП	Ингибиторы ЦОГ-2	Ингибиторы ЦОГ-2 + ингибиторы протонной помпы
Умеренный (1-3% в год)	НПВП (кроме ибупрофена) ± низкие дозы АСК	Ингибиторы ЦОГ-2 ± низкие дозы АСК ± ингибиторы протонной помпы	Ингибиторы ЦОГ-2 ± низкие дозы АСК + ингибиторы протонной помпы
Высокий (>3% в год)	Ингибиторы ЦОГ-2 + низкие дозы АСК	Ингибиторы ЦОГ-2 + низкие дозы АСК ± ингибиторы протонной помпы	Ингибиторы ЦОГ-2 + низкие дозы АСК + ингибиторы протонной помпы
Примечание: *инфаркт миокарда, инсульт.

Гепатотоксичность НПВП

Поражения печени при использовании НПВП встречаются в среднем в 1-5% случаев. Чаще они характеризуются бессимптомным повышением трансаминаз. Реже встречаются случаи развития острого лекарственного гепатита. Вызывать развитие серьезные гепатотоксических реукций могут все НПВП, включая селективные. Однако наиболее часто они возникают на фоне приема пироксикама и сулиндака. Описано тяжелое поражение печени вплоть до субмассивного некроза после 15 месяцев приема пироксикама, 91 случай поражения печени в результате приема сулиндака, протекающих по типу холестаза или гепатоцеллюлярного синдрома.

Поражение ЦНС

 

Наблюдается в 1% случаев и более характерно для аспирина и индометацина. Наиболее частые неврологические побочные эффекты: головные боли, головокружение, шум в ушах, нистагм, галлюцинации, депрессии, деперсонализация. Реже возникают судороги. У лиц пожилого возраста возможны: ухудшение памяти, спутанность сознания, депрессия и сонливость. У ряда больных СКВ после однократного приема ибупрофена, сулиндака и толметина описано развитие асептического менингита. Зарегистрированы случаи развития нервно-психических осложнений при совместном применении диклофенака-натрия, индометацина и ибупрофена, асептического менингита при длительном использовании напроксена, ибупрофена, сулиндака, толметина и др. Все неврологические симптомы обычно возникают в течение первых дней приема НПВП и исчезают в течение 48 часов после отмены препарата.

Кожные реакции

Чаще встречаются: кожный зуд, сыпь, гораздо реже развиваются тяжелые кожные реакции (синдром Стивенса-Джонса, синдром Лайела, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, узловатая эритема, васкулит, алопеция, пурпура, фотоаллергические реакции). Кожные реакции (побочные) наиболее присущи фенилбутазону, фенбуфену и тиапропеновой кислоте, и реже отмечается при назначении ибупрофена и сулиндака. Фотосенсибилизация чаще наблюдается при приеме пироксикама, фенилбутазона, сулиндака и меклофенамата.

 

Гематологические нарушения

Наиболее часто НПВП вызывают анемию, лейкопению, тромбоцитопению, в некоторых случаях агранулоцитоз, апластическую анемию. Документировано развитие этих осложнений при применении бутадиона, индометацина. Эти данные свидетельствуют о необходимости более тщательного гематологического контроля при лечении этими препаратами.

 

Другие побочные эффекты

1-2% больных обладают необычно высокой чувствительностью к индуцированному НПВП подавлению активности ЦОГ. Возможны: бронхиальная астма, крапивница, ангионевротический отек Квинке, анафилактический шок.

Описаны осложнения, протекающие по типу аллергических реакций: эозинофильный пневмонит при использовании диклофенака натрия, анафилаксия к парацетамолу при отсутствии сопутствующей непереносимости аспирина.

Возможно развитие бронхоспазма вследствие непрямой стимуляции синтеза метаболитов липоксигеназного пути превращений арахидоновой кислоты - лейкотриенов. Классическим примером этого является “аспириновая бронхиальная астма”. При угнетении биосинтеза простагландинов по циклооксигеназному пути метаболизма арахидоновой кислоты компенсаторно интенсифицируются ее превращения по липоксигензному пути с избыточным образованием лейкотриенов (ранее идентифицировавшиеся как медленно реагирующая субстанция анафилаксии), являющихся активными стимуляторами хемотаксиса и сократительной активности гладкой мускулатуры бронхов. Это провоцирует развитие типичных бронхоспастических реакций у предрасположенных больных.

Доказано катаболическое действие индометацина на суставной хрящ при артрозе, что ограничивает его применение, а также усугубление или провоцирование препаратом симптомов вертебро-базиллярной недостаточности в виде головных болей или головокружения.

Невозможно охватить все побочные эффекты НПВП, разнообразно проявляющиеся у отдельных больных. Необходимо иметь настороженность в плане их развития у больных и прицельно выявлять.

Контроль за частотой и выраженностью побочных реакций, проведенный в США у 2747 больных РА, принимавших 11 препаратов из группы НПВП (Fries, 1991), показал, что суммарный “индекс токсичности” оказался наибольшим у индометацина (3,9), толметина (3,96), меклофенамовой кислоты (3,86), а наименьшим - у салсалата (1,28), кишечнорастворимого аспирина (1,37) и ибупрофена (1,94).

Таким образом, НПВП являются, с одной стороны, препаратами, улучшающими качество жизни при многих заболеваниях внутренних органов (особенно ревматических), а, с другой стороны, имеют целый ряд нежелательных эффектов. Главным достоинством данной фармакологической группы является широкий выбор лекарственных средств. Каждый из них, как “старый”, так и “новый” препарат может оказаться наилучшим для конкретного больного.

МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ

И БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ НПВП

 

Контроль эффективности и безопасности НПВП следует осуществлять совместной деятельностью врача и больного.

Оценка безопасности применения НПВП предусматривает обязательное информирование больного о возможном развитии побочных эффектов и прицельное проведение расспроса больного (активное выявление диспепсических жалоб) во время лечения.

Больной должен знать побочные эффекты используемых препаратов, их первые проявления, специальные методы их выявления и предупреждения.

 

Рекомендации по контролю за нежелательными эффектами НПВП

 

1. При отсутствиии факторов риска НПВП-гастропатии:

Общий анализ крови, печеночные ферменты (АСТ, АЛТ), креатинин, контроль АД 1 раз в 3 месяца при непрерывном приеме НПВП в средних и высоких терапевтических дозах. Оценка субъективных жалоб больного прикаждом визите (появление или усиление жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта, отеков и т.д.). При появлении клинических признаков патологии проксимальных или дистальных отделов желудочно-кишечного тракта проведение эндоскопического исследования (фиброгастродуоденоскопия, капсульная эндоскопия, колоноскопия), анализ кала на скрытую кровь.

2. При наличии факторов риска НПВП-гастропатии:

Дополнительно к пункту 1: фиброгастодуоденоскопия через 1 месяц после начала приема НПВП. При выявлении признаков НПВП-гастропатии определить наличие H. pylori любым методом в соответствии с имеющимися стандартами диагностики этого микроорганизма. Общий анализ крови - 1 раз в месяц.

3. При наличии патологии со стороны сердечно-сосудистой системы:

Дополнительно к пунктам 1,2: контроль АД при каждом визите (не реже 1 раза в месяц). ЭКГ 1 раз в месяц. При приеме вместе с ингибиторами АПФ определять сывороточный креатинин – каждые 3 недели. Оценка субъективных жалоб (боли за грудиной, нарастание одышки, отеков, нарушение ритма сердца и др.), при наличии показаний дополнительные методы исследования состояния сердца и сосудов.

4. При нарушении функции почек и у лиц старше 65 лет:

Перед началом приема НПВП определить клиренс креатнина. У пациентов с нарушением клубочковой фильтрации менее 60 мл/минуту или протеинурией НПВП следует принимать с особой осторожностью.

5. При наличии других тяжелых сопутствующих заболеваний:

Возможность назначения НПВП следует согласлвать с врачами других специалностей. Дополнительно к пунктам 1-3 необходимо обеспечить регулярное обследование по стандартам диагностики изменения состояния соответствующих органов и систем.

6. При беременности:

Системное назначение НПВП может представлять серьезный риск для матери и ребенка, поэтому допустимо лишь по жизненным показаниям и по согласованию со специальстом (акушер-гинеколог), наблюдающим пацинтку.

Эффективность нестероидной терапии также оценивают совместно с больным на основании анализа объективных клинических показателей, и субъективных ощущений больного. Обезболивающий эффект НПВП развивается быстро (часы) и четко оценивается больными. Это обосновывает тактику применения НПВП: для получения быстрого эффекта использовать препараты с выраженной анальгетической активностью (включая парэнтеральное их применение не более 3-4 дней). Затем можно переходить на препараты с выраженным противовоспалительным действием. Такая тактика повышает веру больного в препараты, улучшает его качество жизни, способствует развитию приверженности лечению. При РА основными критериями эффективности (противовоспалительное и анальгетическое действие) могут служить продолжительность утренней скованности, число вовлеченных суставов, специальные суставные индексы и функциональные тесты, сила сжатия кисти и др. Показателем эффективности НПВП при РА и ОА также может быть обострение симптомов заболевания после отмены НПВП, на фоне которого наблюдалась стабилизация. Однако при использовании только НПВП часто не наблюдается нормализации активности процесса.

 

ГЛАВА 7

 

ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАНИЯ И ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ