Побочные эффекты лекарственных средств.

1.Токсические осложнения, обусловленные абсолютной или относительной передозировкой лекарств.

2.Побочные эффекты, связанные с фармакологическими свойствами лекарств - наиболее часто встречаются.

3.Вторичные эффекты, обусловленные нарушением иммунобиологических свойств организма (ослабление иммунных реакций, дисбиоз, кандидомикоз).

4.Идиосинкразия - индивидуальная непереносимость.

5.Аллергические реакции.

6.Синдром отмены, наблюдающийся после прекращения приема длительно применявшегося лекарственного препарата, проявляется резким ухудшением течения основного заболевания, по поводу которого применялся отмененный препарат.

7.Тератогенность, эмбриотоксичность.

8.Канцирогенность

Избирательность - один из основных показателей в характеристике ЛС. Избирательность зависит от дозы: чем выше дозировка препарата, тем менее избирательно он действует.

Дозой называют количество вещества, предназначенное на один прием. От дозировки зависит эффективность и безопасность лечения. Доза вещества должна быть тщательно подобрана, иначе препарат либо не обеспечит желаемого эффекта, либо вызовет отравление. Сейчас лекарственные средства дозируются, в основном, миллиграммами, передозировка приводит к тяжелым последствиям. Средние терапевтические дозы определены для большинства больных, но индивидуальная чувствительность зависит от таких факторов, как пол, возраст, масса тела, скорость метаболизма, состояние желудочно-кишечного тракта, кровообращения, печени, почек, пути введения, состава и количества пищи, одновременного применения препаратов. В области так называемых терапевтических доз существует определенная пропорциональная зависимость эффекта от дозы (так называемый дозозависимый эффект действия вещества), однако характер кривой доза - эффект индивидуален для каждого препарата. В общем случае можно говорить, что с увеличением дозы снижается латентный период, усиливается выраженность и длительность эффекта.
Вместе с тем, с увеличением дозы препарата отмечается и увеличение ряда побочных и токсических эффектов. Кроме того, дальнейшее увеличение дозы препарата (после достижения максимального терапевтического действия) не приводит к увеличению эффекта, но при этом наблюдаются различные нежелательные реакции. Для практики важно соотношение доз препарата, вызываемое терапевтическое и токсическое действие. Поэтому Пауль Эрлих ввел понятие "терапевтический индекс", который равен отношению максимально переносимой дозы к максимальной терапевтической дозе. Обычно этот показатель устанавливается в экспериментах на животных и представляет собой

LD50 х 100%:ED50 где LD50 - доза, вызывающая гибель 50% животных; ED50 - доза, дающая желательный эффект у 50% животных.
Среди доз, применяемых в клинической практике, выделяют:

разовую дозу;

суточную дозу;

среднюю терапевтическую дозу;

высшую терапевтическую дозу;

курсовую дозу.
Расчет доз помимо стандартных фармакопейных, в ряде случаев проводят на 1кг массы тела или площадь поверхности тела.

Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию, то первая доза (ударная) превышает последующие.

При повторном применении лекарственных веществ могут наблюдаться как эффекты ослабления, так и усиления действия лекарственных веществ.

I.Ослабление эффекта:

а) Привыкание (толерантность). Снижение эффективности обусловлено уменьшением всасывания, увеличением скорости инактивации, повышением интенсивности выведения, снижением чувствительности рецепторов. Для получения исходного эффекта дозу препарата необходимо повышать или заменять другим веществом. Возможно перекрестное привыкание к близким по химическому строению веществам.

б) Тахифилаксия (тахи - быстрый, филакс - бдительный, охранение) - это привыкание, возникающее очень быстро, иногда после первого ведения (эфедрин, введенный повторно внутривенно через 20 минут вызывает меньший подъем АД).

II.Усиление эффекта - кумуляция - накопление в организме,

а) функциональная (спирт этиловый),

б) материальная, типичная для длительно действующих препаратов, которые медленно выводятся из организма (сердечные гликозиды), что может привести к проявлению токсических эффектов. Для предотвращения отравления дозировать такие препараты следует с учетом кумуляции, постепенно уменьшая дозу, увеличивая интервалы между приемами или делая перерывы в лечении.

III. Лекарственная зависимость (психическая и физическая) - особая реакция, развивающаяся при повторном применении лекарственных средств, при которой развивается "синдрома отмены". Синдром отмены, в частности, характерен для гипотензивных веществ, бета-адреноблокаторов, средств, угнетающих ЦНС; гормонов глюкокортикоидов (ГК). Использование нейротропных препаратов вызывает лекарственную зависимость - непреодолимое стремление к приему вещества с целью повышения настроения, улучшения самочувствия, устранение неприятных переживаний и ощущений.

Психическая зависимость (эмоциональный дискомфорт при внезапном прекращении регулярного приема кокаина, галлюциногенов).

Физическая зависимость при отмене морфина, героина включает соматические расстройства вплоть до смертельного исхода, носит название абстиненции.

Взаимодействие лекарственных средств

Как правило, при лечении больному назначают не один, а несколько препаратов. Важно учитывать способы взаимодействия лекарственных веществ друг с другом.

Различают фармацевтическое и фармакологическое взаимодействие.

Фармакологическое взаимодействие может быть основано
а) на взаимовлиянии несколько препаратов на фармакокинетику (всасывание,
связывание, биотрансформация, индукция ферментов, выведение);
б) на взаимовлиянии несколько препаратов на фармакодинамику;
в) на химическом и физическом взаимодействии несколько препаратов во внутренней среде организма.

Наиболее важно фармакодинамическое взаимодействие. При этом выделяют следующие типы взаимодействия:

I. Синергизм.

А) Суммирование (аддитивный эффект) - когда эффект от применения двух препаратов равен сумме эффектов от двух препаратов А и В.

Б) Потенцирование: совместный эффект больше простой суммы эффектов препаратов А и В.

II. Антагонизм подразделяется на химический (антидотизм); физиологический (бета-блокаторы - атропин; снотворные - кофеин и т.д.).

Задание 8. Определите действие лекарств на течение беременности. При выполнении задания следует помнить, что женщины во время беременности принимают значительное количество лекарств. Новорожденный в среднем имеет контакт с 18 медикаментами, у 1/3 новорожденных имеются побочные реакции в связи с приемом матерями лекарств. Последствия приема зависят не только от вида препарата, величины дозы и длительности лечения, но и от срока беременности. Результатом могут быть выкидыши, преждевременные роды, пороки развития, смерть плода и новорожденного, недоношенность, переношенность, геморрагический синдром, угнетение дыхания и сердечной деятельности, нарушение сердечного ритма, сосудистая и мышечная гипотония. Прием препаратов беременной женщиной может вызвать у будущего ребенка неврологические расстройства в виде тремора, судорог, гипертонуса, острую почечную недостаточность, нарушения функций щитовидной железы, надпочечников, гипербилирубинемию, глухоту, слепоту, опухоли в отдаленные сроки.

Женщины, особенно во время беременности, более чувствительны к действию лекарств. В развитии плода выделяют критические периоды - наиболее опасные для эмбриона.

Первая неделя - по закону “все или ничего” - происходит гибель зародыша, или высокие регенеративные способности бластомеров эмбриона спасают его от действия повреждающего фактора, в том числе и ЛВ.

3-8 недели онтогенеза - второй критический период - тератогенный эффект (возникновение уродств), в высоких дозах - эмбриотоксический, приводящий к гибели плода.

18-22 недели - третий критический период - плацентация - ”формирование детского места” - гипоксия, врожденная гипотрофия - основные следствия действия неблагоприятных факторов извне, в том числе и ЛВ.

Задание 9. Определите особенности действия ЛВ в детском возрасте.

В жизни ребенка выделяют несколько периодов: перинатальный - 28-40 недель (внутриутробное развитие), ранний неонатальный - 1-ая неделя жизни, натальный - первые 4 недели жизни. Для выбора препаратов имеет значение доношенность, масса, степень гипотрофии.

До года многие лекарства противопоказаны. До 3 лет сохраняются особенности подбора терапии. У детей старше 5 лет основные клинико-фармакологические параметры такие же, как и у взрослого.

Дети часто более чувствительны к вызываемым лекарствами изменениям в водном, электролитном и кислотно-щелочном обмене.

Задание 10. Укажите особенности действия лекарств в пожилом возрасте.

У лиц пожилого и старческого возраста отмечают изменение фармакокинетики и фармакодинамики препаратов - увеличивается число побочных эффектов при приеме лекарств. При этом 50% потребляемых лекарственных средств приходится на людей старших возрастных групп. Пожилые больные могут необычно реагировать на лекарства при нарушении инактивации и выведения лекарств.

Задание 11. Укажите особенности действия лекарств при сочетании их с алкоголем и табаком.

Алкоголь изменяет биотрансформацию ЛВ. Индукция микросомальной системы стимулирует метаболизм ряда веществ. Нельзя сочетать алкоголь с приемом психотропных средств, амитриптилином - возможна внезапная смерть.

Сочетание алкоголя с производными салициловой кислоты вызывает язвы ЖКТ, сахароснижающими препаратами - гипогликемию, метронидазол, фуразолидон, левомицетин проявляют антабусный эффект (последующий прием алкоголя вызывает тошноту, рвоту, сердцебиение - непереносимость алкоголя).

Курение повышает скорость метаболизма фенацетина, пропранолола, теофиллина, аминазина, диазепама.

Существуют циркадные изменения в чувствительности биологических систем организма к лекарствам - в течение суток, месяца, года. Учет хронергии позволяет выбрать время приема препарата, когда их желаемый эффект будет максимальным, а риск нежелательных явлений - минимальный (пример - гормональные препараты).

В некоторых случаях причиной побочного действия ЛС являются генетические факторы, влияющие на биоусвояемость и эффективность ЛВ - наследственные дефекты ферментативных систем, выявляемые при применении лекарств.

Атипичная псевдохолинэстераза - гликопротеид, содержащийся в разных тканях, обеспечивает гидролиз холина и алифатических и ароматических кислот. После применения деполяризующих миорелаксантов (дитилин) - релаксация скелетных мышц и паралич дыхания обычно составляет 2-3 минуты, у некоторых больных - 2-3 часа вследствие наследственной недостаточности фермента.

Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, ответственной за обмен углеводов в эритроцитах, защиту проницаемости мембран эритроцитов, проявляется гемолитическими кризами на лекарственные вещества. Нитрофурановые препараты, сульфаниламиды вызывают у таких больных гемолиз эритроцитов.

При недостаточности ацетилтрансферазы противотуберкулезные препараты (ГИНК) вызывают головную боль, головокружение, боли за грудиной, тахикардию, полиневрит, раздражительность, бессонницу.

Состояние организма влияет на эффективность сердечных гликозидов при сердечной недостаточности.

 

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ.

Основные механизмы проникновения лекарственных веществ через биологические мембраны.

Преимущества, недостатки, особенности различных путей введения ЛС.

Основные закономерности фармакокинетики - науки о всасывании, распределении, метаболизме, выведении ЛВ.

Основные факторы, влияющие на фармакокинетику (действие лекарственных средств на организм).

Понятие о механизме действия лекарственных средств.

Особенности действия лекарственных средств при повторном применении.

Взаимодействие лекарственных веществ.

Виды побочного действия лекарственных веществ.