Базисная терапия для индукции ремиссии

Ø ГКС

Подавление активности заболевания предполагает использование высоких доз глюкокортикостероидных и цитостатических препаратов. Безусловно, следует предусмотреть более раннее назначение пульс-терапии, включающей метилпреднизолон в дозе 1 г в день в течение 3 дней с добавлением в первый день циклофосфана в дозе 1000 мг.

Существуют различные методики её проведения: ежемесячно в течение 3—6 мес. подряд, иногда предлагают вводить не 1 г, а 2 г в сутки 2 раза в неделю с последующим применением высоких доз глюкокортикостероидов внутрь в течение не менее чем в 6 нед. При недостаточной эффективности пульс-терапии в течение 3 дней препарат вводят по 250 мг/сут ещё 2—3 нед. В то же время у лиц старшего возраста, при большей давности болезни, наличии артериальной гипертонии, поражения миокарда целесообразно внутривенное введение менее высоких доз метилпреднизолона (250-500 мг в сутки) 8—10 дней. Снижение дозы проводится 2—3 мес.. в отсутствие признаков обострения до дозы 1 мг/кг через день. Затем в течение 2-3 мес. осуществляется дальнейшее снижение до отмены препарата. Возможен альтернирующий прием препарата: 1 утренняя доза через день, что менее токсично, чем ежедневный приём препарата.

Для постоянного приёма ГКС дают в высоких дозах, начальная доза преднизолона составляет 60-90 мг/день, затем постепенно достигается доза 10 мг в день. Предпочтительным для поддерживающей терапии считают также альтернирующий прием препарата. По показаниям глюкокортикостероидные препараты сочетают с цитостатическими.

Применение: особенно эффективны при болезни Хортона, болезни Такаясу, синдроме Чарг-Стросса, в сочетании с цитостатиками применяется почти при любых других формах системных васкулитов.

Ø Цитостатики

Иммунодепрессанты цитостатического действия типа циклофосфана эффективны при некротизирующих васкулитах. Используют введение препарата в виде пульс-терапии как внутрь, так и внутривенно. Общая доза циклофосфамида составляла 15 мг/кг (разделенная на 3 приема по 5 мг/кг в день). Каждое введение циклофосфамида сопровождалось назначением пульс-терапии преднизолоном в общей дозе 10 мг/кг. также разделенной на З дня (по З,З мг/кг в день).

Не менее эффективна продолжительная терапия циклофосфамидом в дозе 3 мг/кг в течение 3—6 мес. Поддерживающая терапия осуществляется обычно циклофосфамидом (50 мг/сут) (под контролем содержания лейкоцитов в периферической крови), но он может быть заменен азатиоприном в течение 2 мес., когда переходят на альтернирующий приём стероидов. Затем делают попытку отменить оба препарата постепенно, после 12 мес. У больных в возрасте 55 лет и старше используется более низкая доза для индукции ремиссии – 1-2 мг/кг. так как и этом возрасте отмечаются повышенная сенсибилизация костного мозга и чувствительность к инфекциям. Применение: узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера, микроскопический полиартериит, болезнь Шенлейн-Геноха (геморрагический васкулит), а также другие васкулиты, резистентные к ГКС.

Возможно назначение азатиоприна в дозе 1,5-2 мг/кг в день, при использовании которого контролируют функцию костного мозга. Препарат используют при преднизолонрезистентных формах. Обычно при некротизирующих васкулитах начинают терапию циклофосфамидом, а затем как поддерживающую терапию назначают азатиоприн. Применение: узелковый полиартериит, болезнь Хортона.

Метотрексат апробирован при ревматоидном артрите, включая и ревматоидный васкулит.. В последние годы существенно расширились показания к применению метотрексата, который оказался эффективным при идиопатических воспалительных миопатиях, системных васкулитах (гранулематоз Вегенера, болезнь Такаясу, болезнь Хортона, гангренозная пиодермия). Метотрексат помогает снизить дозу преднизолона.

В качестве иммуносупрессивного агента в последние годы применяют циклоспорин А, который рассматривают как цитокинсупрессивныйa противовоспалительный препарат. Циклоспорин А назначаются в дозе 2,5-4 мг/кг в день в течение 6 мес. Наибольший опыт имеется в отношении его применения при синдроме.Бехчета, особенно у больных с активным увеитом, при котором этот препарат оказался эффективнее, чем пульс-терапия циклофосфамидом. Отдельные клинические наблюдения свидетельствуют перспективности применения препарата даже при системных некротизирующих васкулитах, например гранулематозе Вегенера. Случаи использования при других васкупитах (болезнь Такаясу, Хортона) пока ограничены лишь теми, когда неэффективны другие виды терапии. Следует учитывать токсическое влияние циклоспорина на почки.

 

 

Препарат	Механизм действия	Доза	Примечания
азатиоприн (имуран)	синтетическое имидазольное производное 6-меркаптопурина, который высвобождается в процессе биотрансформации препарата. Цитостатик активнее расщепляется в лимфоидной ткани, что объясняет большую специфичность азатиоприна по сравнению с 6-меркаптопурином. Мишенью для азатиоприна являются активно делящиеся клетки, в которых он снижает синтез ДНК. Азатиоприн оказывает более выраженное ингибирующее действие на Т-клеточный иммунитет, снижая активность Т-супресоров. Кроме того, он угнетает созревание и бластогенез клеток- предшественниц в костном мозге.	2-2,5-(4) мг/кг/сут	Часто - диспепсия. Может поражаться печень. Цитопении - редко. Не исключено также развитие опухолей лимфоидной ткани.
Циклофосфамид (циклофосфан, митоксин, эндоксан)	алкилирующий препарат, разрушающие периферические лимфоидные клетки.	2-2,5 мг/кг/сут В последние годы получила распространение пульс-терапия большими дозами циклофосфамида (10—20 мг/кг в/в каждые 3—4 недели) в сочетании с преднизолоном внутрь	Диспепсия, цитопении (чаще лейкопения), геморрагический цистит, фиброз или карциному мочевого пузыря, что связано с воздействием акролеина, одного из метаболитов мочи, а также развитие лимфом, вторичных инфекционных осложнений.. Могут встречаться поражения внутренних органов: печени, лёгких, миокарда, также алопеция. Применение циклофосфамида привело к достоверному снижению смертности и повышению почечной выживаемости (сохранение сывороточного креатинина менее 8 мг%). (>75% 5 лет, а на фоне монотерапии преднизолоном снизился до 5%.). Риск увеличения уровня сывороточного креатинина вдвое при монотерапии метилпреднизолоном оказался достоверно выше, чем при длительном применении циклофосфамида.
хлорамбуцил	алкилирующий препарат, разрушающие периферические лимфоидные клетки.	0,2-0,4 мг/кг/сут (2-4-6 мг/сут)	Лейкопения, реже - диспепсия.
метотрексат (аметоптерин, метиламиноптерин)	антагонист фолиевой кислоты, нарушающий синтез пуриновых нуклеотидов и в итоге ДНК и РНК. Его действие опосредуется несколькими тесно связанными механизмами (подавление пролиферации мононуклеарных и эндотелиальных клеток и фибробластов, снижение функциональной активности нейтрофилов). Более того, по мнению ряда исследователей, метотрексат в низких дозах можно отнести не к иммуносупрессивным и антипролиферативным средствам, а к новому классу противовоспалительных препаратов, механизмы, действия которых во многом определяются способностью увеличивать продукцию аденозина в очаге воспаления, что в свою очередь ведет к снижению адгезии лейкоцитов, опосредуемой b2-интегринами.	7,5 - (15-25) мг/нед. Некоторые авторы рекомендуют назначать препарат в З приема, хотя однократное применение, по-видимому, не менее эффективно.	Метотрексат в низких дозах достаточно хорошо переносится. Хотя побочные реакции встречаются часто, тем не менее, они в большинстве случаев являются легкими и не заставляют прекратить лечение. (Диспепсия и гепатотоксичность - часто. Цитопении - редко. Fc-дефицитная анемия.)

Недостатком всех цитостатиков является достаточно высокий риск побочных эффектов, прежде всего связанных с угнетением костного мозга (лейкопения со склонностью к инфекциям, тромбоцитопения и анемия). Вероятность подобных осложнений возрастает при длительном применении препаратов в больших дозах. Цитостатики эффективны далеко не у всех больных с аутоиммунными заболеваниями, что заставляет продолжать поиски других средств и методов иммунодепрессивной терапии.

Побочные эффекты:

1. Депрессия костного мозга, что в большей степени свойственно циклофосфану и хлорамбуцилу, меньше - азатиоприну, минимально - метотрексату. Чаще развивается дозозависимая лейкопения, но не ранее, чем на 7-14 день лечения.

2. Инфекционные осложнения, которые патогенетически связаны с лейкопенией. Чаще развиваются оппортунистические инфекции: грибковые, Herpes zoster и др.

3. Желудочно-кишечные расстройства. Чаще встречаются у лиц с уже имеющимися заболеваниями ЖКТ.

4. Онкогенный эффект. Чаще описан при применении циклофосфана, обычно развиваются лимфогранулематоз и неходжикинские лимфомы и другие опухоли системы крови, реже рак кожи и мочевого пузыря. Предпосылками к их развитию служит ослабление иммунологического контроля за уничтожением Т-киллерами и естественными киллерами за мутировавшими клетками, а также нарушение синтеза ДНК под влиянием цитостатиков. Стоит отметить повышение частоты тех же опухолей у больных, не леченных цитостатиками, причина чего видимо заложена в патогенезе заболеваний.

5. Мутагенный и эмбриотоксический эффекты.

6. Нарушение репродуктивной функции (азо- и олигоспермия у мужчин, аменорея у женщин), которые могут быть необратимыми. Чаще встречаются при применении циклофосфана и хлорамбуцила.

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ ЦИТОСТАТИКОВ (ИММУНОДЕПРЕССАНТОВ)

Токсический эффект	Циклофосфан	Азатиоприн	Метотрексат	Циклоспорин А
Риск развития инфекций	+++	++	++	+
Супрессия костномозгового кроветворения	++/++++	-/+	-/+	-
Риск развития лимфопролиферативных опухолей	+	+/-	+/-	-
Алопеция	+/++	+	+	-
Кожная сыпь	+/-	+	+	+
Поражение ЖКТ	-/++++	-/++	-/++	-/+
Поражение слизистых	-	+	+	-
é печёночных ферментов	-	-/+	+/+++	-/+
Фиброз печени	-	-	+	-
Поражение лёгких	-	-	-/+	-
Тератогенность	+	+	+	-
Поражение почек	-	-	-	-/+
Поражение мочевого пузыря	-/++	-	-	-
Поражение гонад	+/++++	-/+	-	-
АГ	-	-	-	+/++

 

 

Ø Экстракорпоральные методы лечения

Интенсивный плазмаферез позволяет удалять циркулирующие аутоантитела, например нефротоксические аутоантитела при синдроме Гудпасчера или при криоглобулинемическом васкулите, когда наступает немедленный эффект от плазмафереза, но требуется последующая иммуносупрессивная терапия для ингибирования их дальнейшей продукции. Синхронную интенсивную терапию с последовательным назначением экстракорпоральных процедур – плазмафереза или гемосорбции и ударных доз метипреда и циклофосфана применяют при почечных васкулитах (в сочетании с диализом), при лёгочных кровотечениях, вызванных легочными васкулитами, или при коме у больных церебральными васкулитами.

Таким образом, по современным данным, следует использовать терапию, влияющую как на аутоантитела, так и на клетки, отвечающие за их продукцию.

Ø Иммуноглобулин для внутривенного введения (ВИГ)

Спектр заболеваний, при которых иммуноглобулина для внутривенного введения (сандоглобулин, иммуноглобулин ) (Механизм действия см тему, Ревматоидный артрит, иммуномодулирующие препараты, иммуноглобулин (внутривенно), стр.28) с успехом используют, включает в себя аутоиммунных заболеваниях, особенно сопровождающихся прогрессирующим нефритом, тяжелой церебропатией и распространенным поражением кожи и слизистых оболочек: цитопении, миастению, синдром Гийена-Барре и другие демиелинизирующие заболевания нервной системы, СКВ, антифосфолипидный синдром, РА, дерматомиозит, болезнь Кавасаки, воспалительные заболевания кишечника, системные некротизируюшие васкулиты, ассоциирующиеся с синтезом антинейтрофильных и антицитоплазматических антител и др. При аутоиммунных цитопениях, болезни Кавасаки и синдроме Гийена-Барре иммуноглобулин считают средством выбора. Схемы назначения различны: иммуноглобулин (Ig 7S) в виде 6 циклов, когда на протяжении 3 дней препарат вводили по 1 г в день; предложены и другие схемы применения иммуноглобулина 0.4 г/кг в день 3 дня подряд (короткий курс), а затем инфузия 1 раз в месяц (длительный курс). К. Priner и соавт. считают, что иммуноглобулин можно использовать в тех случаях, когда не показаны цитостатические препараты: при инфекционных осложнениях, беременности. до и после хирургического вмешательства. Приводятся также хорошие результаты лечения иммуноглобулином — сандоглобулином больных гранулематозом Вегенера и микроскопическим полиангиитом в начальной стадии дозе 500 мг/кг в день в качестве монотерапии. Авторы рассматривают иммуноглобулин как препарат выбора при начальных проявлениях болезни и в случаях рефрактерности к иммунодепрессантам. К тому же препарат хорошо переносится.

ØДругие иммунотропные препараты

Моноклональные антитела, которые входят в практику при РА, используются также при микроскопическом полиартериите (МПА), васкулите при синдроме Шегрена, болезни Бехчета (анти-CDw52=Campath 1H), при рецидивирующем полихондрите (анти-CD4)

Появились сообщения об эффективности диализата-гомогенизата лейкоцитов при различных формах васкулитов.

В виде корректоров используются гликопротеиды — интерфероны (-a, -b, -g). Кроме противовирусного действия, интерфероны оказывают и иммунотропное влияние. Имеются данные о применении ИФ-a при узелковом периартериите, криоглобулинемическом васкулите, связанным с НСV, болезни Бехчета и пр. ИФ-g при лечении системных васкулитов пока не нашёл применения.

Новое направление связывают с использованием медиаторов межлимфоцитарных воздействий — интерлейкинов (ИЛ). Начата апробация ИЛ-2 при ревматических заболеваниях.