Побочные эффекты и тактика лечения.

Несмотря на то, что АМП потенциально могут давать значительное количество побочных эффектов, при приеме в рекомендуемых дозах их отличительной особенностью является хорошая переносимость и низкая частота токсических реакций, требующих прерывания лечения. При этом частота побочных эффектов на фоне лечения варьирует в очень широких пределах и зависит в первую' очередь от дозы препарата. Например, побочные эффекты у больных РА, получающих 400 мг гидроксихлорохина, встречаются в 3 раза чаще, чем у больных РА, принимающих препарат в дозе 200 мг.

Наиболее грозным побочным эффектом АМП является поражение глаз, которое может быть трех типов:

1) дефекты аккомодации или конвергенции, приводящие к ухудшению зрения, затруднениям при быстром изменении фокусного расстояния и диплопии, которые связаны с центральными эффектами или параличом глазных мышц;

2) отложение препаратов в роговице, обычно не приводящее к тяжелым нарушениям зрения и быстро исчезающее после прерывания лечения или даже, несмотря на продолжение лечения;

3) токсическое поражение сетчатки — наиболее тяжелое осложнение, нередко приходящее к прогрессирующему ухудшению зрения. а)премакулопатия, обратимая при отмене препаратов, и б)истинная ретинопатия, редко купирующаяся при прерывании лечения

К симптомам, характерным для антималярийной ретинопатии, относятся центральная скотома, сужение периферических полей зрения, позднее общее ухудшение зрения. Гидроксихлорохин реже вызывает развитие ретинопатии, чем хлорохин, причем в подавляющем большинстве случаев больные получали дозы препаратов, значительно более высокие, чем рекомендуемые.

Хотя использование АМП не рекомендуют при беременности (описано рождение детей с дефектами слуха), имеется много сообщений об успешных родах у женщин, длительное время получавших высокие дозы этих препаратов.

Таблица 7. Побочные эффекты базисных препаратов

Препараты золота	Кожные высыпания и стоматит*** Протеинурия и нефротический синдром** Цитопения** Диарея*** (ауранофин) Поражение лёгких*
D-пеницилламин	Те же, что и у препаратов золота Изменение вкуса, полиневриты*** Аутоиммунные реакции (миастения, системная красная волчанка и др.)*
Аминохинолины	Ретинопатия и отложение в роговице* Диспепсия (тошнота и потеря аппетита, диарея, спазмы желудка, вздутие живота)* Кожная сыпь* Неврологические нарушения (головные боли, головокружения, бессонница, обратимый миастенический синдром)*
Метотрексат	Стоматит*** Диспепсии** Цитопении* Повышение активности аминотрансфераз*** Фиброз печени* Диффузный интерстициальный фиброз легких*
Азатиоприн	Цитопении*** Гепатит и панкреатит*
Циклофосфамид	Оппортунистические инфекции*** Алопеция*** Геморрагический цистит*** Стерильность*
Сульфасалазин	Диспепсические нарушения(тошнота, снижение аппетита, понос)*** Кожные высыпания** Цитопении* гемолитическая анемия*(при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) метгемоглобинемия Fc-дефицитная (мегалобластная) анемия* поражение печени и поджелудочной железы* олигоспермия* эозинофильный пневмонит и фиброзирующий альвеолит* волчаноподобный синдром* синдром Рейно* периферическая нейропатия*

Примечание: звездочками обозначена примерная частота побочных реакций. ***->10%, **- 1-10%, * - <1%

.Иммуномодулирующие препараты, подавляющие продукцию различных цитокинов и оказывающие селективное депрессивное действие на иммунную систему человека

Ø Циклоспорин (сандиммун)

— раствор во флаконах по 50 мл, 100 мг/мл и в капсулах по 25, 50, 100 мг, представляющий собой циклический полипептид, выделенный из гриба почвы. В цитоплазме клеток циклоспорин связывается с рецепторными белками циклофилинами; образующиеся комплексы взаимодействуют с кальцийневрином, кальций- и кальмодулинзависимой фосфатазой в основных клетках-мишенях, которыми для циклоспорина являются CD4+ Т-лимфоциты (хелперы), которые играют важную роль в развитии аутоиммунных болезней. Циклоспорин селективно ингибирует экспрессию генов, участвующих в ранних этапах активации Т-лимфоцитов. К прямым и опосредованным эффектам циклоспорина относят подавление транскрипции иРНК Т-клеточных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ИФН-g), экспрессии мембранных ИЛ-2 рецепторов на Т-лимфоцитах, хемотаксиса мононуклерных фагоцитов, синтеза ФНО и в меньшей степени ИЛ-1 и экспрессии антигенов класса II главного комплекса гистосовместимости на мембранах антиген-презентирующих клеток. Подавление синтеза цитокинов активированными СD4⁺ Т-лимфоцитами в свою очередь ведет к супрессии цитокинзависимой пролиферации цитотоксических Т-лимфоцитов и оказывает опосредованное влияние на функциональную активность других клеток иммунной системы, принимающих участие в реализации ее функциональной активности: В-лимфоцитов, мононуклеарных фагоцитирующих клеток и других антигенпрезентирующих клеток, тучных клеток, эозинофилов, ЕК-клеток. Более того, имеются данные, свидетельствующие о способности ЦС А напрямую подавлять активацию В-лимфоцитов, ингибировать хемотаксис мононуклеарных фагоцитов, синтез фактора некроза опухоли и в меньшей степени ИЛ-1 и, наконец, подавлять экспрессию антигенов класса II ГКГ на мембранах антигенпрезентирующих клеток. Таким образом, циклоспорин стал первым препаратом, оказывающим селективное угнетающее действие на клеточный иммунитет.

. В ревматологии наиболее убедительные доказательства эффективности циклоспорина получены при РА (доза 2,5 мг/кг/сут). Оказывает эффект даже у больных ранее резистентных к другой терапии. На фоне лечения ЦсА отмечается снижение концентрации рИЛ-2 рецепторов в сыворотках больных РА. Нормализация уровня рИЛ-2Р в свою очередь коррелирует с улучшением клинических и лабораторных показателей, отражающих активность РА. Эти данные подтверждают предположение об участии активированных СD4⁺ Т-лимфоцитов в развитии РА и возможность определения уровня рИЛ-2Р в динамике для оценки эффективности проводимой терапии.

По сравнению с другими иммуносупрессивными препаратами циклоспорин в целом реже вызывает непосредственные и отдалённые побочные эффекты (в первую очередь в отношении инфекционных осложнений и злокачественных новообразований). Но лечение циклоспорином может осложниться поражением почек, артериальной гипертонией, гипертрихоз, гиперплазия дёсен, желудочно-кишечной диспепсией, которые в подавляющем большинстве случаев обратимы при уменьшении дозы или отмене препарата. Для их предупреждения которых рекомендуют мониторирование уровня циклоспорина в крови.

Ø Тенидап

Тенидап («Pfizer» США) в настоящее время зарегистрирован под торговым названием энаблекс и проходит III фазу клинических испытаний при РА в ряде стран Западной Европы и США.

Механизм действия

Тенидап отличается по химической структуре от других известных противовоспалительных препаратов. Препарат разрабатывался как ингибитор 2 ключевых ферментов арахидонового каскада (циклооксигеназы и 5-липоксигеназы); эти эффекты были подтверждены в серии экспериментальных и клинических исследований. Однако очень скоро было показано, что тенидап обладает более широким спектром фармакологического действия, не связанного с влиянием на образование простагландинов и лейкотриенов. Главная особенность тенидапа — способность подавлять синтез ряда провоспалительных цитокинов, что отличает его от НПВП и сближает с базисными средствами и глюкокортикоидами.

Одним из наиболее существенных эффектов тенидапа является ингибиция синтеза ИЛ-1 мононуклеарными клетками человека и экспериментальных животных при стимуляции различными индукторами. Вскоре были выявлены и другие эффекты тенидапа на синтез провоспалительных цитокинов. Оказалось, что тенидап подавляет продукцию не только ИЛ-1b, но и ИЛ-6 и ФНО. Тенидап дозозависимым образом ингибирует секрецию ИЛ-6 и экспрессию HLA DR на клетках моноцитарной линии ТНР-1 при стимуляции ФНО-a/интерфероном-g, синтез острофазовых белков клетками гепатомы (НерЗВ) при стимуляции последних ИЛ-б/ИЛ-1b и продукцию ИЛ-б/ИЛ-1b моноцитами, индуцированную ГМ-КСФ. У больных РА, системной красной волчанкой и системными васкулитами показано, что тенидап блокирует продукцию провоспалительных цитокинов, а у больных васкулитами подавляет образование и ИЛ-2. Эти предварительные результаты могут иметь немаловажное терапевтическое значение. Они демонстрируют возможность использования препарата не только при РА, но и других ревматических болезнях. С точки зрения механизмов терапевтической эффективности особый интерес представляют данные о способности тенидапа блокировать ИЛ-1-зависимое повреждение суставной и костной ткани.

Тенидап, являясь слабой органической кислотой, способен диффундировать через биомембрану и вызывать быстро развивающееся и длительное снижение рН цитоплазмы и подавление транспорта анионов (вход Сl и обмен Сl^-/НСОз^-) в различных клетках. Закисление цитоплазмы и другие изменения ионного гомеостаза играют важную роль в регуляции синтеза цитокинов (ФНО, ГМ-КСФ и др.). Подавления анионного транспорта тенидапом приводит к угнетению АТФ-индуцированного высвобождения ИЛ-1b из макрофагов, стимулированных липополисахаридом. Полагают, что эти эффекты тенидап может давать не во всех тканях, а только в условиях определенного микроокружения, особенно при низкой концентрации белка, рН и бикарбоната. Именно такие условия могут создаваться в зоне воспаления. Изменение внутриклеточного рН, вероятно, играет важную роль в реализации биологической активности аминохинолиновых препаратов, которые как и тенидап подавляют синтез ИЛ-1.

Представляется важным действие тенидапа на некоторые эффекторные механизмы развития воспаления при РА, а именно синтез протеолитических ферментов активированными нейтрофилами. В цитоплазме нейтрофилов присутствует несколько протеаз, которые являются медиаторами повреждения тканей при различных воспалительных заболеваниях. Один из этих ферментов — коллагеназа обладает способностью к специфическому протеолизу коллагенов I, II и III типов и принимает участие в развитии необратимой деструкции хряща при РА. Клиническая эффективность некоторых базисных противоревматических препаратов (например, солей золота и D-пеницилламина) в определенной степени связана с их антиколлагеназной активностью. Тенидап в отличие от НПВП ингибирует высвобождение активной коллагеназы из нейтрофилов, взаимодействуя с медиаторами активации латентной формы фермента, гипохлорной кислотой и супероксидными радикалами.

Другой возможный механизм действия: тенидап ингибирует адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам, в то время как НПВП (аспирин, индометацин, фенилбутазон) не проявляли подобной активности. Полученные результаты свидетельствует о том, что действие тенидапа связано не только с влиянием на синтез простагландинов и неспецифическим взаимодействием с белками.

Тенидап обладает некоторыми эффектами, не характерными для большинства НПВП и напоминающими действие базисных препаратов. В клинических испытаниях он уверенно превосходил по всем показателям применявшиеся НПВП и был сравним с комбинацией базисное средство (препарат золота/плаквенил) + НПВП.

Эффект тенидапа зависел от дозы препарата и был достоверно выше при приеме его по 120 мг/сут, чем 40 мг/сут и 80 мг/сут. Эту дозу считают оптимальной, поскольку существенное нарастание клинической эффективности не сопровождалось увеличением частоты и тяжести побочных реакций. В некоторых случаях тенидап можно использовать для монотерапии РА вместо стандартного лечения, предполагающего применение комбинации НПВП и какого-либо базисного противоревматического препарата.

Положительным свойством тенидапа является не только его высокая эффективность, но и низкая токсичность. Данные мета-анализа результатов всех проведенных клинических испытаний свидетельствуют о том, что частота побочных эффектов на фоне лечения тенидапом не выше, чем при использовании НПВП и существенно ниже, чем при комбинированной терапии НПВП и ауронофином и плаквенилом. Единственным частым побочным эффектом препарата является умеренная, непрогрессирующая и полностью обратимая канальцевая протеинурия.

Ø Синтетические иммуноактивные вещества

В последние годы создано большое число новых перспективных соединений, влияющих на иммунопатологические и воспалительные процессы.

Изучается препарат лобензарит, обладающий выраженной иммуномодулирующей активностью. Он подавляет синтез антител (в том числе анти-ДНК) и замедляет прогрессирование поражения почек у мышей. Полагают, что лобензарит обладает особым тропизмом к эндотелиальным клеткам, подавляя на них экспрессию HLA-DR и адгезию Т-клеток к эндотелию, индуцированную ИФН-g и ИЛ-1. В терапевтических концентрациях препарат ингибирует синтез IgМ- РФ. Предварительные результаты открытых клинических испытаний свидетельствуют о несомненной эффективности лобензарита при РА.

Перспективным веществом является SKF 105685 («SmithKline Beecham»), которое относится к семейству азаспиранов и обладает структурным сходством с антималярийными препаратами. Его иммунная активность продемонстрирована на различных моделях аутоиммунных заболеваний, включая адъювантный артрит и волчаночноподобное заболевание у мышей.

Микофенолат мофеит («Syntex») ингибирует биосинтез пуринов. Его действие на систему иммунитета проявляется выраженной и нгибицией Т- и В-клеточной пролиферации в ответ на антигенную и митогенную стимуляцию, подавлением первичного и вторичного антительного ответа, о6разования цитотоксических Т-лимфоцитов, гликозилирования молекул адгезии. В клинических исследованиях (более 600 больных РА; некоторые принимают препарат более 3,5 лет) у многих пациентов, резистентных к базисной терапии, отмечено клиническое улучшение.

Следует упомянуть о гидрохлориде амиприлозы (терафектин, «Greenwich Pharmaceuticals»), который относят к новому классу синтетических моносахаридов, обладающих иммуномодулирующей и противовоспалительной активностью. Последняя продемонстрирована на модели адъювантного артрита, экспериментального моноартрита, каррагенинового отека и коллагенового (тип II) артрита. Клиническая эффективность амиприлозы подтверждена в 12-недельном многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании (более 200 больных РА). Ремиссии РА чаще развивалась у больных, находившихся в ранней стадии болезни

Субриум (ОМ-8980) — лиофилизированный экстракт, полученный при фракционировании щелочных гидролизатов нескольких линий Е.Coli. По данным открытых и контролируемых исследований, при РА субриум по эффективности превосходил плацебо и не уступал ауранофину и D-пеницилламину, но несколько реже вызывал побочные реакции. Механизмы иммуномодулирующего действия субриума не ясны. Полагают, что эффект его связан с индукцией толерантности к белковым антигенам. Ранее возможность этого терапевтического подхода, связанного с индукцией толерантности к коллагену II типа, была продемонстрирована в исследованиях на моделях коллагенового и адъювантного артритов.

Выраженной иммунной активностью обладает лефлуномид («Boehringer Ingelheim», Австрия), антипролиферативное действие которого связывают с антицитокиновой активностью. Проведенные исследования в рамках III фазы клинических испытаний свидетельствуют о несомненной эффективности низкой токсичности этого препарата.

Ø Антагонисты цитокинов и их рецепторов и растворимых рецепторов цитокинов, моноклональные антитела к ним

I. ''Антивоспалительные" цитокины:

ИФ-g

Трансформирующий фактор роста b

ИЛ-4

ИЛ-10

ИЛ-13

II. Растворимые цитокиновые рецепторы

ИЛ-1

ФНО-a/b

ИЛ-8

III. Антагонисты цитокиновых рецепторов:

природный антагонист ИЛ-1

рекомбинантные мутантные цитокины. блокирующие

соответствующие цитокиновые рецепторы

IV. Моноклональные антитела к цитокинам и мембранным антигенам лимфоцитов:

антитела к цитокинам: антитела к ФНО-a

антитела к ИЛ-6

антитела к лимфоцитам:

антитела к CDw52 (Campath-IH)

антитела к CD5 (CD 5-PLUS)

антитела к CD 25 (ИЛ-2-рецептор)

антитела к CD 7

антитела к CD 4

антитела к молекулам адгезии:

антитела к IСАМ (BIRR-1)

антитела к HLA класса II

антиидиотипические антитела к HLA -DR4

V. Аутоантигенные пептиды, индуцирующие толерантность

(коллаген II типа)

VI. Другие ингибиторные механизмы:

ингибитор ИЛ-1-превращающего фермента

ингибитор высвобождения цитокинов

ингибитор транскрипции генов цитокинов

пострецепторные ингибиторы

антисмысловые олигонуклеотиды, комплементарные иРНК

провоспалительных цитокинов

индукторы апоптоза

ингибиторы ангиогенеза

селективные ингибиторы металлопротеиназ

ингибиторы синтетазы окиси азота

другие низкомолекулярные ингибиторы

 

 

Многочисленные методы иммунотерапии, разрабатывающиеся в первую очередь для нужд трансплантологии и онкологии, проходят клиническую апробацию именно при РА.

РА рассматривают как заболевание, связанное с патологией CD4+ Т-лимфоцитов и моноцитов/макрофагов. Уже на самых ранних стадиях РА наблюдается необычно высокая аккумуляция активированных Т-лимфоцитов в синовиальной ткани и избыточная продукция цитокинов макрофагального происхождения (интерлейкинов 1 и 6, фактора некроза опухоли-a, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулируещего фактора), обладающих выраженной воспалительной и деструктивной активностью. При этом продукция Т-клеточных цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ) 2 и интерферон, резко снижена. Следствием синтеза провоспалительных цитокинов - является гиперэкспрессия молекул адгезии на мембранах эндотелиальных клеток синовиальной ткани, которые усиливают прилипание и трансэндотелиальную миграцию мононуклеарных клеток через посткапилярные венулы в полость суставов.

Таким образом, при РА, и, вероятно, некоторых других аутоиммунных заболеваниях человека, характеризующихся развитием хронического воспаления, методы иммунотерапии должны быть направлены на селективное подавление активации Т-лимфоцитов и макрофагов, экспрессии молекул адгезии и снижение синтеза или инактивацию провоспалительных цитокинов. Конкретные подходы к иммунотерапии связаны с использованием моноклональных антител к широкому спектру мембранных антигенов мононуклеарных клеток и эндотелия,, антител к цитокинам, естественных лигандов цитокиновых рецепторов или растворимых антагонистов цитокинов. Практически все перечисленные средства прошли экспериментальную оценку на лабораторных моделях аутоиммунной патологии (коллагеновый тип артрита, волчаночноподобное заболевание у мышей), а также клинические испытания 1 или даже 2 фазы. Все исследователи отмечают, что на терапию МАТ могут развиться побочные реакции 3 типов: 1) немедленная генерализованная в первые минуты от начала введения МАТ, проявляющаяся гриппоподобным синдромом, вероятно, за счет введения цитокинов; 2) иммунный ответ реципиента на МАТ на 2—3-й неделе в виде анафилактической реакции; 3) супрессия иммунной системы за счет длительного угнетения СD4⁺- клеток. Последняя особенно характерна для комбинированного использования МАТ с другими иммуносупрессивными препаратами.

 

Иммунорегуляторное действие оказывает ИЛ-10 особенно на продукцию ФНО и ИЛ-1, однако его применение в клинике затруднено из-за наличия других свойств, таких, как ингибиция синтеза ИФ-g, повышение продукции растворимых ФНО- рецепторов моноцитами.

Препаратом, выпускаемым компанией «Synergen», является рекомбинантная форма естественного антагониста ИЛ-1 рецепторов, эффективность которого была оценена двойным слепым методом у 175 больных РА. Лечение было прервано из-за неэффективности препарата лишь в 6% случаев. Тяжелые побочные реакции наблюдались у 6 % больных.

Описано несколько методов генной терапии артрита (17], в которых комплементарную ДНК антагониста ИЛ-1-рецептора вводили в коленный сустав кролика с помощью аденовирусного вектора

Интересный подход к лечению аутоиммунных заболеваний, ранее с успехом примененный у больных лейкозами и болезнью трансплантат против хозяина, связан с использованием DAB486-ИЛ-2 («Seragen»). Последний получен методом генной инженерии и состоит из полипептидного фрагмента ИЛ-2 и АДФ-рибозилтрансферазы дифтерийного токсина, которая связывается с фактором элонгации 2 и подавляет синтез белка. DAB486-ИЛ-2 оказывает цитотоксическое действие на активированные клетки, экспрессирующие высокоафинные ИЛ-2 -рецепторы,. что потенциально должно приводить к селективной иммуносупрессии, поскольку не затрагиваются "покоящиеся" клетки, клетки памяти, а также неактивированные клетки. Имеются данные о применении DAB486-ИЛ2 у 19 больных РА. Клинический эффект был зарегистрирован в 9 случаях. Недавно разработана улучшенная форма препарата (DАВ389-ИЛ-2), представляющая собой более короткий фрагмент ИЛ-2, состоящий из 97 аминокислот. DАВ389-ИЛ-2 в 10 раз сильнее по цитотоксической активности, обладает более высокой способностью связываться с ИЛ-2 рецепторами, имеет более широкий терапевтический индекс, чем DАВ486-ИЛ2. Однако опыт применения при РА отсутствует.

Недавно проведено двойное слепое контролируемое исследование (у 175 больных РА) препарата ANAKIRA, представляющего собой растворимые ИЛ-2 рецепторы. В целом отмечена эффективность и удовлетворительная переносимость препарата. Имеются данные об эффективности внутрисуставного введения ANAKIRA при РА.

Для нейтрализации патогенных эффектов фактора некроза опухоли-a (ФНО-a) при РА были использованы химерные моноклональные антитела, состоящие из константной области IgG(k) человека и Fv-фрагмента высокоаффинных мышиных антител к ФНО. Отмечена хорошая переносимость, практическое отсутствие побочных эффектов и положительная динамика клинических (индекс Ричи, утренняя скованность, счет боли, суставной счёт, функциональная активность) и лабораторных показателей (снижение уровня СРБ, сывороточного амилоидного белка и ИЛ-6).

Наряду с моноклональными антителами для подавления патогенного действия ФНО при РА использовали препарат ФНО:Fс («Immunex corporation»), представляющий собой рекомбинантный рецептор для ФНО человека, соединенный с Fc-фрагментом IgG1 человека, благодаря чему он имеет очень высокую авидность к ФНО-a. Испытания (1 фаза) у 16 больных активным РА продемонстрировали его эффективность и хорошую переносимость (за исключением небольшой сыпи в месте инъекции).

Оказалось, что выраженное угнетающее действие на ФНО-a оказывает такой известный препарат как пентоксифиллин (трентал).

Одним из вариантов антител к лимфоцитам являются так называемые С АМРАТН-1Н-IgG1, представляющие собой гуманизированные моноклональные антитела к специфическому гликопротеину CDw52, присутствующему на мембранах лимфоцитов и некоторых моноцитов. Предварительный анализ результатов свидетельствует о том, что использование САМРАТН-1Н является эффективным и относительно безопасным методом лечения РА. Несмотря на лимфоцитопению, персистирующую в течение длительного времени после лечения, тяжелые инфекционные осложнения, как правило, не развиваются.

Антитела CD5-иммуноконъюгат, выпускаемые «ХОМА Corporation» представляют собой мышиные моноклональные антитела (IgG1), конъюгированные с иммунотоксином рицином А, который является мощным ингибитором белкового синтеза и позволяет добиться более выраженной элиминации мишеневых клеток. Они специфичны в отношении СD5 молекулы, которая экспрессируется на всех Т-лимфоцитах и определенной популяции В-лимфоцитов, принимающих участие в синтезе некоторых аутоантител (ревматоидный фактор и антитела к ДНК). Антитела к CD5 использовали для лечения более РА и нескольких больных волчаночным нефритом с очевидным клиническим эффектом. Последний при РА развивался к концу первой недели и сохранялся в течение длительного времени. Особенно хорошие результаты получены у больных с «ранним» РА длительностью менее 4 лет. Использовали 0,2-9 мг/кг в сутки. Значительное улучшение зафиксировано у 70% пациентов с РА к 29-му дню. Эффект повышался при повторных курсах терапии. Иммунологические исследования свидетельствовали о снижении числа CD3⁺ Т-клеток.

При использовании крысиных IgG2 МАТ к рецептору ИЛ-2 у 2 больных РА получен длительный клинический эффект с уменьшением боли, утренней скованности, индекса Ричи, но при этом отмечено нарастание уровня С-реактивного белка.

Небольшое число пациентов лечили анти-СД7 МАТ, улучшение отмечено лишь у 2 из них. Более продолжительный ответ получен при использовании химерных МАТ.

Наиболее обширные исследования (около 1000 больных РА) касаются использования моноклональных антител к CD4. CD4 — мембранный гликопротеин 55 kD, который экспрессируется преимущественно на Т-лимфоцитах, обладающих хелперной/ индукторной активностью, и в меньшей степени на моноцитах и эозинофилах. Естественным лигандом для CD4 являются молекулы класса II главного комплекса гистосовместимости, экспрессирующиеся на мембранах антиген-презентирующих клеток, которые также контактируют с Т-клеточными рецепторами. Тесный физический контакт между CD4 и Т-клеточными рецепторами/CD3, опосредуемый молекулами класса II главного комплекса гистосовместимости, инициирует активацию CD4+ Т-лимфоцитов, возможным медиатором которой является протеинкиназа (р56), ассоциирующаяся с цитоплазматической частью молекулы CD4. Предполагают, что связывание антител с CD4 позволяет, во-первых, предотвратить ассоциацию СD4 с Т-клеточными рецепторами/ CD3, что необходимо для активации Т-лимфоцитов, во-вторых, вызывает реактивацию протеинкиназы (р56), что в свою очередь приводит к развитию рефрактерности к последующей активации клеток через Т-клеточные рецепторы/СD3 комплекс, в третьих, вызывает развитие апоптоза этих клеток, и таким образом создает предпосылки для индукции толерантности.

В клинической практике используют 2 основных типа моноклональных антител к CD4:.(1) мышиные моноклональные антитела (М -Т151), основным недостатком которых является антигенность, потенциально приводящая к снижению эффективности и увеличению риска анафилактических реакций при повторном применении; (2) химерные антитела (сМ-Т412, «Centrocor»), состоящие из антигенсвязывающего фрагмента мышиных антител к CD4, соединенного с константным участком IgG1(k) человека. Химерные антитела менее антигенны, чем мышиные, и имеют более длительную продолжительность жизни. Суммарный анализ клинических результатов свидетельствует о высокой клинической эффективности моноклональных антител при РА. достоверное улучшение суставного процесса (до 30 мес. после одного курса терапии - введения 26 мг в течение 5 дней ) наблюдалось—у 60—75% больных.. Следует отметить, что моноклональные антитела назначали лишь в случае неэффективности традиционных базисных препаратов, т.е. у наиболее тяжёлой категории больных.

Совсем недавно появилось сообщение о применении мышиных моноклональных антител к межклеточной молекуле адгезии-1 («Boehringer Ingelheim») у больных РА в рамках I/II фаз клинического испытания. Улучшение наблюдалось у 13 из 24 больных, причем у 3 больных эффект сохранялся в течении 3 мес.

МАТ к молекулам межклеточной адгезии (IСАМ-1) (анти-(IСАМ-1)) – мышиный IgG2a, направленный против экстрацеллюлярного домена 2 IСАМ-1. Эти МАТ применяли в различных дозах —от 140 до 560 мг в течение 2— 5 дней. У половины больных получен положительный ответ на.8—29 день, который сохранялся от 60 до 90 дней. Двухдневное введение МАТ к IСАМ-1 было малоэффективно, лучший результат получен у пациентов с относительно небольшой длительностью болезни. Анализ абсолютного числа лейкоцитов показал, что в результате введения МАТ к IСАМ-1 (анти-СD54) увеличивается число циркулирующих лимфоцитов СD3⁺ и СD4⁺ без изменений числа нейтрофилов и моноцитов. Кроме того, повышается число активированных циркулирующих Т-клеток, что подтверждено усилением экспрессии HLA –DR и a-цепи ИЛ-2 R (СD25). Снижается память Т-клеток к пролиферирующему ответу на воздействие митогена.

Наконец, совсем недавно компанией «Immune response Corporation» создан препарат, представляющий собой пептид, имеющий 17 общих аминокислот с Т-клеточным рецептором Vb17 и пригодный для специфической вакцинации при РА При иммунизации этим пептидом 15 больных РА через 8 недель определенный клинический эффект достигнут во всех случаях.

Новый аспект лечения РА связан с формированием орально индуцированной толерантности к потенциально аутоантигенным компонентам суставного матрикса. Установлено, что экспериментальный аутоиммунный артрит может быть предотвращен при введении животным пептидного фрагмента коллагена II типа; этот эффект опосредован активной периферической иммуносупрессией. Результаты предварительных клинических испытаний свидетельствуют о том, что пероральный прием коллагена II типа у части больных РА вызывает развитие полной ремиссии при отсутствии существенных побочных эффектов.

Недавно было показано, что ИЛ-1b синтезируется в цитоплазме в виде биологически неактивного крупного предшественника, который превращается в активную внеклеточную форму под влиянием специфического фермента, получившего название ИЛ-1 -b-конвертазы. Это позволило создать химическое пептидное соединение (ацилоксиметилкетон), специфически ингибирующее активность этого фермента, и продемонстрировать его эффективность на модели экспериментального артрита.

Ø Интерфероны

Наряду с новыми подходами к иммунотерапии заслуживают упоминания более известные и широко апробированные методы, к которым относится лечение рекомбинантными препаратами интерферона-g (ИФН-g) и интерферона-a (ИФН-a), а также тимусными гормонами или их пептидными фрагментами. Механизм действия гамма-интерферона при РА изучен недостаточно. Теоретическим обоснованием для применения ИФН-g, по крайней мере, при РА, является тот факт, что этот цитокин способен ингибировать синтез ИЛ-1 активированными моноцитами/макрофагами, а при РА наблюдается крайне низкий уровень ИФН-g в синовиальной жидкости, и в то же время активирует покоящиеся клетки. Кроме того, в культуре ткани гамма-интерферон оказывает антипролиферативное воздействие, подавляет стимулированную интерлейкином 1 выработку ПГ Е₂ и коллагеназы хондроцитами и синовиальными клетками, тормозит резорбцию суставного хряща. При внутрисуставном введении в эксперименте он вызывал развитие острого синовита, а при парентеральном применении подавлял экспериментальный артрит. Высказано предположение, что дефект синтеза ИФН-g при РА является одним из факторов неконтролируемой гиперпродукции ИЛ-1. Результаты открытых и контролируемых клинических испытаний свидетельствуют о положительном действии этого препарата на ряд клинических проявлений РА, однако при длительном лечении наблюдалось прогрессирующее снижение эффективности терапии. Исследователи использовали различные способы (подкожный, внутримышечный, ректальный) и схемы (ежедневный, прерывистый и др.) введения, а также разные дозы препарата— от 1000000 до 9000000 МЕ.

Наши результаты совпадают с данными немецких исследователей, которые провели многоцентровое испытание ИФ-g (полиферон), вводя подкожно в живот 2000000 МЕ (50 г активного ИФ-g) по 7 инъекций в течение 3 нед, последующие 4 нед 3 инъекции в неделю (через день) и 2 инъекции в неделю – 5 нед.

Полагают, что гамма-интерферон усиливает эффект цитостатиков, хотя сам по себе не является базисным средством. Хотя другие исследователи не наблюдали повышения эффективности терапии при добавлении к гаммаферону МТ

Побочные эффекты ИФ в основном проявляются гриппоподобными реакциями на введение препарата, как и при использовании других биологических препаратов. Можно предположить, что два препарата имеют сходные точки приложения действия при РА.

С другой стороны ИФ-g усиливает экспрессию на клетках антигенов гистосовместимости II класса (они представляют аутоантигены Т-лимфоцитам), увеличивает продукцию ФНО-a и рецепторов к нему, поэтому в клинике также применяются АТ к ИФ-g, вызывающие стойкий лечебный эффект, особенно в сочетании с МАТ к ФНО-a. Не исключено, что лечебный эффект при введении гаммаферона развивается как при вакцинации: и к своему, и к введённому ИФ-g образуются нейтрализующие антитела. Это может объяснить и запаздывание эффекта при введении ИФ-g - 2-3 недели, т.е. как раз время образования антител.

Терапевтические возможности ИФН-a и МАТ к нему при РА изучены хуже, эффект мало отличается от эффекта плацебо.

Ø Иммуноглобулин (внутривенно)

Одним из наиболее эффективных и широко апробиробированных методов иммунотерапии аутоиммунных заболеваний является лечение высокими дозами иммуноглобулина (внутривенно), который используется в клинической практике в течение уже более 10 лет. Иммуноглобулин для внутривенного введения является препаратом нормального полиспецифического иммуноглобулина, полученного из пула сывороток не менее 20000 здоровых доноров. Механизмы действия иммуноглобулина на систему иммунитета многообразны: блокада Fс-рецепторов клеток ретикулоэндотелиальной системы, Fс-зависимая синтеза аутоантител В-лимфоцитами, модуляция супрессорной и хелперной активности Т - лимфоцитов и синтеза цитокинов. Иммуноглобулин для внутривенного введения содержит антиидиотипические антитела против патогенных аутоантител, в том числе к тиреоглобулину, нейробластоме, цитоплазме нейтрофилов, внутреннему фактору, гликопротеину IIb/IIIа тромбоцитов, ДНК и фосфолипидам. Кроме того, в состав его входят антитела, по крайней мере, к 8 суперантигенам стафилококка.

При РА ВИГ использовался в дозах 0,4-0,5 г/кг 1-2 р/мес. 6 месяцев подряд. Непосредственно после введения отмечается уменьшение выраженности суставного синдрома и снижение лабораторной активности, у некоторых больных удаётся отменить преднизолон, но после окончания курса вновь наступает обострение РА.

Ø Гормоны тимуса

По данным большинства исследователей, не имеют самостоятельного значения в лечении аутоиммунных заболеваний человека, в т.ч. при РА. У пациентов, получавших сочетанную терапию (метотрексат + Т-активин), хорошие результаты отмечались достоверно чаще. чем.у больных, получавших монотерапию МТ. Сообщают, что ежемесячное введение 100 мкг Т-активина предупреждает развитие миелотоксических осложнений при лечении РА цитостатическими средствами.

Ø Другие

В последние годы вновь возвращаются к применению при ревматоидном артрите тетрациклиновых производных, но не как антибиотиков широкого спектра действия, а как препаратов, способных подавлять активность коллагеназы в синовиальной жидкости и ткани и таким образом деструкцию коллагена, снижать хемотаксис нейтрофилов и фагоцитов, вызывать ослабление фагоцитоза, ингибицию образования реактивных форм кислорода, обладают иммунодепрессивной активностью.. Недавно проведенное клиническое изучение метациклина и миноциклина, дало: обнадеживающие результаты как с точки противовоспалительного эффекта, так и переносимости. Например, имеются данные о том, что миноциклин дозо-зависимым образом ингибирует пролиферацию клонов СD4+ и СD 8+, выделенных из синовиальной ткани больных РА и