Противопоказания, побочные эффекты и меры их профилактики

1. язвы ЖКТ - противоязвенная терапия

2. активные инфекции - обязательно лечение АБТ

- профилактическое применение

противотуберкулёзных средств

3. сахарный диабет - диета + сахароснижающие препараты

4. АГ - уменьшение NaCl и H2O

- гипотензивные препараты

5. Остеопороз - Са²⁺

- анаболики

6. Изменения психики - глутаминовая кислота

7. Ожирение («Кушингоид») - ограничение калорийности и NaCl

 

8. Синдром отмены (депрессия, заторможенность, êАД, êРS, обмороки, анорексия, тошнота, рвота, мышечная слабость, генерализованные боли в костях и в мышцах, обострение основного заболевания) - напоминает наркотическую «ломку».

- короткие курсы

- альтернирующие и интермиттирующие схемы

- постепенная отмена

- стресс - двойная доза

- + стимуляторы надпочечников:

иглорефлексотерапия

индуктотермия на н/п

этимизол 100 мг 0,5-1 т х 3 р - 3-4 нед

глицерам 50 мг 1-2 т х 2-4-6 р/д

- малые дозы (до 10 мг/сут у мужчин и 7,5 мг у

женщин)

9. Беременность- задержка роста плода

ŽБАЗИСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Таблица 6. Предполагаемые механизмы действия противоревматических препаратов при РА

Показатель	Соли золота	D-пеницилламин	Метотрексат	Аминохинолиновые препараты	Сульфасалазин	Цитотоксические препараты	ЦсА	ГКС	НПВП
Инфекция	+	-	-	-	+	-	-	-	-
Синтез РФ	+	+	+	-	+	+	+	+	+/-
Мононуклеарная инфильтрация синовии	+	-	+	-	-	+	+	+	-
Пролиферация синовии	+	+	+	-	-	-	-	-	-
Ангиогенез	+	+	+	-	-	-	-	-	-
Экспрессия молекул адгезии	+	-	-	-	-	-	-	+	+/-
Провоспалительные цитокины	+	-	+	+	+	-	-	+	+/-
Растворимые рецепторы цитокинов	-		+	-		-	-
Протеолитические ферменты	+	-	+	-	+	-	-	+	-
ПГ/лейкотриены	-	-	+	-	+	-	-	+	+

 

Ранняя фаза РА морфологически существенно отличается от поздних стадий болезни, что может быть использовано для более рациональной терапии. В этот период отсутствуют деформации, нет депрессии, остеопении, истощения, амиотрофий, миокардиодистрофии, тяжелых осложнений (таких, как амилоидоз или асептические некрозы головок бедра). В то же время именно в ранней стадии болезни воспаление чаще 6ьвает максимальным, а скорость появления эрозий — наибольшей. Катаболические процессы очень выражены, что доказывается быстрой потерей костной массы в областях, далеких от очагов воспаления. Чрезвычайно важно, что ремиссии болезни гораздо чаще развиваются в начальном периоде РА, т. е. обратимость заболевания на данном этапе существенно выше. Это может быть объяснено, в частности, тем, что в ранней фазе РА еще не окончательно сложились аутоиммунные механизмы и отсутствует паннус —морфологическая основа суставной деструкции.

Принципиальная обратимость начальных проявлений РА и неудовлетворительные результаты лечения больных в развернутой стадии болезни диктует необходимость начинать активную базисную терапию РА на самых ранних стадиях — сразу же после установления диагноза.

Отдаленные результаты непродолжительного лечения у пациентов прерывистыми курсами базисной терапии, занимающими 30-50% времени наблюдения практически не отличались от результатов лечения ГКС и нестероидных противовоспалительных препаратов у больных, не получавших базисную терапию вообще. Положительная динамика активности РА и функциональной недостаточности суставов у пациентов этой группы была нестойкой, быстро нивелировалась после отмены базисной терапии и не оказывала существенного влияния на состояние больных на отдаленных этапах наблюдения. Основной причиной разной продолжительности базисной терапии было то, что у пациента не всегда удавалось сформировать достаточно сильную мотивацию к длительному лечению, а не переносимость его. Больной, как правило, лечился и наблюдался систематически, если врачу удавалось внушить ему веру в возможность улучшения состояния и убедить в необходимости длительных совместных усилий по подбору наиболее адекватного лечения. Успех базисной терапии у больных с тяжелым течением РА обеспечивался только при непрерывном, систематическом ее проведении. Однако у многих пациентов, скрупулезно выполнявших наши рекомендации и лечившихся на протяжении всего периода наблюдения, не удавалось избежать активации болезни на этапах непереносимости эффективных доз базисных препаратов. Важным было быстрое назначение следующего базисного препарата, что приводило к подавлению активности болезни, т. е. персистирование выраженной активности РА не оказывалось длительным. Таким образом во многих случаях предупреждалось необратимое прогрессирование болезни на этапах ее активации. Поэтому стандартной стала тактика последовательной замены одного базисного средства другим в случае не дожидаясь утраты им эффективности ориентировочно через 2-3 года (западные ревматологи называют её "зубья пилы ", sawtooth (пилообразную) стратегию).

Несмотря на различие механизмов действия, в целом результаты их использования примерно одинаковые. По данным анализа различных сравнительных испытаний, наиболее эффективными оказались препараты золота для парентерального применения, D-пенициламин, метотрексат и сульфасалазин, в то время как ауранофин и аминохинолины давали меньший эффект, но реже вызывали побочные реакции.Наиболее токсичными были препараты золота для парентерального применения. Относительно безопасным препаратом считают метотрексат, который назначают внутрь или парентерально по 5-15 мг в неделю. В течение 3-летнего применения метотрексат был отменен лишь у 25% больных, сульфасалазин, D-пеницилламин и препарат золота — у 62—69 % (р<0,001). Следует отметить, что разница была очевидной уже через 12 мес. после начала лечения. Среднее время отмены для парентеральных препаратов золота, ауранофина, плаквенила, D-пеницилламила составило 2 года или менее и лишь для метотрексата — 4,25 года. Некоторые ревматологи рекомендуют начинать лечение именно с метотрексата, хотя следует учитывать, что он также не лишен серьезных побочных эффектов.

Повышение терапевтической эффективности по сравнению с базисной монотерапией может быть достигнуто при использовании сочетаний золота с аминохинолиновыми препаратами, сульфасалазина с D-пеницилламином, сульфасалазина с метотрексатом и метотрексата с D-пеницилламином. В то же время добавление к D-пеницилламину аминохинолиновых препаратов не дало желаемого результата. Неоднозначно оценивается эффективность таких комбинаций, как метотрексат и соли золота, D-пеницилламин и соли золота.

ØМетотрексат *

(аметоптерин, метиламиноптерин) антагонист фолиевой кислоты, нарушающий синтез пуриновых нуклеотидов и в итоге ДНК и РНК.

Его действие опосредуется несколькими тесно связанными механизмами (подавление пролиферации мононуклеарных и эндотелиальных клеток и фибробластов, снижение функциональной активности нейтрофилов). Более того, по мнению ряда исследователей, метотрексат в низких дозах можно отнести не к иммуносупрессивным и антипролиферативным средствам, а к новому классу противовоспалительных препаратов, механизмы, действия которых во многом определяются способностью увеличивать продукцию аденозина в очаге воспаления, что в свою очередь ведет к снижению адгезии

лейкоцитов, опосредуемой b2-интегринами.

Рекомендуемая доза 7,5 - (15 -25) мг/нед Некоторые авторы рекомендуют назначать препарат в 3 приема, хотя однократное применение, по-видимому, не менее эффективно.

Роль метотрексата в лечении РА:

1. МТ относится к числу наиболее эффективных базисных средств и оказывает более быстрое действие, чем некоторые другие препараты этой группы.

2.Вероятность продолжения терапии метотрексатом в течение длительного времени выше, чем другими базисными средствами.

3.Метотрексат в низких дозах достаточно хорошо переносится. Хотя побочные реакции встречаются часто, тем не менее, они в большинстве случаев являются легкими и не заставляют прекратить лечение. (Диспепсия, лёгкий стоматит и гепатотоксичность (é аминотрансфераз) -часто. При достижении кумулятивной дозы 1500 мг рекомендуется проводить биопсию печени. Цитопении (чаще тромбоцитопении) - редко. Может развиваться фолиево-дефицитная анемия.) Факторы риска: пожилой возраст, курение, наличие ХНЗЛ. Противопоказано назначение препарата во время беременности и пациентам молодого возраста, желающим иметь ребёнка.

4. Лечение метотрексатом может оказаться эффективным у больных ревматоидным артритом, рефрактерным к другим базисным препаратам.

 

Ø Соли золота

Соли золота угнетают активность нейтрофилов, макрофагов, синтез провоспалительных цитокинов, экспрессию молекул адгезии, более подробно механизм их действия не выяснен.

Почти 2/3 парентерально введённых препаратов золота накапливается во внутренних органах (преимущественно в клетках, концентрация его в синовиальной оболочке в 8-10 раз меньше) и сохраняется в них многие месяцы. Поэтому вводя эти препараты 1 раз в неделю, можно создать постоянную концентрацию золота в тканях.

Препараты золота для парентерального применения выпускаются в виде масляного и водного растворов, вводятся внутримышечно (водные растворы – и внутривенно):

 

Название	раствор	содержание металлического золота, мг/мл	средняя лечебная доза, мг
кризанол	масляный раствор	17 и 34	17-34
ауротиоглюкоза (ауретан, солганал)	масляный раствор	5, 12,5, 25 или 50
ауротиомалат натрия (миокризин, тауредон)	водорастворимый раствор*	5, 12,5, 25

 

Лечение начинают с пробных доз – 10 мг во время 1-й инъекции, при хорошей переносимости в следующий раз, через неделю дозу увеличивают вдвое, а с 3-й недели – среднюю лечебную дозу. Клинический эффект возрастает при повышении её в 1,5-2 раза (max 50 мг). Лечение необходимо проводить длительно, увеличивая интервал времени между инъекциями (до 1 раза в 2— 4 недели). Препарат золота для приёма внутрь – ауранофин (ридаура, ауропан). Препарат менее эффективен, что связано с особенностями его фармакодинамики: всасывание только 20%, концентрация золота в тканях значительно ниже, кроме того задержка в тканях < 100 дней, что в 3-4 раза меньше, чем у масляных и водных растворов золота. Но и частота побочных реакций при его применении значительно ниже, а развивающиеся осложнения протекают легче, так, например ауронафин может вызвать нетяжёлую диарею, а препараты золота для парентерального применения – тяжёлые язвенно-некротические колиты. Начальная доза –3 мг/сут, через 1-2 нед при хорошей переносимости дозу увеличивают до 3 мг х 2 р/д.

Предсказать развитие побочных реакций трудно: так поражение почек развивается чаще у серопозитивных больных, имеющих HLA DR3 и В6, а другие побочные реакции – у серонегативных больных с длительностью заболевания более 7 лет, имеющих антинуклеарные тела или при сочетании РА с синдромом Шегрена. Существуют лекарства, выполняющие при развитии побочных эффектов роль антидотов: унитиол и димеркапрол (в/м / п/к 5-10 мл в 1-й день 3-4 р/д, затем 2-3 р/д), ацетилцистеин (в/м 2 мл 3 р/д)

Ø D-пеницилламин

Пеницилламин ослабляет представление антигенов клетками, тормозит Т-хелперную функцию, выработку ревматоидного фактора, подавляет развитие ангиогенеза, способствующего усилению клеточной миграции, связывая альдегидные группы, нарушает биосинтез коллагена.

Лечение начинают с небольших доз –125-250 мг 1р/д (до еды), при хорошей переносимости дозу постепенно (1 раз в 2-3 мес. на 125-250 мг) повышают до max - 750 мг/сут.

Препарат часто даёт побочные эффекты, его назначение требует постоянного врачебного контроля.

Ø Сульфопрепараты – сульфасалазин и салозопиридазин

Препараты являются производными 5-аминосалициловой кислоты и сульфаниламидов. Вероятно более важной является аминосалициловая кислота, которая ингибирует индуцированный митогеном синтез ПГ, Ig, нарушают метаболизм арахидоновой кислоты, ингибируя липооксигеназу, благодаря чему снижается продукция хемотаксически активных жирных кислот, являющихся важным фактором воспалительного процесса. Более точно механизм действия этих препаратов при РА не выяснен. Может быть он заключается также в подавлении синтеза провоспалительных цитокинов, экспрессии молекул адгезии.

Начальная доза препарата – 500 мг/сут в 1-ю неделю, при хорошей переносимости на 2-й неделе назначают 1000 мг/сут, доводя к 4-й нед. до полной лечебной дозы – 2000 мг/сут. Обращается также внимание на возможность более длительного сохранения лечебного эффекта при назначении его в ранней стадии болезни.

Побочные реакции при применении сульфопрепаратов менее опасные, чем при применении некоторых цитостатиков, препаратов золота и D-пеницилламина. Они являются дозозависимыми и встречаются у людей, являющихся медленными ацетиляторами (у русских встречается в 52%, у египтян – в 83%, у эскимосов – в 5%). В значительной степени побочные реакции обеспечивает сульфаниламидный компонент.

 

Ø Антималярийные препараты (Аминохинолоновые производные)

Вещества с антималярийными свойствами, впервые полученные из коры хинного дерева, применяют в медицине в течение многих лет. Их активные компоненты, хинин и цинхонин, были изолированы в 1820 г. В 1894 г. впервые было выявлено благоприятное действие хинина при красной волчанке, его связали со способностью хинина влиять на "сосудистые нарушения".

В ревматологии из антималярийных препаратов (АМП) используют главным образом 2 синтетических 4-аминохинолиновых производных; хлорохин дифосфат (делагил) и гидроксихлорохин сульфат (плаквенил фирмы «Sanofi Winthrop Pharm»). Полагают, что оба препарата обладают примерно одинаковой клинической эффективностью, однако по данным токсикологических исследовании, хлорохин примерно в 2-3 раза токсичнее, чем гидроксихлорохин.

Начиная с 50-х годов АМП с успехом применяют для лечения многих воспалительных ревматических заболеваний. АМП относят к группе базисных противоревматических средств. Суммарная оценка имеющихся данных позволяет сделать 2 основных вывода: во-первых, положительный эффект АМП при сравнении с эффектом плацебо становится достоверным при длительном лечении больных (3-4 - 6-8 месяцев); во-вторых, рекомендуемые в настоящее время низкие уровни не уступают по эффективности использовавшимся ранее очень высоким. Средние дозы для хлорохина 250 мг (1 табл.)/сут, а для гидроксихлорохина - 200-400 мг (1-2 табл.)/сут, max - 1 г/сут. Рекомендуется применять на ночь.

В то же время механизмы, определяющие терапевтическую эффективность этих препаратов, остаются неясными. Лишь в последние годы проведена серия исследований, результаты которых свидетельствуют о том, что АМП дают более широкий спектр терапевтических эффектов, чем считалось до сих пор, а также имеют своеобразные молекулярные механизмы фармакологической активности, которые отличаются от механизмов действия других противоревматических препаратов. Аминохинолиновые препараты (АХП) в терапевтических дозах могут проявлять клинически значимые противовоспалительный, иммуномодулирующий, фотопротективный, антиоксидантный, антимикробный, антипролиферативный, антиагрегантный, гиполипидемический и гипогликемический эффекты. Недавно обнаружено, что АМП по крайней мере in vitro, обладают способностью восстанавливать чувствительность опухолевых клеток к цитотоксическим химиотерапевтическим препаратам*, обладают анальгетическими свойствами**.

Все это вместе взятое существенно повысило интерес к изучению теоретических предпосылок и практическому применению АМП в ревматологии.

Механизм действия АМП

в значительной мере обусловлен их иммунологическими эффектами:

1) подавлением процессинга антигенов и аутоантигенов и представлением антигенных пептидов макрофагами СD4 Т-лимфоцитам;

2) ингибицией пролиферативного ответа лимфоцитов при стимуляции митогенами, активности естественных киллерных клеток;

3) подавлением синтеза интерлейкина-1 (ИЛ-1), фактора некроза опухоли макрофагами и ИЛ-1 индуцированного синтеза простагландина Е2 синовиоцитами;

4) нарушением экспрессии рецепторов ИЛ-2;

5) ингибицией индуцированного ИЛ-1 разрушения хряща;

6) посттранскрипционной блокадой синтеза ИЛ-1 a-моноцитами и ИЛ-6 моноцитами и Т-клетками, стимулированными липополисахаридом (ЛПС), при отсутствии влияния на синтез ИЛ-2, ИЛ-4 и интерферона -у (ИФ-g);

7) подавлением синтеза ИФ-g активированными Т-лимфоцитами;

8) снижением синтеза ИЛ-6. CD8, растворимых ИЛ-2-рецепторов.

Высказано предположение о том, что, являясь слабыми основаниями, АХП могут накапливаться в микрофагах, диффундировать по направлению к кислым вакуолям и повышать рН цитоплазмы. АМП в терапевтических концентрациях проявляют многообразные эффекты в отношении клеточных иммунных реакций и синтеза цитокинов и, кроме того, обладают способностью стабилизировать мембраны лизосом и тем самым ингибировать высвобождение лизосомальных ферментов, подавлять хемотаксис лейкоцитов, образование супероксидных радикалов, снижать синтез фибронектина и фибриногена. Поскольку активация макрофагов, CD-4+ Т-лимфоцитов и гиперпродукция провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, фактора некроза опухоли и др.) играет важную роль в патогенезе системных ревматических болезней, все это вместе взятое и составляет патогенетическую основу для применения АМП в ревматологии.

Клиническое применение.

Лечение гидроксихлорохином (400 мг/сут) ассоциировалось с достоверным улучшением суставного счета, уменьшением выраженности боли, увеличением силы сжатия кисти и общим клиническим улучшением по оценке больного и врача, но существенного влияния лечения АХП на рентгенологическую картину прогрессирования эрозивного процесса в суставах не доказано. При лабораторном исследовании отмечено снижение титров ревматоидного фактора и СОЭ в сроки от 6 мес. до 1 года, причём максимальный эффект (исходя из динамики средних показателей числа воспалённых суставов и индекса Ричи) развивался очень медленно - через 2 года от начала терапии.

АМП во многих случаях не уступает по эффективности парентерально вводимым солям золота, ауранофину, D-пеницилламину, сульфасалазину, азатиоприну и превосходят левамизол и дапсон.

Сочетание высокой эффективности и низкой токсичности позволяет рассматривать гидроксихлорохин как средство выбора для лечения раннего РА. Гидроксихлорохин следует сразу назначать всем больным РА на ранней стадии болезни. Кроме того, учитывая уникальный механизм действия АМП и способность смягчать токсические эффекты других противоревматических средств, есть все основания рассматривать гидроксихлорохин как весьма перспективный компонент комбинированной базисной терапии РА. В последние годы проведено несколько исследований эффективности комбинированной терапии метотрексатом (МТ) и АМП. Интерес к этой комбинации возник после исследований, в которых обнаружили, что при сочетанном применении МТ и АМП снижается частота гепатотоксических побочных эффектов МТ. Это явление связывают с гепатопротективным действием.АМП и их способностью вызывать стабилизацию лизосом и индукцию ферментов. Были получены данные о преимуществах комбинированного использования МТ и гидроксихлорохина по сравнению с монотерапией этими препаратами. В частности, было показано что гидроксихлорохин увеличивает продолжительность ремиссии после отмены метотрексата и уменьшает частоту и длительность обострений. Недавно было проведено 24-недельное двойное слепое контролируемое исследование эффективности гидроксихлорохина (300-100 мг/сут.) и циклоспорина А при раннем РА (продолжительность болезни менее 2 лет) обнаружена сходная клиническая эффективность. Выявлена способность гидроксихлорохина потенцировать иммунодепрессивный эффект циклоспорина А.