Индекс од. О. 01. 1. 2 тема: «клиническая фармакокинетика»

2. Форма организации учебного процесса:семинарское занятие

3. Методы обучения: объяснительно-иллюстративный, репродуктивный, частично-поисковый (эвристический), исследовательский.

4. Значение темы: изучение темы позволит обучающимся изучить и освоить принципы рациональной фармакотерапия в условиях формулярной системы, а также особенности фармакокинетики при патологии органов, участвующих в элиминации, у беременных, лиц крайних возрастных групп: у детей и у пожилых пациентов. Влияние рациональной схемы лечения на фармакологический эффект. Современные лекарственные формы с модифицированным освобождением.

Цели обучения:

- общая: обучающийся должен обладать - ПК-1, ПК-6, ПК-7, УК-1.

-учебная: обучающийся должен знать принципы рационального применения ЛС с учетом их фармакокинетики, особенности фармакокинетики при патологии органов, участвующих в элиминации, у беременных, лиц крайних возрастных групп: у детей и у пожилых пациентов, интернет ресурсы для получения достоверной информации о фармакокинетике ЛС, изучить основные нормативные документы, регламентирующие организацию фармакокинетической лаборатории в МО; уметь пользоваться учебной, научной литературой, сетью интернет, осуществлять выбор схемы назначения ЛС при проведении фармакотерапии с учетом их фармакокинетики, с позиций доказательной медицины, с учетом возраста, пола и физиологического состояния пациентов; владеть навыками выбора схемы назначения ЛС при различных патологических состояниях с учётом индивидуальных особенностей пациента и факторов внешней среды (хронофармакология и т.д.), изложения аргументированной точки зрения при выборе схемы фармакотерапии, алгоритма индивидуализированного выбора и назначений ЛС, с учетом возраста, пола и физиологического состояния пациентов

5. Место проведения практического занятия: учебная комната.

6. Оснащение занятия: - тексты нормативных документов, тесты и ситуационные задачи по теме занятия.

7. Структура содержания темы:

Хронокарта практического занятия

п/п	Этапы практического занятия	Продолжи-тельность (мин)	Содержание этапа и оснащенность
11.	Организация занятия		Проверка посещаемости
22.	Формулировка темы и целей		Озвучивание преподавателем темы и ее актуальности, целей занятия
33.	Контроль исходного уровня знаний и умений		Тестирование, индивидуальный устный или письменный опрос, фронтальный опрос.
44.	Раскрытие учебно-целевых вопросов по теме занятия		Инструктаж обучающихся преподавателем (ориентировочная основа деятельности)
55.	Самостоятельная работа^**обучающихся: а)работа с норматиывной документацией; б)курация под руководством преподавателя тематических больных; в) разбор курируемых пациентов; в) выявление типичных ошибок; г)решение ситуационных задач.		Работа: а)в учебной комнате с нормативной документацией; а) чтение и разбор реферативных сообщений по теме с последующей оценкой б) с историями болезни с оценкой фармакокинетических схем и последующей оценкой их рациональности с учётом индивидуальных особенностей пациента; в) решение ситуационных задач.
66.	Итоговый контроль знаний (письменно или устно)		Тесты по теме, ситуационные задачи
77.	Задание к следующему занятию		Учебно-методические разработки следующего занятия и методические разработки для внеаудиторной работы по теме
Всего:

 

8. Аннотация темы:

Клиническая армакокинетика является одним из основных разделов клинической фармакологии:

· фармакодинамика

· фармакокинетика

· взаимодействие лекарственных средств

· нежелательные эффекты лекарственных средств и меры их профилактики

· методы контроля эффективности и безопасности фармакотерапии

· методы клинического испытания лекарств

· фармакоэпидемиология

· фармакоэкономика

Клиническая фармакокинетика - это совокупность процессов, в результате которых, изменяется концентрация лекарственного вещества в разных средах организма больного и здорового человека. Изучает пути введения лекарственных средств, закономерности абсорбции, распределения лекарственных веществ в различных средах организма человека, элиминацию /биотрансформацию и экскрецию/.

Основные группы факторов, влияющих на фармакокинетику: I гр. - связанные со свойствами самого препарата (физико-химич. св-ва, водо и жирорастворимость, константа диссоциации, в какой лекарственной форме применяется, доза, путь введения, скорость введения и т. д.). II гр. - связанные со свойствами макроорганизма(пол, возраст, масса тела, этнические особенности, генетически обусловленные энзимопатии, характер питания, физическая нагрузка, положение тела, патологические состояния, беременность, алкоголизм и курение, изменение функциональной активности систем и органов под воздействием хронофакторов и т. д.)

III гр. - связанные с окружающей средой (социальные факторы, влияние биоритмов, температура окружающей среды и т. д)

Фармакогенетика изучает генетические основы чувствительности к лекарственным средствам.

Хронокинетикой называется изменение кинетики лекарственных средств под влиянием хронофакторов. Хронестезия - это изменение чувствительности рецепторов под влиянием хронофакторов.

Факторы, от которых зависит распределение препарата в организме:

· степень связывания препарата с белками плазмы

· рКа (константа ионизации)

· степень связывания лекарственного вещества со структурами клеток

· коэффициент распределения "масло - вода"

· гистогематические барьеры

· интенсивность регионарного кровотока

· фоновое состояние организма

Константы ионизации (рКА), значение этого показателярКа - константа ионизации, равная значению рН, при которой диссоциирует 50% молекул вещества. Данный показатель определяет степень диссоциации ксенобиотика в зависимости от рН среды внутри организма, куда попало лекарственное вещество. Зная рН среды и рКа вещества можно по формуле Хендерсона - Хассельбаха определить степень ионизации вещества, а значит можно судить о его всасывании из ЖКТ, экскреции почками и реабсорбции при различных значениях рН мочи.

Биодоступность - доля введенной дозы, которая поступает в системный кровоток в активной форме. Чем больше биодоступность, тем меньшие дозы препарата требуются для достижения лечебного эффекта.

Биоэквивалентность - сравнительная биодоступность. Разные лекарственные формы (таблетки, порошки, раствор) одного и того же лекарственного вещества могут иметь разную степень всасывания, различную биодоступность и не будут биоэквивалентны.

Объем распределения - гипотетический объем жидкости организма, необходимый для равномерного распределения всего количества лекарственного вещества в концентрации, аналогичной концентрации в плазме крови в конце введения в вену определенной дозы вещества при условии его мгновенного распределения. Служит для подбора "нагрузочной дозы", необходимой для создания эффективной концентрации.

Период полуэлиминации (полувыведения, полужизни) - это время, за которое концентрация лекарственного вещества в плазме крови снижается на 50% от исходного уровня. Выражает связь между обьемом распределения и клиренсом вещества, но для оценки выведения показатель малоинформативный.

Клиренс лекарственного вещества - это условный объем плазмы крови, который полностью очищается от лекарственного средства за единицу времени. Служит для подбора поддерживающей дозы вещества, позволяющей достигнуть равновесную концентрацию в крови.

Особенность связывания лекарственных веществ с белками плазмы крови у детей младшего возраста: У детей младшего возраста соединение лекарственных веществ с белками плазмы менее прочно, чем у старших детей и взрослых, и фармакологические средства легче вытесняют друг друга из соединений с белками и легче вытесняются некоторыми эндогенными веществами. Состояния гипоксии, обезвоживания, лихорадки у детей обычно сопровождаются развитием ацидоза. Салицилаты относятся к слабым кислотам, в условиях ацидоза меньше диссоциируют, но легче проникают через гистогематические барьеры, в том числе через ГЭБ. Поэтому возрастает риск нейротоксического действия.

Пути элиминации лекарственных веществ из организма:

Биотрансформация и экскреция: 1-ый путь - метаболическая трансформация, где происходят метаболические несинтетические реакции (окисление, восстановление, гидролиз). 2-ой путь - конъюгация, в результате которой происходят метаболические синтетические реакции: конъюгация с глюкуроновойкислотой,конъюгация с сульфатом,конъюгация с аминокислотами, ацетилирование,метилирование. Лекарственные средства с высоким печеночным клиренсом в значительной мере подвергаются биотрансформации(70 - 80% от всосавшегося количества) до того, как поступят в системное кровообращение (эффект первого прохождения через печень). Его результатом является низкая степень биодоступности лекарственного средства при приеме внутрь, хотя степень всасывания при этом может быть до 100%. Поэтому при приеме внутрь требуются более высокие дозы по сравнению с введением в вену. Например, дозы верапамила при его применении внутрь в 5 – 10 раз превышают таковые при введении препарата в вену. Курение способствует индукции оксидаз ферментной системы цитохрома Р-450. При заболеваниях печени нарушается функция печеночных клеток и печеночноекровообращение. В результате снижается метаболизм данных препаратов - с одной стороны, с другой - по портокавальным анастомозам значительная часть препарата поступает в системное кровообращение, минуя печень. Повышение активности биотрансформации путем индукции синтеза микросомальныхферментов. Таким образом, действуют препараты - индукторы микросомальных ферментов печени, например барбитураты, трициклические антидепрессанты, ненаркотические анальгетики, антигистаминные препараты (супрастин, димедрол).

Снижение активности биотрансформациилекарств. Так действуют препараты - ингибиторы, например - левомицетин, эритромицин, аминазин.

При одновременном назначении неодикумарина с ненаркотическими анальгетиками последние вытесняют его из связей с белками плазмы, усиливая эффект неодикумарина. Наоборот, барбитураты снижают эффект неодикумарина, так как способны к индукции микросомальных ферментов печени, в результате чего ускоряется разрушение (биотрансформация) препарата.

При почечной недостаточности экскреция данных препаратов снижается, что приводит к накоплению препарата при повторных введениях. При применении сульфаниламидов короткого действия в условиях почечной недостаточности накапливаются ацетилированные метаболиты, у которых утрачивается противомикробная активность. Таким образом, в случае применения при почечной недостаточности снижается антибактериальная активность сульфаниламидов и повышается риск развития нежелательных эффектов.

Второй пик концентрации на фармакокинетической кривой отражает наличие тонкокишечно-печеночной рециркуляции препарата.

Назначение индометацина беременной женщине (особенно в последние недели беременности) может привести к закрытию артериального протока у плода и вызвать его внутриутробную гибель, либо привести к выраженному сужению артериального протока и к тяжелым нарушениям гемодинамики. В этом случае возникает гипертрофия мышечной стенки легочных сосудов и ребенок рождается с выраженной гипертензией в малом круге кровообращения, что нередко тоже приводит к гибели ребенка.

Кормить ребенка грудью лучше перед очередным приемом препарата, так как чем больше перерыв между приемом лекарственного средства и кормлением ребенка грудью, тем меньше его концентрация в плазме крови, а следовательно, и в молоке. Абсорбция лекарств после подкожного введения может снижаться из-за увеличения при беременности жировой прослойки (в среднем на 3–4 кг). После ректального введения всасывание препаратов также может нарушаться, поскольку механическое давление матки на вены таза и нижнюю полую вену препятствует полноценному оттоку крови из прямой кишки, а следовательно, и поступлению лекарств в организм. Абсорбция веществ из дыхательных путей при беременности может возрастать, так как дыхательный объем увеличивается и более крупные частицы аэрозоля достигают альвеол. Одновременно возрастает и газообмен вследствие увеличения кровотока в легочных сосудах. Снижение общего белка у беременных может повысить свободные фракции лекарственных средств в системном кровотоке и появлению выраженного лечебного эффекта вплоть до НПР. Увеличение количества жира в организме во время беременности (в среднем на 3–4 кг) имеет значение для жирорастворимых препаратов, которые накапливаются в этой ткани. Это накопление в жирах временное и чаще всего имеет клиническое значение после введения первой дозы лекарства. При повторном, а тем более многократном введении концентрация препарата в крови может увеличиваться, поскольку наблюдается высвобождение его запаса, ранее накопленного в жирах.

Скорость и степень метаболизма лекарственных препаратов зависят от нескольких факторов — притока крови к печени, активности участвующих в процессе метаболизации ферментных систем и температуры тела. Во время беременности приток крови к печени практически не меняется, в то время как ферментные системы несколько угнетены. Любое изменение метаболизма лекарства в организме матери во время беременности может иметь серьезные последствия для состояния развивающегося эмбриона или плода. Биологически активные вещества, присутствующие в организме, такие как стероидные гормоны, могут изменять активность ферментов, метаболизирующих лекарства. Доля прогестерона, преобразующегося в прегнандиол, составляет 10–15 %, однако во время беременности количество прогестерона повышается в 10 раз, соответственно возрастает и содержание прегнандиола. Высокими уровнями прогестерона и его метаболитов можно объяснить сравнительно низкие степени метаболизма препаратов в середине беременности. Напротив, повышение уровня кортизола на поздних стадиях беременности, особенно при токсикозе, может приводить к активации системы микросомального окисления в печени и повышению разрушения лекарств. Таким образом, метаболизм лекарственных препаратов в организме беременной женщины претерпевает непрерывные изменения.

Выведение препаратов из организма происходит главным образом через почки, функция которых значительно меняется при беременности: ток плазмы через них увеличивается почти на 100 %, а скорость клубочковой фильтрации возрастает на 70 %. Поэтому в случае применения лекарства, полностью выводящегося из организма через почки, время полуэлиминации препарата снижается.

Для лиц старческого возраста характерны изменения фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств.

Всасывание (абсорбция) - процесс поступления ЛС из места введения в системный кровоток. Всасывание ЛС, принятого внутрь, зависит от состояния кровотока в желудочно - кишечном тракте, рН в просвете желудка и кишечника, времени опорожнения желудка и прохождения пищи через кишечник. В результате функциональной перестройки ЖКТ происходит задержка или нарушение всасывания. У людей старческого возраста гипохлоргидрия и ахлоргидрия наблюдаются в 50 % случаев.

Уменьшается базальная и пиковая выработка желудочного сока, что приводит к понижению растворимости, изменению степени ионизации некоторых веществ и снижению абсорбции в тонком кишечнике. Но величине рН нельзя придавать решающее значение в процессах снижения абсорбции, так как увеличение рН может приводить к более ускоренному опорожнению желудка и более быстрой абсорбции лекарственных веществ в тонком кишечнике, где и происходит абсорбция ЛС путем пассивной диффузии.

Замедление эвакуаторной способности желудка и ослабление моторики кишечника, а также прием лекарственных средств приводят к замедлению скорости всасывания ЛС и замедлению времени наступления терапевтического эффекта. Но, в то же время, запоры пожилых могут способствовать увеличению полноты всасывания ЛС из - за длительного пребывания ЛС в ЖКТ. В результате возможно усиление и продление терапевтического действия ЛС, что требует коррекции доз и режимов назначения.

Биодоступность ЛС зависит от абсорбции и пресистемного метаболизма через стенки ЖКТ и печень. У лиц старше 70 лет прежде всего уменьшается биодоступность энтеральных лекарственных форм из - за снижения секреторной, моторной и всасывательной функции ЖКТ. Распределение ЛС определяется по объему распределения. Этот показатель является математическим выражением и определяется как объем жидкостей организма, необходимый для равномерного распределения введенной дозы ЛС в концентрации, равной таковой в сыворотке крови. Лица старшего возраста характеризуются уменьшением количества жидкости в организме на 10 – 15 % к 80 годам. Уменьшение количества жидкости в организме происходит за счет внутриклеточного содержания. Мышечная масса уменьшается с возрастом по отношению к общей массе за счет увеличения жировой ткани. Однако, у лиц старческого возраста имеется тенденция к уменьшению доли жира в общей массе в сравнении с лицами пожилого возраста. Таким образом, объем распределения водорастворимых лекарственных веществ у лиц пожилого и старческого возраста уменьшается, а их концентрация в плазме крови повышается, что может способствовать развитию побочных эффектов. Объем распределения липофильных веществ увеличивается за счет увеличения доли жировой ткани, что может приводить к увеличению периода полувыведения и замедлению скорости экскреции. Также скорость и степень распределения лекарственных средств могут нарушаться из - за циркуляторных расстройств (снижение сердечного выброса на 1% ежегодно, снижение скорости кровотока, перераспределение регионального кровотока, изменения проницаемости тканей). Возрастное снижение количества альбуминов на 10 – 15 % также влияет на распределение ЛС за счет снижения % связывания препаратов с белками и, тем самым, повышения свободной концентрации последних в крови. Показателем распределения ЛС является свободная концентрация ЛС в плазме крови.

Метаболизм - процесс химического изменения ЛС в организме. Начиная с 45 - 50 лет, отмечено уменьшение общего числа гепатоцитов приблизительно на 6 клеток в поле зрения, в старческом возрасте на 3 - 4 клетки в поле зрения, у долгожителей - на 5 клеток в поле зрения. У людей пожилого и старческого возраста масса печени снижается на 18 – 25 %, печеночный кровоток на 35 – 45 % по сравнению с таковыми у лиц молодого и среднего возраста. В связи с развитием возрастных изменений после 70 лет, печень уменьшается на 150 – 200 г. Атрофия печени отмечается к 80 годам, значительно варьируя и не достигая резкой степени выраженности даже у долгожителей. Функциональное состояние печени у пожилых и лиц старческого возраста меняется, что отражается на показателях биохимических тестов. Так содержание общего белка не изменяется, но в связи со снижением синтетической функции печени отмечается уменьшение альбумина на 10 – 20 %, альфа - липопротеидов, активности псевдохолинэстеразы к 80 годам. При снижении экскреторной функции гепатоцитов наблюдаются повышение содержания билирубина и увеличение связанного билирубина у лиц старше 60 лет на 33,4 – 43 %. Таким образом, возрастная атрофия паренхимы печени, уменьшение количества активных гепатоцитов, снижение активности микросомальных ферментов приводят к извращению метаболизма лекарственных средств. В пожилом возрасте уменьшается активность цитохрома Р 450, снижается скорость метаболизма лекарственных средств, что может приводить к нарастанию кумулятивных эффектов и развитию нежелательных явлений. Но в то же время не получено уменьшения активности микросомальной монооксигеназной системы печени в процессе старения организма и отмечено снижение метаболизма лекарственных средств, подвергшихся окислению, а не ацетилированию. Вследствие этого люди старческого возраста более склонны к возникновению токсических реакций. Особое значение это приобретает в условиях частоты потребления лекарственных средств: 40 - 80 лет – 52 %, старше 80 лет - 66,5 %. Таким образом, препараты, метаболизирующиеся путем реакций первого типа (окисление, восстановление, гидролиз) характеризуются удлинением клиренса и периода полувыведения.

Препараты, метаболизирующиеся путем реакций второго типа (коньюгация, ацетилирование, метилирование) не характеризуются удлинением клиренса и периода полувыведения. При старении в кишечнике существенно изменяется соотношение различных групп микроорганизмов, что может также влиять на метаболизм лекарственных средств и их фармакологическую и токсическую активность.

Экскреция - процесс выведения ЛС и / или его метаболитов из организма без дальнейшего изменения химической структуры. Установлено, что с возрастом закономерно сокращается почечное кровообращение, снижается клубочковая фильтрация.

Возрастная атрофия почек, преимущественно кортикального слоя, уменьшение количества активных клубочков и базальной мембраны канальцев, артериолонефросклероз приводят к уменьшению экскреторной функции почек на 1 % ежегодно, начиная с 30 лет и приводя к снижению клубочковой фильтрации на 30 – 50 % к 65 годам. Известно, что почечная экскреция ЛС может осуществляться с помощью трех механизмов: клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции и канальцевой секреции. У лиц пожилого и старческого возраста, наряду со снижением клубочковой фильтрации, происходит частичная потеря канальцами секреторной и реабсорбционной способности. Это приводит к повышению концентрации ЛС, экскретируемых в неизмененном виде, а также к увеличению периода полувыведения.

С возрастом снижается скорость кровотока, интенсивность периферического кровообращения, что увеличивает длительность циркуляции лекарственных веществ, изменяет их распределение и уменьшает элиминацию. Больные старческого возраста с учетом структурных и функциональных изменений почечной ткани относятся к лицам, имеющим проявления почечной недостаточности. Наличие почечной недостаточности изменяет фармакокинетику лекарственных средств уже на самом раннем этапе - этапе всасывания - еще до поступления медикамента в кровеносное русло Наличие хронического воспаления тонкого кишечника при хронической почечной недостаточности способствует нарушению связей с энтероцитами, что может приводить к «околоклеточному» прохождению лекарственных средств в неметаболизированном состоянии через стенку тонкого кишечника. Попаданию препарата в неметаболизированном состоянии способствует также замедление ферментативных реакций, нарушение печеночного захвата ЛС, нарушение клеточного транспорта на уровне Р - гликопротеина. Для мониторирования функции почек в рутинной практике используется уровень креатинина, что не всегда отражает истинное состояние почек в динамике. При нормальном сывороточном креатинине возможны значительные колебания скорости клубочковой фильтрации, особенно у пожилых и стариков. В исследовании J.R.Freidman et al. (1989) было показано, что при нормальном уровне креатинина плазмы крови у трети больных наблюдается снижение скорости клубочковой фильтрации по клиренсу креатинина за сутки менее 60 мл / мин. Креатинин является конечным продуктом метаболизма мышечной ткани и существенно зависит от мышечной массы конкретного человека. Креатинин лишь на 90% фильтруется в клубочке и на 10% секретируется почечными канальцами, что дает возможность увеличения его секреции при почечной недостаточности. По мере старения уменьшается и мышечная масса, и клиренс креатинина. При этом сывороточный уровень остается неизменным, что не означает неизменную функцию почки. Мочевина - плохой маркер почечной дисфункции. Мочевина представляет собой конечный продукт метаболизма белка в печени, выделяемый почкой. В связи с этим ее уровень зависит от потребления белка и скорости его метаболизма. Почечный обмен мочевины также очень сложен и включает не только фильтрацию, но и реабсорбцию в проксимальных канальцах, что обеспечивает почечную рециркуляцию.

Присутствие почечной недостаточности, даже незначительно выраженной, может существенно изменять фармакокинетику лекарственных препаратов и приводит к их аккумуляции. Для обеспечения безопасности лечения ИАПФ необходимо тщательно мониторировать функцию почек (уровень и расчетный клиренс креатинина, по возможности - скорость клубочковой фильтрации).

Лица пожилого и старческого возраста представляют собой особый контингент больных, требующий повышенного внимания и большой осторожности в вопросах фармакотерапии. Весьма важными и полезными для практики являются подходы к рациональной фармакотерапии, сформулированные Д.Р.Лоуренсом и J. Swartz (1998): назначение лечения с малых доз, медленное повышение дозировки лекарственных препаратов, мониторинг возможных побочных действий.

Для оценки функционального состояния почек знание уровня креатинина плазмы крови является недостаточным у гериатрических пациентов. Это объясняется уменьшением количества мышечной массы с возрастом, которая является основным донатором креатинина. Поэтому возрастное снижение клубочковой фильтрации не сопровождается увеличением креатинина плазмы крови. Коэффициент очищения от креатинина называется клиренсом эндогенного креатинина, который у геронтологических пациентов является наиболее информативным показателем состояния функции почек, чем просто уровень креатинина плазмы крови. Для определения клиренса креатинина (Сlсr) существует множество формул расчета (адаптированная для России формула Кокрофта - Гаулта, уравнение MDRD для пациентов с хроническими заболеваниями почек европейской расы с и без диабетической нефропатии, пациентов после трансплантации почки, афро - американцев без заболеваний почек; формула Sanaka, которая учитывает уровень альбумина сыворотки крови пациента.

Определив таким образом клиренс креатинина, врач должен скоррегировать дозу препарата или интервал между приемами данного лекарственного средства (метод дозы, метод интервала, смешанный метод). СКФ максимально снижается у пациентов с имеющейся артериальной гипертонией и к 70 годам составляет 75 мл / мин. Несмотря на то, что снижение СКФ считается естественным при старении организма, низкие значения показателя сохраняют предсказывающее значение в отношении смерти или сердечно - сосудистых заболеваний. Необходимо помнить, что потеря почечной функции, связанной с возрастом, прямо пропорциональна уровню АД. И если АД не контролируется адекватно, то потеря скорости клубочковой фильтрации может увеличиться до 4 - 8 мл /мин. Известно, что у 62 % больных гипертонической болезнью имеется изменение функции почек. Повышение риска сердечно - сосудистых осложнений наблюдается при уже относительно небольшом повышении уровня креатинина. По данным Ж.Д. Кобалавы (2007) риск смерти составляет 20 % при уровне креатинина 150 - 169 мкмоль / л и увеличивается до 55 % при уровне креатинина более 250 мкмоль / л. Степень печеночных возрастных изменений по результатам обычных функциональных проб оценить невозможно. Поэтому у лиц пожилого и старческого возраста рекомендуют снижать начальные дозы препаратов до 1 / 2 или 2 / 3 нормальной дозы. Особенное значение это приобретает при наличии патологии печени (гепатит, цирроз). Большое значение надо уделять наличию гериатрической патологии (атеросклероз сосудов сердца, головного мозга, почек и т.д., застойная сердечная недостаточность, систолическая артериальная гипертензия и другие). Так, при недостаточности кровообращения снижается кровоснабжение тканей, печеночный и почечный кровоток, что ведет к снижению общего клиренса (коэффициента очищения плазмы) лекарственного средства и приводит к накоплению его в организме. А при заболеваниях, сопровождающихся гипоальбуминемией (хронические заболевания печени, почек), да еще на фоне возрастной гипоальбуминемии, повышается концентрация свободной фракции лекарственного средства в крови. Следует учитывать, что распространенные схемы фармакокинетики разработаны и испытаны без учета особенностей фармакокинетики ЛС пациентов старших возрастных групп и использование при выборе терапии пожилых больных данных клинических исследований, проведенных в отношении лиц более молодого возраста, является не правомерным.

9. Вопросы для самоподготовки:

1. Назовите фармакокинетические степени соответствия воспроизведённых препаратов (дженериков), позволяющие расценивать их равно- эффективными инновационным ЛС. (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК - 7).

2. Основные фармакокинетические процессы. (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК - 7).

3. Роль транспортёров лекарственных средств в фармакокинетических процессах. (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК - 7).

4. Характеристика всасывания лекарственных средств при энтеральном пути введения. (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК - 7).

5. Пероральные системы доставки лекарств с контролируемым высвобождением. (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК - 7).

6. Особенности фармакокинетики при парентеральноми трансдермальном пути введения. (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК - 7).

7. Распределение лекарств в организме. (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК - 7).

8. Метаболизм лекарств в организме. Особенности метаболизма при комбинированной фармакотерапии (индукция, ингибиция метаболизма). (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК - 7).

9. Выведения лекарственных средств из организма. Особенности выведения при комбинированной фармакотерапии. (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК - 7).

10. Особенности элиминации лекарственных средств из организма при патологии органов, участвующих в элиминации, у беременных, пациентов крайних возрастных групп. (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК - 7).

 

10. Тестовые задания по теме с эталонами ответов:

1. Фармококинетика изучает (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК – 7; ПК – 11; ПК - 12).

1) всасывание лекарств, распределение, биотрансформацию лекарств

2) механизм действия, экскрецию лекарств

3) всасывание, распределение, биотрансформацию, экскрецию лекарств

4) распределение, биотрансформацию, механизм действия лекарств

5) взаимодействие лекарственных средств

Правильный ответ: 3

 

2. Период полувыведения лекарств – это (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК – 7; ПК – 11; ПК - 12).

1) время достижения максимальной концентрации лекарства в плазме

2) время, в течение которого лекарство достигает системного кровотока

3) время, в течение которого лекарство распределяется в организме

4) время, за которое концентрация лекарства в плазме снижает­ся на 50%

5) 5) время, за которое половина введенной дозы достигает органа-мишени

Правильный ответ: 4

 

3. Терапевтический индекс-это (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК – 7; ПК – 11; ПК - 12).

1) терапевтическая доза лекарства

2) отношение концентрации лекарства в органе или ткани к
концентрации его в плазме крови

3) соотношение между минимальной терапевтической и токсической концентрациями лекарства в плазме

4) процент не связанного с белком лекарства

5) соотношение между минимальной и максимальной терапевтическими концентрациями лекарства

Правильный ответ: 3

 

3. Селективность действия лекарственного вещества зависит от (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК – 7; ПК – 11; ПК - 12).

1) периода полувыведения

2) способа приема

3) связи с белком

4) объема распределения

5) дозы

Правильный ответ: 5

 

4. Строго дозозависимым является следующая группа побочных эффектов (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК – 7; ПК – 11; ПК - 12).

1) фармацевтические

2) фармакогенетические

3) аллергические

4) мутагенные

5) синдром отмены

Правильный ответ: 5

 

5. объемом распределения лекарственного СРЕДСТВА (Vd) – ЭТО (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК – 7; ПК – 11; ПК - 12).

1) отношение дозы препарата к объему циркулирующей крови

2) объем всего организма

3) отношение дозы препарата к объему межтканевой жидкости

4) такой объем, при распределении в котором препарат имел бы ту же концентрацию, что и в плазме крови

5) отношение дозы препарата к объему всего организма

Правильный ответ: 4

 

6. клиренс – это (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК – 7; ПК – 11; ПК - 12).

1) мера способности организма элиминировать лекарственный препарат

2) мера длительности нахождения лекарственного препарата в организме

3) скорость кровотока через почки

4) скорость метаболизма лекарства в печени

5) скорость удаления лекарств из крови в ткани

Правильный ответ: 1

 

7. Пути элиминации ЛС из организма (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК – 7; ПК – 11; ПК - 12).

1) биотрансформация и экскреция

2) связь с белками плазмы крови

3) экскреция

4) биотрансформация

Правильный ответ: 1

 

8. терапевтический индекс лекарственного препарата определяется (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК – 7; ПК – 11; ПК - 12).

1) отношением летальной дозы к эффективной

2) отношением терапевтической дозы к токсической

3) отношением нагрузочной дозы к поддерживающей

4) отношением эффективной дозы к летальной

5) отношением латентного периода к длительности действия препарата

Правильный ответ: 1

 

9. поддерживающая доза (ПД) – это (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК – 7; ПК – 11; ПК - 12).

1) ПД = (скорость элиминации) х (интервал между введениями)

2) ПД = (скорость введения лекарства) х (интервал между введениями)

3) ПД = (скорость введения Л.С.) х (средняя терапевтическая концентрация Л.С.)

4) ПД = (скорость введения лекарства) х (минимальная терапевтическая концентрация лекарства)

5) ПД = (скорость введения лекарства) х (время наступления максимального эффекта)

Правильный ответ: 2

 

10.нагрузочная доза (НД) – это (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК – 7; ПК – 11; ПК - 12).

1) НД = (скорость элиминации) х (интервал междувведениями)

2) НД = (объем распределения) х (средняя терапевтическая концентрация лекаства)

3) НД = (скорость введения лекарства) х (интервал между введениями)

4) НД = (ПД) х (фактор кумуляции)

5) НД = (ПД) х (клиренс)

Правильный ответ: 2

 

11. Ситуационные задачи по теме с эталонами ответов:

Задача 1 (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК – 7; ПК – 11; ПК - 12).

Для купирования приступа бронхиальной астмы необходима терапевтическая концентрация (Сm) теофиллина равная 10 мг/л. Средний клиренс теофиллина равен 2,8 л/ч/70 кг. С какой скоростью нужно проводить внутривенную инфузию, если биодоступность при внутривенном введении равна 100%?

1)18 мг/ч/70 кг 2)28 мг/ч/70 кг

3)38 мг/ч/70 кг 4)48 мг/ч/70кг

Ответ: 2

Решение - Скорость введения лекарственного препарата равна:

CL C Ct = 2,8 л/ч/70 кг C 10 мг/л = 28 мг/ч/70 кг;

Ct = 10 мг/л - средняя терапевтическая концентрация теофиллина в плазме крови.

Задача 2 (УК – 1; ПК – 1; ПК – 6; ПК – 7; ПК – 11; ПК - 12).

Для купирования приступа бронхиальной астмы необходима терапевтическая концентрация теофиллина (Сm) равная 10 мг/л. Средний клиренс теофиллина равен 2,8 л/ч/70 кг. Рассчитать поддерживающую дозу (ПД) теофиллина для приема внутрь, если интервал между введениями составляет 12 часов, а биодоступность при приеме внутрь F = 96%?

1)150 мг 2)250 мг

3)350 мг 4)450 мг

Ответ: 3

Решение - ПД равна:

Скорость введения C Dt/F = 28 мг/ч C 12 ч/ 0,96 = 350 мг.

Задача 3

Для купирования приступа бронхиальной астмы необходима терапевтическая концентрация теофиллина (Сm) равная 10 мг/л. Средний клиренс теофиллина равен 2,8 л/ч/70 кг. Рассчитать интервал между в