Антибиотики групп линкозамидов и циклических полипептидов (полимиксины). Механизм и спектр действия. Применение, побочные эффекты.

III. Линкозамиды: Клиндамицин, Линкомицин

VIII. Антибиотики полипептидной структуры

Ø для системного применения - Полимиксин В, Полимиксин М

Ø для местного применения – Грамицидин, Фузафунжин

Линкозамиды

Препараты обладают довольно узким спектром антимикробной активности.

Используются при инфекции,

-вызванной грамположительными кокками (кроме метициллинрезистентных стафилококков и энтерококков)

-анаэробной флорой, включая бактероиды.

У микрофлоры, особенно стафилококков, быстро вырабатывается резистентность к препаратам группы.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ.

Линкосамиды оказывают бактериостатическое действие, угнетая синтез белков на 50S - субъединице бактериальной рибосомы.

Они блокируют образование полисомальных функциональных комплексов и трансляцию связанных с т-РНК аминокислот.

ФАРМАКОКИНЕТИКА.

Распределяются в большинстве тканей и сред организма, но плохо проходят ГЭБ.

Препараты проходят через плаценту и в материнское молоко.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ.

Препараты применяются прежде всего, как “антианаэробные средства” при заболеваниях, где анаэробная флора доминирует:

- при аспирационной пневмонии, абсцессе легкого, эмпиеме плевры;

-инфекции органов малого таза (эндометрит, аднексит, сальпингоофорит, негонорейный абсцесс маточных труб и яичников, послеоперационные анаэробные вагинальные инфекции).

- интраабдоминальных инфекциях (перитонит).

-Как противококковые средства линкосамиды чаще назначают при инфекциях костей (остеомиелит) и суставов, кожи и мягких тканей.

-Клиндамицин применяется в комплексной терапии тропической малярии и токсоплазмоза.

Учитывая узкий спектр активности линкосамидов, при тяжелых инфекциях их сочетают с препаратами, действующими на грамотрицательную аэробную флору (аминогликозиды).

Полимиксины активны в отношении

-грамотрицательных аэробных бактерий, таких как E.coli, шигелла, сальмонелла, клебсиелла, энтеробактер, синегнойная палочка.

Природной устойчивостью обладают протей, серрация, грамотрицательные кокки и вся грамположительная флора.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ.

Полимиксины оказывают бактерицидное действие. Препараты избирательно влияют на элементы цитоплазматической мембраны, богатые фосфатидилэтаноламином, и действуют как катионные детергенты. Повреждение целостности и нарушение функции цитоплазматической мембраны приводит к тому, что макромолекулы и ионы покидают микробную клетку и она погибает.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ.

Полимиксин В применяется, как препарат резерва при инфекции, вызванной синегнойной палочкой, устойчивой к другим препаратам с “антисинегнойной активностью”.

Препарат назначается также и при других видах грамотрицательной инфекции (кроме протейной), вызванных множественно устойчивыми госпитальными штаммами.

Входит в состав ряда комбинированных средств (полижинакс, полидекса), применяемых местно для лечения инфекций в гинекологии и отоларингологии.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ.

Полимиксины очень токсичные антибиотики.

Они часто оказывают нефротоксическое действие, проявляющееся повышением уровня креатинина сыворотки крови, возможно развитие острого тубулярного некроза с выраженной гематурией и протеинурией.

Рекомендуется контролировать клиренс креатинина каждые 3 дня, а также регулярно проводить анализ мочи.

Возможно развитие парестезий, головокружения, слабости, нарушения сознания, слуха, психических расстройств.

Полимиксины могут вызвать нервно-мышечную блокаду с угрозой развития паралича дыхательных мышц.

Возможно также развитие аллергических реакций и раздражающего действия в месте введения.

Билет 11

1. НПВС(сравнительная характеристика ЦОГ-ингибиторов)

I. Производные салициловой кислоты:

Ацетилсалициловая кислота (Аспирин, Аспинат)

 

II. Производные пиразолона (эноликовой к-ты):

Аминофеназон (Амидопирин) * - рег. аннулир.

Метамизол (Анальгин, Дипирон, Баралгин М)*

Фенилбутазон (Бутадион)

Анальгин+питофенон+фенпиверин:

Биоралгин, Спазмалгон, Баралгетас *

 

III. Производные анилина (парааминофенола):

Парацетамол (Панадол, Эффералган)*

В составе пр-тов Пенталгин, Солпадеин, Цитрамон П, Колдрекс, Терафлю и др.

 

IV. Производные фенил- (арил-)пропионовой кислоты:

Ибупрофен (Бруфен, Нурофен, Фаспик, Долгит)

Напроксен (Налгезин)

Кетопрофен (Кетонал, ОКИ)

Декскетопрофен (Дексалгин)

Флюрбипрофен (Ракстан-Сановель, Стрепфен)

 

V. Производные антраниловой кислоты:

Мефенамовая кислота – регистрация аннулирована

Производные уксусной кислоты

 

VI. Производные фенил- (арил-)уксусной кислоты:

Диклофенак натрия (Вольтарен, Ортофен, Д.-ретард),

Диклофенак+Мизопростол (Артротек) - рег-я закон-сь

Диклофенак калия (Раптен рапид)

Ацеклофенак (Аэртал)

и гетероарилуксусной кислоты:

Кеторолак (Кетанов, Долак)

 

VII. Производные индолуксусной кислоты:

Индометацин (Метиндол)

 

VIII. Оксикамы (пр-е эноликовой к-ты):

Пироксикам (Финалгель)

Теноксикам (Тексамен)

Лорноксикам (Ксефокам)

Мелоксикам (Мовалис)

 

Сульфонанилиды:

Нимесулид (Нимулид, Найз)

Целекоксиб (Целебрекс)

Парекоксиб (Династат)

Эторикоксиб (Аркоксиа)

 

Прочие:

Индазолы: Бензидамин (Тантум верде, роза)

Фенаматы: Этофенамат (Ревмонн)

 

КЛАССИФИКАЦИЯ НПВС ПО МЕХАНИЗМУ ДЕЙТВИЯ

 

I СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-1

Аспирин в низких дозах (0,1 – 0,3 в сутки)

II НЕСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-1 И ЦОГ-2

Аспирин в высоких дозах (1,0 – 3,0 в сутки и более)

Фенилбутазон

Ибупрофен

Кетопрофен

Напроксен

Диклофенак

Лорноксикам

Индометацин и ряд других традиционных НПВС

III СЕЛЕКТИВНЫЕ (ПРЕИМ.) ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2

Мелоксикам

Нимесулид

IV ВЫСОКОСЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-2

Целекоксиб

Рофекоксиб – выпуск прекращен в 2004 г.

Парекоксиб

Эторикоксиб

V СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ЦОГ-3

Парацетамол

Метамизол

 

Эффекты:

-противовоспалительный

-анальгетический

-жаропонижающий

-антиагрегантный

Механизм действия:

НПВС вызывают

-блок или

-ингибирование перехода циклооксигеназы в активный фермент.

В результате резко уменьшается образование провоспалительных ПГ типов Е и F.

ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ

1) Подавление экссудативной фазы связано с

-блокадой циклооксигеназы

-торможением синтеза простагландинов (Е₁, I₂, F₂a), тромбоксана А₂

Это приводит к уменьшению гиперемии, отека, боли.

Угнетение образования тромбоксана А₂ и активности гиалуронидазы

Способствует нормализации микроциркуляции.

2) Подавление интенсивности пролиферативных процессов

Блокируя синтез простагландинов, препараты уменьшают проницаемость сосудистой стенки и проникновение в ткани плазменных факторов.

При этом снижается активность гуанилатциклазы и уровень цГМФ.

Угнетается деление фибробластов, синтез коллагена, мукополисахаридов,

образование ревматических гранулем и соединительной ткани.

Антипролиферативное действие

частично связано и с торможением активности серотонина и брадикинина

Жаропонижающий эффект

При лихорадочных состояниях способны эффективно снижать повышенную температуру до нормального уровня, то есть обладают избирательным антипиретическим эффектом.

Экзогенные пирогенные факторы (инфекционные или неинфекционные) вызывают в макрофагах и других лейкоцитах выработку эндогенных пирогенов, основным из которых является интерлейкин-1 (ИЛ-1). Эндогенные пирогены с кровотоком поступают в головной мозг и возбуждают специфические рецепторы эндотелия сосудистого сплетения конечной пластинки гипоталамуса. В результате в эндотелии индуцируется экспрессия ЦОГ (вероятно, ЦОГ-3, но могут быть задействованы и другие типы ЦОГ и в результате повышается образование PgE₂, который проникает к нейронам расположенного рядом центра терморегуляции. Повышение уровня PgE₂ в центре терморегуляции приводит к стимуляции аденилатциклазного механизма нейронов, повышению уровня цАМФ и в итоге облегчает поступление ионизированного кальция в клетку

Болеутоляющий эффект

Ряд веществ, образующихся при повреждении тканей и воспалении, способны вызывать боль, возбуждая чувствительные нервные окончания. Данные медиаторы могут активировать сенсорный нерв напрямую (например, Н⁺, АТФ, глутамат, серотонин, гистамин, брадикинин), или сенсибилизировать нервное окончание к действию других факторов (простагландины и простациклин, ряд цитокинов, таких как интерлейкин-1_β, интерлейкин-2, интерлейкин-6, фактор-α некроза опухоли и др.). Болеутоляющий эффект НПВС во многом связан с противовоспалительным действием и обусловлен подавлением синтеза простагландинов как в очаге поражения, так и в ЦНС. 2 механизма:

Периферический

Тесно связан с противовоспалительным.

За счет антиэкссудативного действия В основном снижают боль, связанную с воспалением.

За счет уменьшения алгогенного действия медиаторов воспаления

уменьшение воспалительного отека, оказывающего давление на болевые рецепторы тканей

Уменьшается воздействие на нервные окончания таких биологически активных веществ как

-простагландины,

-брадикинин,

-гистамин,

-серотонин

Ингибирование синтеза простагландинов уменьшает вызываемую ими сенсибилизацию

болевых рецепторов к действию других химических и механических раздражителей.

Парацетамол не обладает противовоспалительным действием.

Центральный

Снижается уровень ПГ в структурах головного мозга, участвующих в проведении боли,

(ПГЕ1, ПГЕ2 и ПГF2-a), участвующих в проведении болевой информации в ЦНС.

Угнетается поступление болевых импульсов по восходящим путям спинного мозга, в области таламуса.

Полагают, что снижение уровня простагландинов в ЦНС вызывает подавление боли вследствие усиления высвобождения норадреналина и повышения его стимулирующего влияния на a-адренорецепторы.

Показано также, что в центральное болеутоляющее действие ненаркотических анальгетиков и НПВС вовлечена нисходящая тормозная серотонинергическая система и это действие реализуется, в частности, через серотониновые рецепторыспинного мозга и чувствительного ядра тройничного нерва.

АНТИАГРЕГАНТНЫЙ

НПВС, ингибируя ЦОГ-1 тромбоцитов, снижают синтез тромбоксана А₂, что приводит к уменьшению агрегационной активности тромбоцитов и выраженности сосудистых изменений.

Другие ЦОГ-зависимые эффекты НПВС

Отмечено влияние НПВС на развитие болезни Альцгеймера – дегенеративного заболевания ЦНС, характеризующегося прогрессирующим снижением интеллекта, расстройством памяти и изменением поведения. При воспалении в периферических тканях индуцируется экспрессия ЦОГ-2 в различных отделах спинного и головного мозга. Главным стимулом при этом является интерлейкин-1. Считается, что повышение экспрессии ЦОГ-2 в нейронах гиппокампа на ранней стадии болезни Альцгеймера (слабая деменция) способствует развитию поздних воспалительных нейродегенеративных процессов, потенцируя токсичность глутамата.Эпидемиологические исследования показали, что у лиц, принимающих НПВС, особенно в течение 2 лет и более, риск развитияболезни Альцгеймера значительно снижается.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Воспалительный синдром при ревматизме, артритах различной этиологии (ревматоидный, подагрический, инфекционно-аллергический и др.), анкилозирующем спондилите (болезнь Бехтерева).

Различные неврологические заболевания (невралгии, радикулоневриты, ишиас, люмбаго и т.п.).

Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата (остеохондроз, остеоартроз, миозит и др.).

С целью обезболивания в послеоперационном периоде (сначала вместе с наркотическими анальгетиками, а с уменьшением остроты боли — в монотерапии).

Бытовые и спортивные травматические повреждения опорно-двигательного аппарата.

Зубная и головная боли.

В качестве жаропонижающих средств при лихорадке. Ограничением служит степень повышения температуры (выше 38,5оС) и возраст пациента (противопоказаны у детей).

Энурез, связанный с повышенным синтезом простагландинов в почках и в стенке мочевого пузыря.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, СВЯЗАННЫЕ С ПРОСТАГЛАНДИНАМИ.

Повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта

1) В основном она обусловлена снижением в стенке желудка синтеза простагландинов,

которые регулируют ее защитные свойства, нормализуя кровоснабжение, усиливая образование слизи, снижая секрецию соляной кислоты.

Локальное раздражающее действие препаратов не является главной причиной гастропатии.

2) Препараты могут повышать кислотность желудочного сока, нарушать кровоснабжение слизистой, приводить к диспептическим расстройствам, желудочным кровотечениям, провоцировать эрозивно-язвенные процессы (ульцерогенное действие).

Наибольшая опасность - ацетилсалициловая кислота,

3)«Аспириновая астма»

Опасным осложнением терапии НВС является бронхоспазм.

Блокада простагландинов может вызвать сдвиг метаболизма арахидоновой кислоты в сторону образования лейкотриенов (возникает отек тканей, спазм гладкой мускулатуры и другие проявления аллергии немедленного типа).

4)Отеки

Задержка жидкости и электролитов (результат блокирования ЦОГ в канальцах почек).

Уже через 4-5 дней после начала приема препаратов.НПВС снижают диурез и вызывают отеки, так как подавляют образование почечных простагландинов, участвующих в регуляции почечного кровотока, клубочковой фильтрации, секреции ренина и водно-солевого баланса.

Падение уровня простагландинов способствует задержке натрия и возникновению отеков

5) НПВС обладают нефротоксичностью и вызывают нарушения ауторегуляции почечного кровотока. Это побочное действие приводит к задержке воды, гипернатриемии, увеличению уровня креатинина в сыворотке крови и повышению артериального давления.

6)Со стороны сердечно-сосудистой системы, помимо уже отмечавшегося повышения артериального давления, возможно развитие сердечно-сосудистой недостаточности, стенокардии, нарушений сердечного ритма, цереброваскулярных явлений и т.п.

 

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, НЕ СВЯЗАННЫЕ С ПРОСТАГЛАНДИНАМИ.

 

Изменения со стороны крови

Метгемоглобинемия, гемолиз эритроцитов

Лейкопения, агранулоцитоз

Геморрагический синдром

Чаще при применении ацетилсалициловой кислоты.

Осложнения со стороны печени

Поражения печени вплоть до токсического гепатита (при длительном назначении).

Осложнения со стороны ЦНС.

Шум в ушах, снижение остроты слуха, головокружение, гипервентиляция.

Осложнения со стороны кожных покровов.

Кожный зуд, крапивница, эритродермия.

Афтозный стоматит, кровоточивость десен, раздражение слизистой оболочки полости рта.

Ретинопатии и кератопатии

Синдром Рея

Острое заболевание.

Токсическая энцефалопатия, острая жировая дегенерация печени, мозга, почек.

Чаще у детей младшего возраста.