Источники получения лекарственных веществ. Основные пути направленного синтеза.

Существуют различные источники, из которых современными технологическими методами можно получить лекарственные вещества.
1. Минеральные соединения (магния сульфат, натрия сульфат).
2. Ткани и органы животных (инсулин, препараты гормонов щитовидной железы, ферментные препараты, препараты, регулирующие пищеварение).
3. Растения (сердечные гликозиды, морфин, резерпин).
4. Микроорганизмы (антибиотики: пенициллины, цефалоспорины, макролиды и др.). В 40х годах XX века была впервые разработана технология получения антибиотиков из почвенных грибов. С 80х годов XX века разработана технология получения лекарственных средств методом генной инженерии (человеческие инсулины).
5. Химический синтез (сульфаниламиды, парацетамол, кислота вальпроевая, новокаин, кислота ацетилсалициловая). С середины XIX века лекарственные вещества активно стали получать химическим путем. Большинство современных лекарственных веществ являются продуктами химического синтеза.

Основные пути направленного синтеза:

1. Создание химических веществ, которые могли бы реагировать определенным образом с тем или иным биосубтратом, который образуется в организме при заболевании. При этом основным требованием к химическому синтезированному веществу должна быть его способность реагировать с определенным биосубстратом в необходимом для организма направлении.
2. Создание веществ, способного биохимически регулировать (уменьшать или увеличивать) биосинтез того или иного биосубстрата, если при заболевании этот процесс нарушен (метаболический принцип создания лекарственных веществ).
3. Третий путь развития целого направленного синтеза базируется на принципе заместительной терапии: при уменьшении в организме любого биосубтранта, что вызвано определенным заболеванием, необходимо ввести в организм аналог (по действию) этого субстрата, который вызвал бы необходим лечебный эффект. Особое значение сейчас приобретает целе направленный поиск лекарственных веществ, которые нормализуют метаболические процессы в организме. Поиск таких веществ базируется на достижениях молекулярной биологии и биохимии.

2. Диуретики

Показания к применению:

· Отеки (СН, нефротический синдром, цирроз печени, при гипопротеинемии, отеки мозга, легких).

· Лечение ГБ (в комплексном лечении)

· Острые отравления (форсированный диурез)

· Глаукома

Этапы образования мочи:

1. Фильтрация (170л)

2. Реабсорбция (99% первичной мочи) – самые сильные диуретики воздействуют на эту фазу

3. Секреция (1.5л)

Нефрон = сосудистый клубочек + канальцевый аппарат – это структурно-функциональная единица почки.

Общие принципы реабсорбции (обратного всасывания):

· Реабсорбция ионов натрия, кальция, магния пассивно и активно (Е – при участии Na-K-АТФ-азы, Mg АТФазы, Ca АТФазы)

· Окислительное фосфорилирование, гликолиз

· Энергия нужна для выталкивания натрия через базальные мембраны против градиента концентрации

Общий механизм действия (к каждому диуретику):

o Блокируют функции эпителии почечных канальце, блок энергетических механизмов (спцифических транспортрных систем) в ККЭ, обеспечивающих всасывание веществ против градиента концентрации à выведение натрия и воды

o Реабсорбция натрия в обмен на ионы водорода (ингибиторы карбоангидразы)

Нейрогуморальная регуляция мочеобразования:

~ Альдостерон – дистальные канальцы, собирательные трубки

~ Вазопрессин (АДГ) -пассивная реабсорбция воды в собирательных трубках

~ ANP – атриальный натрийуретический пептид, вазодилятрующий эндогенный пептид – уменьшается его выработка с возрастом

Классификация по преимущественной локализации действия:

1. На клубочковую фильтрацию (с сопутствующим эффектом) –

1) Ксантины – Теофиллин, Эуфиллин – миотропное действие, расширение сосудов, и клубочковая фильтрация

2) Сердечны гликозиды (+ угнетение реабсорбции) – основной кардиотонический эффект, диуретический – косвенное действие, улучшение кровообращения – в комплексном лечении СН

3) Растительные – Лист толокнянки, брусники, плоды можжевельника, трава хвоща полевого, березовые почки – оказывают раздражающее действие

Препарат – леспенефрил – стебля и листья леспедезы головчатой + плоды аниса (увеличивают выведение азотистых веществ)

Decoctum folei Uvae ursi – отвар травы толокнянки – содержит гликозид арбутин – гидрохинон (+дезинфирующее действие) – при воспалительных заболеваниях мочевыводящих путей

2. Угнетение реабсорбции:

1) Преимущественно На уровне проксимальных канальцев

v Ингибитор карбоангидразы – Диокарб (Ацетомелазоламид)

v Осмотические - Манит, Мочевина (+ нисходящая часть петли Генле, в области собирательной трубки)

3. На восходящий отдел петли Генле: на толстый сегмент (петлевые) – самые сильные

v Фуросемид (Лазикс)

v Буфенокс (Буметанид)

v Этакриновая кислота (Урегит)

v Торасемид (Диувер)

4. На кортикальный сегмент + начальную часть дистальных канальцев:

1) Тиазидные СА – Гидрохлортиазид (Дихлотиазид, Гипотиазид), Циклометиазид

2) Нетиазидные (тиазидоподобные) СА – Бринальдикс (Клопамид), хлортолидон (Гигротон, Оксодолин), ИНдаламид (Арифон) + БКК 1 раз в сутки, Ксиламид (Аквафор)

5. На дистальный каналец (конечная часть + собирательные трубки):

1) Калийсберегающие (калийсохраняющие):

v конкурентные антагонисты альдостерона – Верошпирон (спиронолактон)

v неконкурентный с альдостероном – Триамтерен, Амилорид

Классификация по мощности:

1. мощные: Фуросемид, Буфенокс

2. слабые: Диакарб, К-сберегающие

3. средние: остальные

по характеру мочегонного эффекта:

Ø Салуретики sal – соль, urina – моча – первичная реабсорбция натрия

Ø Салийсберегающие

Ø Гидруретки – блокаирующие реабсорбцию воды и уменьшение натрия (осмотические)

Характеристика петлевых диуретиков:

Фуросемид (Лазикс) – производное антраниловой кислоты – сульфонамидная структура (группа SO2NH2). в\в – через 3-4 минуты – 3 часа; per os – через 1 час – 4-8 часов

Фуросемид – механизм действия (вообще петлевых диуретиков):

· Снижение активной реабсорбции ионов натрия и хлора (+пассивной реабсорбции ионов натрия и в меньшей степени калия)

· Снижение активной реабсорбции магния и кальция + их выведение с мочой

· Снижается экскреция мочевой кислоты (ураты) – задерживаются в организме (может спровоцировать развитие подагры)

· Расширение сосудов (увеличение содержания простогландинов Е2 и простациклинов в мембранах эпителиальных клеток) + увеличивается почечный кровоток à косвенное увеличение диуреза

· Расширение вен = снижение преднагрузки на сердце (как средство экстренной помощи при острой сердечной недостаточности) à расширение вен мозга, отсасывание жидкости из ткани à ликвидация отека мозга

Показания к применению:

¾ АГ – артериальная гипертензия, СН

¾ Отек легких, мозга, при ХПН, ОПН

¾ Форсированный диурез

¾ Гиперкальциемия (передозировка витамина D)

Побочные эффекты:

~ Выведение хлора – алкалоз

~ Гиперкальциурия (уролитиаз- образование камней) – профилактика – назначение другой группы диуретиков, например, гипоти…

~ Ототоксичность – изменяется концентрация натрия в эндолимфе внутреннего уха – нарушается баланс волосковых клеток – нельзя назначать совместно с другими ототоксичными препаратами (например, группы аминогликозидов)

~ Снижается секреция инсулина (гипергликемия)

~ Подагрический криз

~ Гипокалиемия, гипомагниемия

Продукты богатые калием: печеный картофель, свекла, абрикосы, горох, овсяная крупа, говядина – для профилактики гипокалиемии.

Торасемид (Диувер) – пролонгированный петлевой диуретик - 1 раз в сутки. Биоусвояемость (выше, чем у фуросемида – 64%) – 80-90% - предсказуемый мочегонный эффект.

Ингибируя реабсорбцию натрия, кали и хлора, одновременно блокирует эффекты альдостерона – меньше гипокалиемия.

На 80% метаболизируется в печени – нарушение функции почек практически не сказывается на его фармакодинамических свойствах.

Антигипертензивное действие – за счет снижения ОПСС, за счет нормализации нарушенного электролитного баланса и + снижения кальция в клетках мышечного слоя артерий (дополнительный сосудорасширяющий эффект).

Тиазидный диуретики:

Гипотиазид (Дихлотиазид) – производное бензотиадиазида. Только per os – через 1-2 часа и до 10-12 часов.

Механизм действия: + общее по локализации дейтсиве (см.выше):

· Блокирует активную реабсорбцию натрия и хлора и пассивно воды через базальную мембраны соответствующего участка нефрона

· Стимулирует реабсорбцию кальция (обратное всасывание) – гиперкальциемия

· Стимулирует выведение магния и калия – гипомагниемия и калиемия

· Задержка мочевой кислоты в малых дозах, и способствует выведению в больших

· Снижение ОЦК и количества натрия в стенке сосуда à снижается чувствительность на сосудосуживающие вещества (катехоламины) - механизм антигипертензивного действия à при ГБ

Показания к применению:

o ГБ

o Отеки при сердечной недостаточности, заболевания печени и почек

o Уролитиаз (МКБ)

o Несахарный диабет (несахарное мочеизнурение) –

1. увеличивается выведение натрия – снижается осмотическое давление плазмы крови и интерстициальной жидкости – угнетается возбудимость центра жажды

2. улучшается концентрационная способность почек

*Несахарный диабет – снижение вазопрессина (АДГ) – накапливается в задней доле гипофиза, образуется в гипоталамусе. Повышается осмотическое давление плазмы крови – жажда.

Побочные эффекты:

§ Гипохлоремический алкалоз

§ Гипокалиемия, гипомагниемия

§ Гиперурикемия (прмиенятьвместе с Аллопуринолом)

§ Гипрегликемия (уменьшается секреция инсулина)

§ Гиперкальциемия – повышение токсичности СГ

Комбинированные К-сберегающие диуретики:

· Триампур – Гипотиазид, Триамтерен

· Модуретки – Гипотиазид +Амилорид

Ингибиторы карбоангидразы

· Основной источник водорода – угольная кислота

· Катализатор – карбоангидраза

· Угольная кислота диссциирует в клетке канальца на водород и НСО3

· Водород идет в просвет канальца,а натрий идет в клетку

· Натрий взаимодействует с НСО3 = NaHCO3 – всасывается в кровь, идет на пополнение щелочных рещервов организма

· Волород и дет в просвет канальцев + НСО3 = Н2Со3 – вода + СО2

Механизм действия Диакарба:

1. Ингибируя карбоангидразу – уменьшает образование Н2СО3 в ЭК = снижение водорода и их поступления в просвет канальца в обмен на натрий = нарушается реабсорбция натрия à увеличивается выведение с водой

Побочные эффекты:

o Нет возврата NaHCO3 в кровь = гиперхлоремический ацидоз, рН мочи повышается (алкалоз)

o Мало водорода в клетках = более интенсивный обмен натрия на калий = гипокалиемия

o Дезориентация, сонливость, парестезии

o Угнетение кроветворения

o Нефролитиаз

Показания к применению:

~ Для ингибирования карбоангидразы в других тканях:

a) Сосудистых спелетений желудочков мозга = снижение секреции ЦСЖ и ВЧД = при гидроцефалии (не тяжелые форма)

b) В нейронах головного мозга = уменьшается их возбудимость – при эпилепсии

c) Цилиарного тела = снижение секреции ВГЖ = снижение ВГД – при глаукоме. глазные капли при глаукоме открытоугольной – Дорзоламид (Трусопт) – 2%-5мл

Осмотические диуретики – вводятся внутривенно струйно, медленно, в концентрированных растворах в больших количествах. Извлекает избыточную жидкость из тканей (дегидратация) – увеличивает ОЦК и ток плазмы крови в сосудах почек. Угнетается реабсорбция воды, выводятся ионы калия, натрия, хлора и магния.

Показания:

· Отек мозга

· Отек гортани, токсический отек легких при отравлении бензином, керасином

· Нельзя при СН

· Острый приступ глаукомы

· Форсированный диурез

· У больных с ожогами, при оке, сепсисе, перитоните – улучшает почечный кровоток

Калийсберегающие:

Спиронолактон – антагонист альдостерона (первичный синдром Кона и вторичном – ХСН, ГБ, нефротический синдром, цирроз печени). Через 2-5 суток до недели.

Гипотензивное действие – повышение выведения натрия из стенки сосудов.

Побочные эффекты:

~ Сонливость, головная боль

~ У мужчин – гинекомастия

~ У женщин – нарушение менструального цикла

~ Тромбоцитопения

Триамтерен – блок пассивного транспорта ионов натрия через апикальную мембрану эпителия дистальных канальцев почек. Секреция калия снижается, через 20 минут – до 12-18 часов. Чаще назначают в комбинации с тиазидами, дли коррегирования кипокалиемии

3.Аминогликозиды:

Циклический спирт, аминоциклитол + аминосахара.

Классификация по поколениям:

1. Стрептомицин, канамицин, неомицин (вн., местно).

2. Гентамицин.

3. Амикацин, Тобрамицин, Сизомицин.

Спектр действия АГ – широкий:

Особенности по поколениям

¾ Стрептомицин – микобактерии туберкулеза, возбудители ООИ: чума, туляремия, бруцеллез, некоторые штаммы протея.

¾ Канамицин – устарел! – микобактерии туберкулеза.

¾ Гентамицин – синегнойная палочка.

¾ Амикацин – выше активность в отношении Гр- м\о (синегнойная палочка), tbc.

¾ Тобрамицин – выше антисинегнойная активность; Гр- м\о.

Побочные эффекты:

¾ Ототоксичность – детям противопоказаны.

¾ Нефротоксичность.

¾ Курареподобное действие – противопоказаны при миастении, может привести к остановке дыхания.

¾ Нарушение всасывания многих веществ.

Особенности АГ:

~ Плохо всасываются, плохо проникают через ГЭБ.

~ Пневмококки устойчивы к АГ!

~ Применение – гнойно-септические заболевания (инфекции МВП, ЖВП, сепсис, перитонит, эндометрит).

~ Хорошо проникют через плаценты и с молоком матери.

Левомицетин - вн., местно:

· Левомицетина сукцинат – в\в.

· Левомицетина стеарат (Эулевомицетин) – эфиры левомицетина – лишен горького вкуса.

Проникает ГЭБ (при менингите).

Сальмонеллез (брюшной тиф), риккетсиозы (сыпной тиф).

Синтамицин – свечи, мази. Левомиколь – мазь. Глазные капли левомицетина.

Побочные эффекты левомицетина:

¾ Угнетение кроветворения.

¾ Гепатотоксичность.

¾ Диспепсические расстройства.

¾ У детей при лечении менингита – развитие серого коллапса – отравление неметаболизированным левомицетином. За несколько часов нарушается сердечнососудистая деятельность, падает давление, оттенок кожи – серый. Лечение: отмена препараты, переливание ЗПК (заменное переливание крови).

 

Билет 5

1. Основные принципы и методы испытания новых лекарственных веществ. Понятие о плацебо и «слепом» контроле. При изучении нового лекарства всегда соблюдается последовательность проведения исследований: от клеток и тканей к животным, от животных к здоровым добровольцам, от небольшого числа здоровых добровольцев к больным. Несмотря на несомненную ограниченность сведений, полученных при исследованиях на лабораторных животных, препарат исследуется на них, прежде чем будет впервые применен у человека (доклинические испытания). Основной их целью является получение информации о токсичности нового лекарства. Изучают острую токсичность при приеме одной дозы и подострую токсичность при многократном приеме препарата; исследуют мутагенность, влияние на репродуктивную и иммунную системы. Плацебо - вещество без явных лечебных свойств, используемое в качестве лекарственного средства, лечебный эффект которого связан с верой самого пациента в действенность препарата. Плацебо в фармакологии Используется как контрольный препарат в клинических испытаниях новых лекарственных препаратов, в процедуре количественной оценки эффективности лекарств. Одной группе испытуемых дают тестируемый препарат, проверенный на животных (см.доклинические испытания), а другой — плацебо. Эффект от применения препарата должен достоверно превышать эффект плацебо, чтобы препарат сочли действующим. Плацебо используется также для изучения роли внушения в действии лекарственных препаратов. Типичный уровень положительного плацебо-эффекта в плацебо-контролируемых клинических испытаниях в среднем составляет 5-10 %, при этом его выраженность зависит от вида заболевания. В большинстве испытаний проявляется и отрицательный плацебо-эффект (эффект ноцебо): 1-5 % пациентов ощущают те или иные формы дискомфорта от приема «пустышки» (больной считает, что у него аллергия, желудочные или сердечные проявления). У некоторых людей неприятные ожидания от нового лекарства могут принять форму выраженной фармакофобии или фармакофилии.

2. Антиаритмические средства

Противоаритмические средства при передозировке СГ (сердечные гликозиды):

· Дифенин

· Лидокаин (экстрасистолы)

· Атропин (А\В блок)

Причины аритмий:

1. Поражение сердца (90%) – ИБС, пороки, миокардит, инфаркт миокарда;

2. Инфекционно-токсические факторы – ревматизм, вирусные инфекции, интоксикация СГ, интоксикация наркозными средствами;

3. Электролитные, гормональные, нейрогенные нарушения – тиреотоксикоз, нарушения метаболических процессов;

Антиаритмические

1) Этиотропные (воздействующие на причину) – СПВС, НПВС, противовирусные, транквилизаторы и т.д.

2) Истинные – воздействующие на проводящую систему сердца, независимо от причины:

a) При тахиформах – мерцительная аритмия, пароксизмальная тахикардия, экстрасистолия;

b) При брадиформах – А\В блок;

Проводящая система сердца:

~ Водитель ритма – синусовый узел

~ Р-клетки (pace maker) – автоматически во время диастолы генерируют потенциал действия

В структуре МП выделяют 5 фаз:

Фаза 4 – спонтанная деполяризация – вход Са и < Na через медленные каналы в клетку.

Фаза 0 – быстрая деполяризация с развитием положительного ПД – состояние мембраны «овершут» (наружная поверхность +).

Фаза 1 – быстрая – начало восстановления ПП – вход в клетку Cl^-.

Фаза 2 – медленная – выход К⁺ и медленный вход Na⁺ и Са²⁺.

Фаза 3 – поздняя – Na⁺-К⁺ АТФ-азы (-3 Na⁺ в обмен на 2 К⁺).

Эффективный рефрактерный период (ЭРП) – минимальный временной интервал между двумя стимулами, вызывающими ПД.

Аритмии могут быть связаны не только с изменениями ПСС, а зависеть и от тонуса пара- и симпатической нервной системы. Скорость спонтанной деполяризаяии будет зависеть от состояния вегетативной нервной системы,т.е активация симпатической будет увеличивать скорость, а активация парасимпатической будет способствовать гипреполяризации и замедлению гиперполяризации и замедлению ЧСС.

Классификация по механизму действия

A. При тахиформах –

1. Мембраностабилизирующие – блокаторы Na каналов:

~ 1А: снижающие проницаемость мембран для Na К и Ca

Это - Хинидин, Новокаинамид, Аймалин, Дизопирамид (Ритимлен)

Механизм действия 1А:

- Блокирует Na каналы à меньше натрия идет в клетк в диастолу à меньше скорость спонтанной деполяризации (ф4) à уменьшение автоматизма.

- Снижение скорость (ф0) и медленной реполяризации (ф2) – блок К каналов à уменьшение проводимости и рост ЭРП.

Замедление процесса деполяризация и реполяризации в целом – более широкая кривая.

- Блок поступления Са в клетку à отрицательное инотропное действие à уменьшение сократимости.

~ 1В – уменьшающие проницаемость мембран для Na⁺ и повышающие для К⁺ - Лидокаин, Фенитоин (Дифенин), Мексилетин.

Механизм действия 1В:

- блок поступления Na в клетку в диастолу à снижается скорость спонтанной деполяризации (ф4) à уменьшение автоматизма – полезны при тахиформах аритмии (экстрасистолы).

- ускорение ф2 реполяризации – облегчается выход К из клетки à меньше ЭРП.

Кривая более обрезанная.

Эти препараты не замедляют процессы реполяризации и деполяризации в целом, и практически не влияют на проводимость и сократимость (нет блока К и Na каналов).

~ 1С – снижает проницаемость мембран для Na⁺ - Пропафенон (Ритмонорм), Флекаинид, Этмозин, Этацизин.

Механизм действия 1В:

- В результате блока Na каналов à уменьшается скорость деполяризации ф0 и ф4.

- Снижается проводимость.

- Мало влияют на реполяризацию и ЭРП.

- Смешанность действия:

Пропафенон – ББ (бета-блокаторы) и БКК (блокаторы кальциевых каналов)

Этмозин – 1С + 1А + 1В

Этацизин - +БКК

У всех – наличие ритмогенного эффекта!

Поэтому назначают при рефрактерности к другим ААС!

2. Блокаторы потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа - можно использовать по разным показаниям (аритмии, ИБС), в зависимости от химической структуры:

· Фенилалкиламины (на Са каналы мембраны кардиомиоцитов) - можно для купирования тахиформ аритмии – Верапамил (Финоптин, Изоптин) вн и в\в; Фендилин (Сензин) – значительно уступает.

· Бензодиазепины (на Са каналы сердца и сосудов) – Дилтиазем вн.

· Дигидроперидины (блокаторы Са каналов сосудов, а не кардиомиоцитов) – Нефидипин, Амнодипин (Нормаст).

Механизм действия блокаторов Са каналов:

- Блокируют вход Са в клетку à тормозится проводимость и увеличивается ЭРП. Поэтому снижается и автоматизм, проводимость и сократимость.

Побочные эффекты Верапамила: урежает ЧСС, уменьшает ССС (а/в блок возможен), снижает АД, парестезии, миалгия, артралгия, запоры при длительном применении.

Отек лодыжек могут вызвать, т.к избирательно расширяют артериолы и прекапилляры в области артериовенозных шунтов à нарушается венозный отек – т.е местная вазодилатация периферических сосудов.

Показания: наджелудочковые тахиаритмии, гипертония, стенокардия – з характерных признака и для бета-блокаторов.

3. Блокаторы калиевых каналов (увеличивающие период реполяризации и ПД) –

§ Амиодарон (Кордарон) – + блок Na и Са. Сочетает βБ и α-АБ. Может вызвать проаритмическое действие. Может накапливаться в виде различных отложений в роговице (нарушение зрения), фиброзные отложения в легких, нарушается функция щитовидной железы – при длительном применении.

§ Орнид + СЛ – в/в и в/м – в основном как ААС

§ Соталол + βБ – в/в.

Избирательные блокаторы К каналов – Ибутилид (Корверт), Нибентан.

Используются при приступе трепетания или мерцания предсердий. Применять только в стационаре, под контролем аппарата. Вводится в/в медленно.

4. Средства, влияющие на ВНС (эфферентную иннервацию) – Анаприлин, Метопролол (Эгилок), Атенолол, Бетаксолол (Локрен), Бисопролол (Конкор).

Побочные эффекты β-блокаторов в N-прошлой лекции.

5. Разные:

o Сердечные гликозиды: Дигоксин – наджелудочковые тахиаритмии.

o Препараты К – Панангин, Аспаркам, КCl.

o Аденозин (Аденокор), Фосфаден (только в экстренных случаях) – суправентрикулярная пароксизмальная тахикардия.

B. При брадиаритмиях:

· Средства, влияющие на ВНС (эфферентную иннервацию):

1. АМ: Адреналина гидрохлорид, Изадрин, Орципреналин (Алупент), Добутамин.

2. М-ХБ: Атропина сульфат.

Особенности действия отдельных препаратов

ü Хинидина сульфат – внутрь – алкалоид коры хиннового дерева.

- Кардиодепрессивное действие

- М-ХБ – тахикардия и т.д.

- А-АБ – снижает АД

- Нарушение зрения, слуха, тромбоцитопения, диспепсические расстройства, тромбоцитопеническая пурпура.

Показание: наджелудочковые и желудочковые формы тахиаритмий.

Аритмогенное действие (хинидиновый шок – асистолия, трепетание и фибрилляция желудочков).

ü Дизопирамид (Ритмилен) – внутрь 3-4 раза в сутки, в/в. Подобен Хинидину.

ü Новокаинамид – внутрь, в\м и в\в.

Используется при желудочковых формах тахиаритмий (реже наджелудочковых).

Меньше кардиодепрессия, М-ХБ, ГБ действие (может вызвать коллапс).

Угнетение кроветворения (лейкопения, агранулоцитоз), синдром СКВ – сыпь, артралгия; возбуждение ЦНС.

 

Аймалин (Гилуритмал):

· Алкалоид раувольфии;

· Внутрь, в/м, в/в;

· Менее токсичен;

· Усиленеи коронарного кровотока;

· Драже Пульснорма.

Лидокаин (Ксикаин):

· +местный анестетик;

· в/в капельно;

· Показания: желудочковые тахиаритмии и экстрасистолии (ИМ). Передозировка СГ. Не в синоатриальном узле.

· Дейстиве короткое.

Побочные эффекты при в/в введении: возубдимость, парестезии, тремор. При передозировке: сонливость, дезориентация, нарушения проведения до а/в блока, гипотония, судороги, угнетение дыхания. Нет М-ХБ действия.

Мексилетин (Мекситил):

· Внутрь;

· Мекситил-депо;

· Опасность передозировки, используется редко;

· Терапевтическая широта очень мала;

· Показания: аритмия желудочкового происхождения.

Фенитоин (Дифенин):

· Противоэпилептические средства (без седации);

· Внутрь и в/в (Na соль) – желудочковые аритмии от передозировки СГ;

· При гипокалиемии;

· Побочные эффекты: атаксия (нарушение равновесия), нистагм (непроизвольные колебательные движения глазных яблок), гиперплазия десен.

3. Макролиды:

В основе структуры – макроциклическое лактонное кольцо, связанное с сахарами.

1) Природные:

o Эритромицин (14-членный)

o Олеандомицин 14чл.

o Спирамицин (Ровамицин) 16чл.

o Джозамицин 16чл.

o Мидекамицин (Макропен) 16чл.

2) Полусинтетические:

o Рокситромицин (Рулид) 14чл.

o Кларитромицин (Клацид) 14чл.

o Азитромицин (Сумамед, Азалид) 15чл. – есть атом азота в структуре, поэтому свойства улучшенные.

Особенности макролидов:

¾ Хорошо проникают в легкие, бронхи, миндалины, аденоиды, среднее ухо, мышечную ткань.

¾ Плохо проникают через плаценту и в ЦНС, интенсивно выводятся молочными железами.

¾ Для 1 поколения (Эритромицин) – высокоактивен в отношении Гр+ кокков (стрептококки, стафилококки).

¾ Подавляют внутриклеточную инфекцию – накапливаются в фагоцитирующих клетках (полиморфноядерных лейкоцитах, легочных макрофагах) – завершение фагоцитоза.

¾ Захват макролидов макрофагами – их транспорт в очаги инфекции.

¾ Активность в отношении: легионеллы, хламидии, микоплазмы, бруцеллы.

Эритромицин: действует коротко – 6ч. Устойчивость развивается быстро.

~ В присутствии пищи биодоступность снижается – принимать натощак.

~ Частично разрушается в кислой среде желудка – капсулы и драже со специальным покрытием.

~ Ингибирует микросомальные ферменты печени. *Самый значимый индуктор микросомальных ферментов печени – фенобарбитал.

Олеандомицин:

~ Устаревший, менее активен, больше раздражающий эффект.

Комбинированный СС тетрациклином – Олететрин.

«Новые» макролиды:

~ Пища не влияет на абсорбцию препаратов, выше устойчивость в кислой среде желудка.

~ Выше активность, лучше проникают в ткани.

~ Пролонгированное действие.

Клацид:

~ В 2-4 раза активнее (стафилококки и стрептококки).

~ Широкий спектр действия – включен в стандарты лечения внебольничных пневмоний.

~ Для эрадикации Hp (Helicobacter pylori), при ЯБЖ.

~ Для профилактики и лечение атипичных микобактериозов при СПИДе.

Сумамед (Азитромицин):

~ Более выраженная активность в отношении Гр-, и менее по сравнению с эритромицином.

~ Высокоактивен при ЗППП (гонококки, трихомонады, хламидии, спирохеты) – 1 грамм однократно!

~ Эрадикация Hp при ЯБЖ – в стандарты не включен.

~ Боррелиоз (болезнь Лайма).

Побочные эффекты для всех макролидов:

¾ Диспепсические расстройства.

¾ Аллергические реакции.

¾ Флебит в\в.

¾ Холестатическая желтуха.

Билет 6

1. Н-ХБ (ганглиоблокаторы и миорелаксанты)

Наличие в молекуле 2 катионных центров (азотистые группировки) + анионные центры ХР (ганглии, нервно-мышечные синапсы). А расстояние мед=жду анионными группами ХР разной локализации: в ганглиях – 1-8 А анктсрем (5-6 групп CH2); миорелаксанты – 14-15 А (10-11 атомов C).

Ганглиоблокаторы

Вызывают:

Вегетативная (физиологическая) денервация органов

Четвертичные: Пентамин, Гигроний, Бензогексоний; Третичные: Пирилен.

Эффекты ГБ

Блок симпатических ганглиев: расширение сосудов, снижение АД – ведущий эффект + побочный эффект.

Блок парасимпатических ганглиев: тахикардия, снижение секреции желез, секреции и двигательной активности ЖКТ, тонуса бронхов, мочевого пузыря.

Показания ограничены в настоящее время!!!

Для четвертичных

· Управляемая гипотония (при операциях на органах с обильным кровоснабжением)

· Гипертонический криз (после этого больной должен лежать, т.к. может быть ортостатический коллапс)

· Отек легких

· Отек мозга

Побочные эффекты

· Ортостатический коллапс (резкое снижение давление при перемене положения тела из горизонтального в вертикальное)

· Атонические запоры (паралитический илеус) – снижение тонуса кишечника

· Задержка мочи (циститы)

· Сухость кожи, слизистых (дисфагия, дизартрия) – М-ХБ

· Мидриаз, повышение ВГД, паралич аккомодации

Миорелаксанты (Курареподоные средства)

Обратимый паралич скелетных мышц – блок Нм

Кураре – смесь алкалоидов южно-американских растений

Тубокурарин – основной алкалоид – не всасывается, т.к. четвертичное соединение, поэтому индейцы ели и не умирали.

Очередность выключения мышц:

· Мышцы лица и глаз

· Шеи

· Конечности

· Туловище

· Диафрагма (ИВЛ!)

Классификация по механизму действия:

1. Антидеполяризующие (АДП). Четвертичные – внутривенно (в/в)

· Тубокурарина хлорид (30 мин)

· Диплацин (1 час)

· Пипекурония бромид (Ардуал) 2ч

· Панкурония бромид (Павулон) 1 ч

· Атракурия безилат (Тракриум) 15-30 мин

Используются широко в хирургической практике (последние 3)

2. Деполяризующие (ДП):

· Суксаметония йодит (Дитилин)

· Суксаметония хлорид (Листенон) 5-10 мин (оба)

3. Смешанные:

· Диоксоний 20-40 мин

Механизм действия АДП

Прямой конкурентный антагонизм с АцХ за ХР

При передозировке – АХЭ Прозерин

Механизм действия ДП

Химическая структура – диацетилхолин

1. ДП и кратковременное сокращение мышц (фасцикуляции, выход К+).

2. Т.к. не разрушается АцХЭ – стойкая ДП и нарушение передачи возбуждения.

При передозировке: переливание свежей цитратной крови (бутирил ХЭ, псевдо ХЭ).

Побочные эффекты

· Тубокурарин – ГБ д-е, бронхоспазм (гистаминногенное действие);

· Дитилин – мышечные боли, гиперкалиемия, аритмии, повышение ВЧД, гипертермия, при генетически обусловленной недостаточности ХЭ – длительное апноэ!!!

· Панкуроний (Павулон) – тахикардия (блок М2-ХР);

Применение

o Хирургические операции, для облегчения интубации при ингаляционном наркозе;

o Вправление вывихов (короткого действия) – обязательно ИВЛ;

o Репозиция костных обломков при переломах;

o Судороги (отравление стрихнином, столбняк);

 

2. Отхаркивающие средства

Препараты, облегчающие отделение мокроты, и уменьшающие ее вязкость.

Кашель – защитный рефлекс организма, предотвращающий загрязнение дыхательных путей чужеродными веществами. Это симптом (ОРЗ, грипп, бронхит, ларингит, пневмония, туберкулез, рак легкого, плеврит, коклюш, инородное тело в ДП и т.д.).

Виды кашля:

· Сухой (непродуктивный) – мучительный, мешает спать, вызывает рвоту, удушье.

Противокашлевые средства: кодеин, глауцин, тусупрекс, дибексин.

· Продуктивный (с выделением мокроты) – отхаркивающее (повышают эффективность кашля и делают его более продуктивным).

Значимость отхаркивающих средств:

o При наличии в бронхах секрета другие препараты, назначенные ингаляционно, не вступят в контакт с СОБ (слизистая оболочка бронхов) à уменьшится эффективность лечения

Классификация

1. Повышающие секрецию бронхиальных желез и способствующие отделению мокроты:

a) Рефлекторного действия

~ Трава Термопсиса (настой и экстракт)

~ Корень алтея (настой)

~ Мукалтин (смесь полисахаридов травы алтея)

~ Экстракт корня солодки (грудной эликсир)

~ Лист подорожника, трава багульника, чабреца

~ Эфирные масла: анисовое, эвкалиптовое, фенхелевое

~ Терпингидрат

Механизм: при приеме внутрь вызывает раздражение слизистой желудка à рефлекторно повышается секреция бронхиальных желез à повышается активность мерцательного эпителия бронхов à усиливаются перистальтические движения – увеличение мукоцилиарного клиренса.

+ обволакивающее действие на слизистую бронхов.

b) Прямого действия:

~ Калия йодид – 3% раствор внутрь, ингаляционно

~ Натрия йодид

~ Натрия гидрокарбонат

Непосредственно выделяются слизистой оболочкой дыхательных путей à повышается секреция.

2. Муколитики (разжижающие мокроту):

a) Ацетилцистеин (АЦЦ, Мукобене, Бронхолизин, Мукосольвин) – внутрь, ингаляционно, парентерально.

b) Карбоцистеин (Мукодин)

c) Месна

3. Препараты протеолитических ферментов

a) Трипсин

b) Хемотрипсин

c) ДНКаза (Пульмозим, Дорназа – α) – ингаляционно

4. Отхаркивающее действие, увеличивает синтез сурфанктанта:

a) Бромгексин

b) Амброксол (Амбробене, Лазолван) – активный метаболит Бромгексина. Они фрагментируют, деполимеризуют мукопротеины и КМПС à повышают синтез ПАВ + способствуют выделению мокроты, и слабое противокашлевое действие

АЦЦ: в молекуле свободные HS-группы à разрыв дисульфидной связи МПС (мукополисахариды) à деполимеризация à снижение вязкости мокроты + есть противовоспалительное действие.

Условия для назначения отхаркивающих средств:

· Обильное питье (Боржоми) – щелочное питье

· Нельзя обезвоживать организм мочегонными, слабительными средствами

· Нельзя препараты, тормозящие кашлевой рефлекс (противокашлевые), Н1-гистаминолитики

· Убедиться, что в ДП не попало инородное тело

Сурфанктанты

Экзосурф:

· ПАВ, замещающее природный сурфактант

· Интратрахеальное введение

· Показание: респираторный дистресс синдром у новорожденных

3. Цефалоспорины – все широкого спектра действия, но в зависимости от поколения есть особенности спектра.

Отличия от пенициллина:

· Устойчивы к действию β-лактамаз.

Широкий спектр действия.

· Перекрестная аллергия (в 5-10%) с пенициллином.

· Разрушаются БЛРС (бета-лактамазы расширенного спектра), устойчивы только карбопенемы.

· Не действуют на энтерококки, листерии, MRSA (метициллин резистентные штаммы стафилококка ауреус, устойчив ко многим а\б, возбудитель «госпитальной инфекции»).

Классификация цефалоспоринов по поколениям (per os, п\э):

1. Поколение:

o Цефалексин (кефлекс)

o Цефадроксил

o Цефалотин (Кефлин)

o Цефазолин (Кефзол)

2. Поколение:

o Цефуроксим аксетил (Зиннат)

o Цефаклор

o Цефуроксим (Зинацеф)

o Цефамандол

3. Поколение:

o Цефиксим (Цефспан)

o Цефтибутен

o Цефотаксим (Клафоран) – проникает в ЦНС (акс – в названии)

o Цефтазидим (Фортум)

o Цефоперазон (Цефотиб)

o Цефтриаксон (Роцефин) – проникает в ЦНС

4. Поколение:

o Цефпиром (Кейтен)

o Цефепим (Максипим)

Цефтобипрол (Зефтера):

· Анти MRSA

· Цефатоксим последнего поколения

«Защищенный» цефалоспорин:

· Сульперазон = Цефоперазон + Сульбактам – в\в

Особенности препаратов 1 поколения:

ü Преимущественно в спектре Гр+ кокки (пневмококки, зеленящий и гемолитический стрептококк, золотистый стафилококк).

ü Лечение инфекций МВП абсцессов мягких тканей, периоперационная а\б профилактика.