Антиагреганты, антикоагулянты и другие вазотропные средства

ØАнтиагреганты

Вазоспастический и ишемический синдромы при различных формах васкулитов корригируются с помощью антиагрегантов:

- курантил = дипиридамол 25, 75, 150 мг 3 р/д 150-250-300-600 мг/сут р.о./ 10 мг (2 мл) в/в- кап 0,2 мг/мин до суммарной дозы 150-200 мг/сут

- гепарин в дозах до 10 тыс. Ед./сут

- тиклид=тиклопедин 250 мг 2-3 р/д 500-750 мг/сут

- трентал=агапурин=пентоксифиллин* 100, 400, 600 мг 2-3 р/д 300-1600 мг/сут р.о./ 2мл 5% в/в (струйно или капельно) 1-2 р/д

- ПГ Е₁ (=вазапростан, альпростадил) 20—40 мг в 250 мл изотонического раствора натрия хлорида вводится капельно внутривенно или внутриартериально в течение 3-4 ч ежедневно или через день в количестве 5—-20 инъекций.

- ПГI₂ (ПЦ) (=иллопрост, эпопростенол) 2 нг/кг в/в-кап 3-4 недели

- антагонисты серотониновых рецепторов второго типа (5-НТ₂)— кетансерина (Подробнее см тему Системная склеродермия, сосудистые препараты, стр.69) ("Janssen"), перитол и нафтидрофурил

- ралофект

ØЛечение ДВС-синдрома

Коррекция нарушений микроциркуляции и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови осуществляется антикоагулянтами прямого действия типа гепарина в сочетании со свежезамороженной плазмой и реополиглюкином (400 мл в/в-кап.). Возможно применение низкомолекулярных гепаринов (НМГ):

а) дальтепарин (фрагмин) (Fragmin биодоступность -50%

б) эноксипарин (Клексан) (Clexane) - лучший! 1 мг/кг (100 ед.) х 2 р/д п/к, 0, 2 и 0,4 мл 1 р/д п/к биодоступность - 98%

в) надропарин (фраксипарин) (Fraxiparin) 0,3-0,6 мл 1- 2 р/д п/к, биодоступность -77%.

Применяется также концентрат антитромбина III (Cybernin) и белка С

Нарушения в системе фактора Хагемана корригируются применением антипротеаз типа аминокапроновой кислоты (100 мл 5% в/в-кап) и контрикала в обычных дозах (350 тыс. АтрЕ, затем 140 тыс. АтрЕ каждые 4 часа в/в или в/в-кап.). См также стр.60

ØФлеботропные средства

Учитывая вовлечение в процесс венозных стволов, используют актовегин (5-10 мл в/в-кап ежедневно или ч/д) и троксевазин (2 капс/сут).

ØВазодилататоры

Апробируются такие препараты из группы вазодилататоров, как анаболичеекие стероиды типа станазолола (стромба) и их синтетические аналоги. Опыт использования вазапростана при хронических облитерирующих заболеваниях конечностей был обобщен на симпозиуме в Москве в 1993 г. Уменьшение вазоконстрикции достигается с помощью периферических вазодилататоров и блокаторов медленных кальциевых каналов типа коринфара (нифедипина и их аналогов) (например,

- нифедипин = коринфар= кордафен=адалат=фенигидин 10 мг 1-2 таб. 3 р/д, 30 мг 1-2 таб./сут

- Фелодипин=плендил 5-10 мг 1р/д

- Нимодипин=нимотоп 30мг х 3р è60мг х 6р (при ОНМК)

- Амлодипин= амлор = норваск 10 мг 1 таб. 1 р/д

- исрадипин=ломир=дина-цирк=васкал 5-10 мг/сут 1-2 р/д

 

2. Второй этап включает длительную, не менее 0,5 года — 2 лет поддерживающую терапию иммунодепрессантами в дозах, достаточных достижения клинической ремиссии. Цели второго этапа:

- профилактика возможных инфекционных осложнений или поражений желудочно-кишечного тракта,

- применение 4-аминохинолиновых производных (хлорохин (=делагил) 250 мг(1 табл.)/сут, а для гидроксихлорохина (=плаквенил) - 200-400 мг (1-2 табл.)/сут, max - 1 г/сут. Рекомендуется применять на ночь),

- нестероидных противовоспалительных средств,

- сосудистых препаратов, влияющих на ключевые звенья патогенеза системных васкулитов (см выше);

- достижение полной ремиссии васкулита с отменой глюкокортикостероидной терапии.

 

 

3. Затем следует третий этап с определением у больного индекса поражения органов и проведением реабилитационных мероприятий.

 

 

Кратко остановимся на лечении при отдельных нозологических формах.

Узелковый полиартериит

— васкулит, поражающий сосуды мелкого и среднего калибра мышечного типа, с преимущественным вовлечением средней оболочки или транслюминальными поражениями. При нелеченном узелковом полиартериите прогноз плохой. Так, летальность в течение 5 лет постигает 85%.

ŒГКС

Лечение высокими дозами кортикостероидных препаратов позволило снизить показатели смертности до 30—45%. По данным других авторов, использование стероидов при узелковом полиартериите привело к тому, что одногодичная выживаемость составила 71%, хотя не оказало влияния на длительный прогноз. Преднизолон назначали в дозе 1-2 мг/кг в день в течение 1 мес., затем дозу снижали на 2.5 мг каждые 10 дней в течение месяца, затем — на 2,5 мг каждую неделю, пока не достигали половины начальной дозы. Такая доза поддерживалась в течение 3 нед. затем снижались на 2,5 мг каждую неделю до 20 мг в день и менее. Общая длительность лечения – 18-24 месяца. Доказана высокая эффективность кортикостероидной монотерапии при кожных формах узелкового полиартериита В тяжёлых случаях ГКС используются только в сочетании с цитостатиками.

Цитостатики

При отсутствии эффекта от ГКС циклофосфамид назначают в дозе 2 мг/кг, через 1-2й месяца дозу снижают до поддерживающей –25-50 мг в день в течение 1 года. Каждые 2 нед. определяют содержание лейкоцитов в крови в течение 2 мес.(в начале лечения даже через день), затем каждый месяц в течение года лечения. Если развивалась нейтропения (лейкоциты<3,0-3,5х10⁹/л, нейтрофилы <1,0-1,5х10⁹/л),то дозу циклофосфана снижали или препарат временно отменяли. Через год циклофосфан пытались отменить во избежание развития осложнений типа лейкемии или лимфомы. При острых и молниеносных формах назначают синхронную терапию с применением плазмафереза и пульс-терапии циклофосфаном и преднизолоном (дозы – см выше).

E. S. Leib и соавт. продемонстрировали роль цитотоксических агентов, используя в основном азатиоприн (2-3 мг/кг/сут, снижая до дозы – 50-100 мг/сут). Чаще его используют для поддерживающей терапии.

Ž HBV -положительные больные

При наличии HBV-инфекции предлагается сочетанное лечение глюкокортикоидами и противовирусными препаратами - рекомбинантными препаратами интерферона (интрон), плазмаферез в течении min 3-4 мес., лучше до 1 года.

ВИГ

Применяются высокие дозы гамма-глобулина.

 Другое

Ø гипотензивные препараты, лучше ингибиторы АПФ, например каптоприл 75-150 мг/сут

Ø антиагреганты.

Ø ингибиторы протеолиза в максимальных дозах (см стр.60).

Ø ИЛ-2: полное исчезновение дигитальных некрозов малых размеров без последующих дефектов при узелковом панартериите отмечали после введения илопроста.

Ø Хирургическое лечение показано при развитии почечной недостаточности (нефрэктомия, трансплантация почки) и тромбозе брыжеечных артерий.

Синдром Черга—Страусса

характеризуется триадой: астма эозинофилия и системный васкулит с вовлечением двух или более органов.

Этот синдром чувствительнее к глюкокортикостероидам, чем узелковый полиартериит (40-60 мг/сут, через 1-2 месяца снизить дозу до 20-30 мг/сут min на 1 год с последующей постепенной отменой). Цитостатические препараты и плазмаферез добавляют по тем же показаниям, что и при узелковом полиартериите.

Болезнь Кавасаки (слизисто-кожно-лимфонодулярный синдром)*

ŒСалицилаты

Аспирин в дозе 80-150 мг/кг/сут до нормализации уровня СРБ, затем по 30 мг/кг до нормализации СОЭ, затем поддерживающее лечение в течение 2-3 месяцев дозами 3-5-10 мг/кг. Цель – предупредить появление микроаневризм коронарных сосудов.

Иммуноглобулина для внутривенного введения.

ВИГ применяется в высоких дозах, лучше в первые 10 дней болезни: 0,4 г/кг в течение 3- 5 дней или 2 г однократно. Возможно повторное введение препарата 1 раз в месяц.

ŽДругое

Ø Антиагреганты (если больной не получает маленькие дозы аспирина)

Ø Антикоагулянты - гепарин с последующим переходом на непрямые антикоагулянты – при больших и множественных аневризмах

Ø Тромболитики – при развившемся тромбозе коронарных сосудов

Гранулематоз Вегенера

характеризуется некротическим гранулематозным поражением верхних или нижних отделов дыхательного тракта, сегментарным некротизирующим гломерулонефритом и системный васкулитом или васкулопатией. В настоящее время гранулематоз Вегенера относят к АНЦА-ассоциированным васкулитам мелких сосудов.

При нелеченном гранулематозе Вегенера средняя выживаемость составляет 5 мес. Лечение только глюкокортикостероидными препаратами увеличивает продолжительность жизни до 12 мес. Выживаемость повышается при использовании комбинации преднизолона и постоянных низких доз циклофосфамида внутрь. При этом 5-летняя выживаемость составляет 80%. В то же время при генерализированных формах с гломерулонефритом, если не назначить циклофосфамид, процесс прогрессирует и больной погибает при симптомах почечной недостаточности. Несмотря на агрессивную цитотоксическую терапию, преднизолон и плазмаферез, частота обострений составила 39%. летальность — 21% и 5-летняя выживаемость — 70%, что позволяет говорить о серьезности прогноза при гранулематозе Вегенера.

ŒГКС

При угрожающих жизни формах используют глюкокортикостероидные препараты внутривенно метилпреднизолон — суммарно 3-4 г (пульс-терапия, а для постоянного применения - преднизолон (1мг/кг). Поддерживающая терапия - 15 мг преднизолона в день. Глюкокортикоиды можно отменить через 12-24 мес.

При изолированных формах возможно применение только глюкокортикостероидов, хотя существует угроза прогрессирования болезни и обострения. Если локальные формы носят деструктивный характер, то требуется также и иммуносупрессивная терапия.

 

Цитостатики

Как уже отмечалось применяют высокие дозы циклофосфана в виде и агенты антиметаболического действия типа метотрексата. Ежедневно применяют низкие дозы циклофосфамида — 2 мг/кг, а в чрезвычайных ситуациях —.до 4 мг/кг. В тяжёлых случаях начинают пульс-терапию циклофосфаном 1 раз в месяц внутривенно в течение 6 мес., что позволяет получить ремиссию более 6 мес. не менее, чем у 42% больных. Предварительные результаты показывают, что пульс-терапия циклофосфаном и глюкокортикостероидами сначала может дать улучшение, а затем процесс прогрессирует, что требует обязательного ежедневного приема поддерживающих низких доз (200 мг внутримышечно еженедельно ) циклофосфана не менее 2—3 лет. Предлагается также эндолимфатическое введение циклофосфана — суммарно 5 г.

Метотрексат рассматривается как альтернатива классической терапии у пациентов с рецидивами гранулематоза Вегенера без тяжелого поражения легких и почек или при непереносимости циклофосфамида. Еженедельный прием 20 мг метотрексата в сочетании с глюкокортикоидами приводит к значительному улучшению состояния больных.

Известен опыт применения циклоспорина А при гранулематозе Вегенера в дозе 500 мг в сутки в течение 6 мес. с положительным эффектом.

ŽЭкстракорпоральные методы лечения

Плазмаферез в сочетании с пульс-терапией ГКС и циклофосфаном. С большим успехом применяется иммуноадсорбция Ig G белком А. Белок А – это компонент клеточной оболочки некоторых штаммов золотистого стафилококка, обладающий уникальной способностью взаимодействовать с иммуноглобулинами млекопитающих (прежде всего с Ig G), не реагируя с другими белками плазмы. Процедура даёт меньшее количество осложнений, чем рутинный плазмаферез, т.к. не требует введения замещающих растворов (плазма). Уменьшается также количество тромбоэмболических осложнений, т.к. из кровотока не удаляются влияющие на гемостаз факторы, такие как АТIII и др. После сеансов у большинства больных улучшалась или даже восстанавливалась функция почек.

Противомикробные препараты

В настоящее время появились данные о роли инфекционных агентов при АНЦА-ассоциированных васкулитах. что ставит вопрос о необходимости применения противовоспалительной терапии, хотя неизвестно, какой микроб или вирус ответственен за обострение. Следует напомнить, что сам Вегенер относил заболевание к инфекционным и связывал его с бактериальной инфекцией.

Оказалось, что не только метотрексат, но и целый ряд противомикробных препаратов обладают антифолатной активностью, что на ранних стадиях воспаления, (триметоприм/сульфаметоксазол, дапсон и др.) вероятно, является одним из механизмов их противовоспалительного действия. С 1985 г. применяют триметоприм/сульфаметоксазол (бисептол) для лечения гранулематоза Вегенера в дозе 160/ 800 мг 2 раза в день, затем 160/800 мг ежедневно. Предложены показания назначению триметоприма: поддерживающая терапия, предотвращающая обострение, и рецидивирующие инфекции – респираторного и мочевого тракта. Доказана его эффективность в предотвращении обострений. Препарат обладает антимикробной активностью и оказывает иммуносупрессорное действие. Имеются данные об эффективности триметоприма при ограниченных формах гранулематоза Вегенера.

Наш опыт позволяет рекомендовать при обострении гранулематоза Вегенера антибиотики широкого спектра действия, преимущественно циклоспоринового ряда или сумамед—для снятия воспалительных реакций на фоне глюкокортикостероидной и цитостатической терапии.

ВИГ

Следующий аспект — это использование иммуноглобулина. Английские ученые применяли высокие дозы сандоглобулина внутривенно при гранулематозе Вегенера и микроскопическом полиангиите, т. е. при АНЦА-ассоциированных васкулитах с положительным эффектом, хотя через 16—48 мес. у 1/3 больных началось обострение. Авторы рассматривают ВИГ как препарат выбора в начальной стадии болезни при резистентности к иммуносупрессивной терапии. Опубликованы работы о сочетании иммуносорбции и внутривенного введения иммуноглобулина (Ig G) при гранулематозе Вегенера.

‘Другое

Гранулематоз Вегенера является классическим примером заболевания, при котором требуются совместные усилия врачей разных специальностей, так, при хроническом среднем отите необходимы тимпанотомия и дренаж труб, возможно развитие глухоты, поражений полости носа и околоносовых пазух, что является компетенцией отоларингологов. Развитие подглоточного стеноза служит показанием к реконструктивной хирургии. Окулист лечит ретроорбитальную пвсевдоопухоль и поражение слёзного протока.