Атипичные реакции на лекарственные средства при наследственных нарушениях обмена веществ

Врожденная метгемоглобинемия. В отличие от оксигемоглобина метгемоглобин содержит трехвалентное железо, прочно связывает кислород и поэтому непригоден для его транспорта. В норме метгемоглобин содержится в эритроцитах в небольших количествах (0,5-3%). Многие лекарственные вещества (нитроглицерин, сульфаниламиды, хлорамфеникол, ПАСК, антипирин и т.д.), особенно при их длительном применении в больших дозах, могут вызвать метгемоглобинемию, однако у большинства людей под влиянием метгемоглобинредуктазы быстро происходит восстановление метгемоглобина. При наследственной недостаточности метгемоглобинредуктазы в крови больных резко повышается (до 30-40%) концентрация метгемоглобина. Чувствительность таких больных к токсическому действию метгемоглобинобразующих лекарственных средств очень высока. Недостаточность метгемоглобинредуктазы передается по аутосомно-рецессивному типу. При выраженной метгемоглобинемии внутривенно вводят метиленовый синий (1-2 мг/кг) и назначают аскорбиновую кислоту по 0,3 г.

Порфирии. При интермиттирующей порфирии вследствие повышения активности синтетазы d-аминолевуленовой кислоты резко увеличено количество этой кислоты и порфобилиногена в печени и моче больных. Заболевание проявляется приступами кишечной колики, полиневритами, параличами мышц, психическими расстройствами, эпилептическими припадками и т.д. Обострения болезни провоцируются барбитуратами, а также сульфаниламидными препаратами, эстрогенами (в том числе содержащимися в противозачаточных средствах), амидопирином, гризеофульвином, некоторыми транквилизаторами и противосудорожными средствами. Эти препараты усиливают образование d-аминолевуленовой кислоты. Вероятность применения барбитуратов и транквилизаторов больными порфириями весьма высока, так как у них наблюдаются психические расстройства и эпилептические припадки. Порфирии широко распространены в Швеции, Норвегии, Южной Африке.

Наследственные негемолитические желтухи. При наследственных желтухах нарушена биотрансформация некоторых лекарственных средств (кортизон, хлормицетин), которые не превращаются в глюкурониды и кумулируются в организме. Дозы таких препаратов должны быть снижены. Некоторые лекарственные средства (фенобарбитал, зиксорин) повышают активность глюкуронилтрансферазы и с успехом используются для лечения наследственных негемолитических желтух.

10. Вопросы для самоподготовки:

1. Предмет и задачи фармакогенетики (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК - 7).

2. Клиническая фармакогенетика (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК - 7).

3. Фармакогеномика (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК - 7).

4. Генетические особенности пациента, влияющие на фармакокинетику лекарственных средств: полиморфизмы генов ферментов метаболизма лекарственных средств(УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК - 7).

5. Полиморфизмы генов транспортеров лекарственных средств (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК - 7).

6. Экстенсивные, медленные и быстрые метаболизаторы (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК - 7).

7. Генетические особенности пациента, влияющие на фармакодинамику лекарственных средств: генетические полиморфизмы рецепторов, ферментов, ионных каналов (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК - 7).

8. Клиническое значение фармакогенетики для индивидуализации фармакотерапии (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК - 7).

9. Организация деятельности лаборатории клинической фармакогенетики в многопрофильном стационаре (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК - 7).

10. Примеры атипичных реакций на лекарственные вещества, обусловленные наследственными нарушениями обмена веществ (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК - 7).

11. Тестовые задания по теме с эталонами ответов:

1. Клиническая фармакогенетика изучает (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК – 7; ПК – 11; ПК - 12):

1) влияние генетических особенностей пациентов на фармакологический ответ

2) процессы движения лекарственного средства в организме больного

3) влияние лекарственных средств на генетический аппарат больного

4) процессы генерации фармакологических эффектов в организме больного

Правильный ответ: 1

 

2. Генетический полиморфизм – это (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК – 7; ПК – 11; ПК - 12):

1)развитие нескольких фармакологических эффектов при применении лекарственного средства

2) развитие различных изменений генетического аппарата под действием лекарственного средства

3) существование различных аллельных вариантов одного и того же гена, ответственного за изменение фармакологического ответа

4) наличие в тканях генетически различающихся клеток

Правильный ответ: 3

 

3. Фармакогенетическое тестирование выполняется с помощью (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК – 7; ПК – 11; ПК - 12):

1) Полимеразной цепной реакции

2) Иммуноферментного анализа

3) Радиоиммунного анализа

4) Газовой хроматографии

Правильный ответ: 1

 

4. Материалом для проведения фармакогенетического тестирования может быть (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК – 7; ПК – 11; ПК - 12):

1) Кровь, собранная из кубитальной вены

2) Соскоб со слизистой оболчки внутренней поверхности щеки

3) Волосы

4) Все вышеперечисленное

Правильный ответ: 4

 

5. Изменять фармакокинетику лекарственных средств может полиморфизм генов, кодирующих (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК – 7; ПК – 11; ПК - 12):

1) Изоферменты цитохрома Р-450

2) β᷂₁-адренорецепторы

3) Калиевые каналы

4) Рианодиновые рецепторы

Правильный ответ: 1

 

6. Изменять фармакодинамику лекарственных средств может полиморфизм генов, кодирующих (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК – 7; ПК – 11; ПК - 12):

1) Транспортеры органических катионов

2) β₂-адренорецепторы

3) Гликопротеин-Р

4) Тиопуриметилтрансферазу

Правильный ответ: 2

 

7. При генетически детерминированном изменении фармакологического ответа, приводящему к недостаточной эффективности, врачу следует (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК – 7; ПК – 11; ПК - 12):

1) Назначать данное лекарственное средство в минимальной дозе

2) Назначать данное лекарственное средство в среднетерапевтической дозе

3) Назначать данное лекарственное средство в максимальной дозе

4) Не назначать данное лекарственное средство

Правильный ответ: 4

 

8. При выявлении у больного генотипа, соответствующего «медленному» метаболизатору, следует выбрать (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК – 7; ПК – 11; ПК - 12):

1) Минимальную дозу лекарственного средства

2) Среднетерапевтическую дозу лекарственного средства

3) Максимальную дозу лекарственного средства

4) Токсическую дозу лекарственного средства

Правильный ответ: 1

 

9. При выявлении у больного генотипа, соответствующего «экстенсивному» метаболизатору, следует выбрать (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК – 7; ПК – 11; ПК - 12):

1) Минимальную дозу лекарственного средства

2) Среднетерапевтическую дозу лекарственного средства

3) Максимальную дозу лекарственного средства

4) Не назначать данное лекарственное средство

Правильный ответ:2

 

10. При выявлении у больного генотипа, соответствующего «быстрому» метаболизатору, следует выбрать (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК – 7; ПК – 11; ПК - 12):

1) Минимальную дозу лекарственного средства

2) Среднетерапевтическую дозу лекарственного средства

3) Максимальную дозу лекарственного средства

4) Токсическую дозу лекарственного средства

Правильный ответ:3

 

Ситуационные задачи по теме с эталонами ответов:

Задача 1 (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК – 7; ПК – 11; ПК - 12).

После внутривенного введения раствора деполяризующего миорелаксанта Дитилина у пациента наступил длительный паралич мускулатуры и остановка дыхания.

1. Назовите МНН Дитилина

2. Чем обусловлено данное осложнение?

3. Тип наследования данного осложнения?

4. Как отличить нормальный фермент псевдохолинэстеразу от атипичного?

5. Тактика при возникновении длительного апноэ при применении сукцинилхолина?

Ответ

1.Сукцинилхолин.

2. Генетически обусловленным снижением активности фермента псевдохолинэстеразы и соответственно повышена чувствительность к сукцинилхолину.

3. Дефект наследуется по рецессивному типу.

4. Отличить нормальный фермент от атипичного можно с помощью ингибиторов псевдохолинэстеразы — дибукаина (совкаина) и фторида натрия.

5. При возникновении длительного апноэ при применении сукцинилхолина необходимо внутривенно ввести свежую донорскую кровь с нормальной активностью псевдохолинэстеразы. При этом сукцинилхолин быстро гидролизуется и его действие прекращается. К такому же результату приводит внутривенное введение растворов псевдохолинэстеразы, выделенной из донорской крови.

Задача 2 (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК – 7; ПК – 11; ПК - 12).

У пациента на фоне приёма Изониазида появилась головная боль, головокружение, тошнота, рвота, боли за грудиной, раздражительность, бессонница, тахикардия, полиневрит.

1. В чём причина вышеуказанных жалоб?

2. Основной путь биотрансформации Изониазида?

3. Фермент, участвующий в биотрансфомации Изониазида?

4. Наследственные варианты активности фермента N-ацетилтрансферазы? 5. Как определить тип инактивации Изониазида у пациента?

Ответ

1. В основе индивидуальной чувствительности организма к изониазиду лежит неодинаковая интенсивность его метаболизма.

2. Основным путем биотрансформации этого препарата является ацетилирование.

3. Ацетилирование изониазида осуществляется при участии N-ацетилтрансферазы — фермента, содержащегося в печени человека.

4. Активность этого фермента генетически обусловлена и у разных людей неодинакова: медленные и быстрые инактиваторы.

5. Для определения скорости инактивации изониазида измеряют концентрацию его в плазме крови спустя 6 ч после однократного приема препарата внутрь в дозе 10 мкг/кг. Если содержание изониазида составляет в среднем около 1 мкг/мл, больного относят к быстрым инактиваторам, если около 5 мкг/мл — к медленным.

Задача 3 (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК – 7; ПК – 11; ПК - 12).

После операции по поводу гангренозной гранулемы синуса носа у 11-летней девочки обработка раны раствором перекиси водорода не сопровождалась образованием пузырьков кислорода, а цвет крови становился коричнево-черным. При биохимическом анализе было установлено отсутствие каталазы не только в крови, но и в тканях этой больной.

1. Как называется данное заболевание? Заболевание было названо акаталазией.

2. Роль каталазы в организме

3. Что происходит при нормальной активности каталазы в организме

4. Наследовании акаталаземии.

5.Когда обычно впервые проявляется акаталаземия. Специфическое лечение.

Ответ

1. В основе индивидуальной чувствительности организма к изониазиду лежит неодинаковая интенсивность его метаболизма.

2. Основным путем биотрансформации этого препарата является ацетилирование.

3. Ацетилирование изониазида осуществляется при участии N-ацетилтрансферазы — фермента, содержащегося в печени человека.

4. Активность этого фермента генетически обусловлена и у разных людей неодинакова: медленные и быстрые инактиваторы.

5. Для определения скорости инактивации изониазида измеряют концентрацию его в плазме крови спустя 6 ч после однократного приема препарата внутрь в дозе 10 мкг/кг. Если содержание изониазида составляет в среднем около 1 мкг/мл, больного относят к быстрым инактиваторам, если около 5 мкг/мл — к медленным.

Задача 4 (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК – 7; ПК – 11; ПК - 12).

После операции по поводу гангренозной гранулемы синуса носа у 11-летней девочки обработка раны раствором перекиси водорода не сопровождалась образованием пузырьков кислорода, а цвет крови становился коричнево-черным. При биохимическом анализе было установлено отсутствие каталазы не только в крови, но и в тканях этой больной.

1. Как называется данное заболевание?

2. Роль каталазы в организме?

3. Что происходит при нормальной активности каталазы в организме?

4. Наследовании акаталаземии?

5.Когда обычно впервые проявляется акаталаземия. Специфическое лечение?

Ответ

1. Заболевание было названо акаталазией.

2. Каталаза разрушает перекиси, образующиеся в организме, а также участвует в метаболизме этилового и метилового спирта. В результате реакции образуется огромное количество мелких пузырьков молекулярного кислорода. На этом основано применение растворов перекиси водорода в медицинской практике для обработки ран, язв, и т.п.

3. При нормальной активности каталазы образующиеся в организме или экзогенные перекиси не успевают окислять эндогенные вещества, в том числе гемоглобин.

4. Акаталазия передается по аутосомно-рецессивному типу.

5.Акаталазия обычно проявляется в подростковом возрасте рецидивирующими изъязвлениями десен. В более тяжелых случаях возникает альвеолярная гангрена, атрофия десен, выпадение зубов. Злокачественная форма характеризуется распространением гангрены на мягкие ткани и кости челюстей. Выраженных изменений в эритроцитах не происходит, так как дефицит каталазы компенсируется другими ферментами. Специфического лечения акаталазии не существует. При наличии воспалительных очагов используют антибиотики, сульфаниламиды, антисептические средства и т.д.

Задача 5 (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК – 7; ПК – 11; ПК - 12).

У пациентки заболевание проявляется приступами кишечной колики, полиневритами, параличами мышц, психическим расстройством, эпилептическими припадками. Обострения болезни провоцируются барбитуратами, сульфаниламидными препаратами, эстрогенами (в том числе содержащимися в противозачаточных средствах), амидопирином, гризеофульвином, некоторыми транквилизаторами и противосудорожными средствами.

1. Сформулируйте диагноз.

2. Причина?

3. Почему вероятность применения барбитуратов и транквилизаторов больными порфириями весьма высока?

4. В каких странах наиболее широко распространена порфирия?

5. Какие лекарственные средства нельзя использовать при порфирии?

Ответ

1. Интермиттирующая порфирия.

2. Вследствие повышения активности синтетазы d-аминолевуленовой кислоты резко увеличено количество этой кислоты и порфобилиногена в печени и моче больных. Эти препараты усиливают образование d-аминолевуленовой кислоты.

3. Вероятность применения барбитуратов и транквилизаторов больными порфириями весьма высока, так как у них наблюдаются психические расстройства и эпилептические припадки.

4. Порфирии широко распространены в Швеции, Норвегии, Южной Африке.

5. При порфирии нельзя использовать барбитураты, сульфаниламиды, эстрогены (в том числе содержащимися в противозачаточных средствах), амидопирин, гризеофульвин, некоторые транквилизаторами и противосудорожными средствами.