Антигипертензивные средства(диуретики и перифер.вазодилататоры)

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ВАЗОДИЛАТАТОРЫ

ДЕЙСТВУЮЩИЕ ОПОСРЕДОВАННО ЧЕРЕЗ ОКСИД АЗОТА

Механизм действия

В гипотензивном эффекте важную роль играет оксид азота (NO).

-Оксид азота имеет много общего с эндотелиальным миорелаксирующим фактором,который образуется в эндотелии, диффундирует в гладкие мышцы сосудов.

-За счет стимуляции цитозольной гуанилатциклазы повышает содержание цГМФ,снижает содержание цитозольных свободных ионов кальция и снижает тонус гладких мышц сосудов.

- В молекуле апрессина есть гидролазиновая группа, которая задерживает инактивацию оксида азота.

Основные эффекты

Нитропруссид натрия

- Расширяет артерии и вены, уменьшает ОПС и венозный возврат

Активация гуанилатциклазы, прямо или через образующийся NO, увеличение цГМФ,

расслабляющего гладкую мускулатуру.

- Быстро снижает АД, эффект прекращается через 1-10 мин после остановки инфузии.

Дозозависимое снижение систолического и диастолического АД является

суммарным результатом уменьшения ОПС и венозного возврата крови к сердцу.

- Разгружает легочные сосуды, снижая в них давление.

- Увеличивает коронарный кровоток, понижает МОК, потребление кислорода миокардом.

Внутривенные инфузии под мониторным контролем АД, разводить ex tempore (светочувствительность)

Апрессин

- Значительно снижает ОПС за счет снижения тонуса прекапиллярных артериол.

-Однако развивается тахикардия, т.к. с барорецепторов рефлекторно возрастает симпатический тонус.

-Резко растет МОК, кислородный запрос миокарда.

- Снижается тонус вагуса.

- Увеличивается выход ренина.

Побочные эффекты

Натрия нитропруссид

В печени превращается в тиоцианиды, которые имеют тропность к сосудистой стенке, где и вызывают высво­бождение факторов релаксации мышечной оболочки. Действие препарата кратковременно, поэтому он применяется только для купирования гиперто­нических кризов,а также для лечения и профилактики эклампсии.

Накопление цианида (тиоцианат) При длительных курсах

Аритмии, метаболический ацидоз, снижение АД, судороги.

Антидот – тиосульфат

Метгемоглобинемия.

Апрессин

Метаболизируется в печени, причем на этот процесс ока­зывает влияние как функциональное состояние печени, так и генетически детерминированный тип ацетилирования.

Осложнения, обусловленные симпатической активацией в ответ на гипотензивный эффект препарата (рефлекторная тахикардия, повышение потребности миокарда в кислороде, инфаркт миокарда, головные боли)

Аутоиммунные реакции - наиболее опасные (от преходящих симптомов ревматоидного артрита до системной красной волчанки).

Осложнения, обусловленные прямым неблагоприятным действием апрессина на ЖКТ

(тошнота, дисфункция печени, расстройство функции кишечника), мочевой пузырь.

Применение

Натрия нитропруссид

-средство ультракороткого действия

-не оказывает гипотензивного действия при приеме внутрь.

-при внутривенном введении действует только 1-2 минуты только внутривенно капельно

для купирования гипертонических кризов,

для управляемой гипотонии.

Гипотензивный эффект прекращается спустя 10-15 мин. после прекращения вливания.

Апрессин

Применяют внутрь короткими курсами при разных формах артериальной гипертензии.

АКТИВАТОРЫ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ

Механизм действия

Прямое действие на гладкие мышцы сосудов.

Уменьшают тонус сосудов.

Снижают ОПС.

Расширяют только артериолы.

Активируют (открывают) в мембранах калиевые каналы,

Способствуют выходу ионов калия из клетки с последующей гиперполяризацией мембраны и затруднением активации кальциевых каналов.

При этом резко снижается чувствительность гладких мышц к сосудосуживающему влиянию катехоламинов, ангиотензина II и других вазопрессорных веществ, действие которых опосредовано ионами кальция.

Нет ортостатической гипотензии

Основные эффекты

Миноксидил:

Значительное снижение ОПС и АД, воздействуя практически только на артериолы, уменьшая постнагрузку.

Включение рефлекторных компенсаторных механизмов, ослабляющих гипотензивный эффект.

Назначение только в составе комбинаций с препаратами, снижающими выраженность симпатических реакций (бет-адреноблокаторы, препараты центрального действия) и с диуретиками.

Диазоксид: Превосходит миноксидил по гипотензивной активности.

Побочные эффекты

Рефлекторное усиление симпатических влияний на сердце:

-увеличивается ЧСС (провокация ишемических болей и аритмий)

-возрастает сердечный выброс и МОК.

Рефлекторно активируется ренин-ангиотензиновая система, что сопровождается задержкой натрия и воды в организме и увеличением ОЦК.

Миноксидил

Характерный побочный эффект - гипертрихоз (профузный рост волос) - у 80% больных.

Чаще отмечается у женщин и детей, особенно на лице и руках (обратимо).

Диазоксид

Тормозит секрецию инсулина и повышает уровень сахара в крови.

Применение

Миноксидил

Один из наиболее сильных миотропных вазодалататоров,резервируемый для лечения больных с наиболее тяжелыми и злокачественными формами ГБ, устойчивыми к обычным гипотензивным препаратам.

Миноксидил при тяжелой гипертензии и почечной недостаточности более эффективен,чем гидралазин и диазоксид. Назначается внутрь.

Диазоксид:

Быстрое снижение систолического и диастолического АД.

Особенность - быстрое и полное связывание с белками плазмы крови. Связанный препарат не оказывает гипотензивного действия, поэтому применяется внутривенно струйно при гипертоническом кризе.

Максимальная гипотензия развивается через 2-5 минут и продолжается 6-12 часов.

Управляемая гипотония.

И Н Г И Б И Т О Р Ы Ф О С Ф О Д И Э С Т Е Р А ЗЫ

Механизм действия

Ингибируют фермент фосфодиэстеразу и вызывают внутриклеточное накопление циклического 3/5/-аденозинмонофосфата, что в конечном итоге приводит к нарушению сократимости гладких мышц и их расслаблению при спастических состояниях.

Основные эффекты

Папаверин: Понижение тонуса и уменьшение сократительной активности гладких мышц различных внутренних органов и сосудов.

Дибазол: Миотропное спазмолитическое, сосудорасширяющее и гипотензивное действие, а также стимулирующее влияние на функции спинного мозга.

Эуфиллин: Действие обусловлено теофиллином, содержащимся в нем.

Расслабление мышц бронхов и кровеносных сосудов (в том числе коронарных сосудов сердца).Увеличивает почечный кровоток, оказывает диуретическое действие.

Побочные эффекты

Папаверин: Тошнота, сонливость.

Дибазол: обычно хорошо переносится.

Эуфиллин: Диспептические явления (связаны с раздражающим действием препарата),головокружение, резкое снижение артериального давления.

Применение

Папаверин: Спазмолитическое средство при спазме гладких мышц органов брюшной полости, мочевыводящих путей, периферических сосудов и сосудов головного мозга.

Дибазол: Спазмы гладких мышц кровеносных сосудов (обострение гипертонической болезни,

гипертонические кризы) и внутренних органов (спазмы привратника и кишечника).

Эуфиллин: Бронхоспазмы различной этиологии, гипертензия в малом круге кровообращения, купирование церебральных сосудистых кризов атеросклеротического происхождения,уменьшение внутричерепного давления и отека мозга при ишемических инсультах.

Вазодилататоры в настоящее время утратили клиническое значение.

Дибазол менее эффективен, чем современные препараты, приме­няемые парентерально для снижения артериального давления. Гипотензивное действие при приеме внутрь невелико и непродолжительно.

ДИУРЕТИКИ

1) тиазидные и тиазидоподобные диуретики

2) петлевые диуретики:

3) калийсберегающие диуретики:

Применение

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики -для длительного лечения артериальной гипертензии

 

Петлевые диуретики –

-при почечной недостаточности,

-гипер­тонических кризах

-в случае резистентности к действию тиазидов,

 

Калийсберегающие диуретики для предупреждения гипокалиемии чаще в сочетании с тиазидными или петлевыми диуретиками

Тиазидные диуретики

В основе антигипертензивного действия – способность уменьшать объем циркулирующей жидкости и снижать об­щее периферическое сосудистое сопротивление.

Сердечный вы­брос уменьшается, т. к. гиповолемия ведет к уменьшению венозного возврата к сердцу.

Общее периферическое сосудистое сопро­тивление не изменяется.

Плазменная ак­тивность ренина возрастает.

Натрийурез обеспечивается блокадой реабсорбции хлора в кортикаль­ном сегменте восходящей части петли Генле, в результате чего с отрица­тельно заряженным хлором связывается положительно заряженный натрий, выведение которого с мочой возрастает.

В дистальных канальцах в связи с увеличением концентрации натрия включается компенсаторный механизм замены его на калий, выведение которого также увеличивается.

Повышение выделения калия с мочой происходит также в результате увеличения объема и скорости жидкости в собирательных трубках. Снижение объема внеклеточ­ной жидкости, возникающее как следствие действия тиазидов, запускает ме­ханизмы увеличения реабсорбции натрия в проксимальных канальцах, по­этому препараты обладают умеренным натрийуретическим и мочегонным эффектами.

Тиазиды, особенно при длительном применении, способствуют выве­дению из организма не только натрия и калия, но и фосфора и магния.

Вы­ведение кальция подавляют, что может быть использовано при лечении больных с АГ в сочетании с гипопаратиреозом, мочекаменной болезнью

 

Тиазидоподобные

Индапамид

Антигипертензивное действие связано с наличием прямого сосудорасширяющего дей­ствия, не зависящего от натрийуреза.

Вазодилатирующее действие связано с блокадой кальциевых каналов, стимуляцией синтеза простациклина и простагландина Ез, являющихся акти­ваторами калиевых каналов, что приводит к снижению сосудистого тонуса.

Снижа­ет общее периферическое сосудистое сопротивление

в большей степени, чем другие препараты группы (на 18-20%), причем эффект развивается в течение короткого промежутка времени от начала лечения.

Индапамид отличается от других тиазидных и тиазидоподобных диуретиков тем, что он оказывает минимальное влияние на содержание калия и мочевой кислоты в плазме крови, не влияет на толерантность к глюкозе и уровень липидов плазмы крови

Применение при артериальной гипертензии.

Препараты первого ряда для длительной терапии больных неосложненной АГ.

Способны вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка.

Эффективно и досто­верно уменьшают риск развития мозгового инсульта.

Эффективно предотвращают развитие не только первого, но и повторного нарушения мозгового кровообращения при АГ.

Побочные эффекты тиазидных диуретиков

Метаболи­ческие (наиболее частые): гипокалиемия, гипомагниемия и гиперурикемия, нарушение толе­рантности к глюкозе,

гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипохлоремический алкалоз.

Одно из самых серьезных осложнений - возникновение аритмий, обусловленных гипокалиемией.

Петлевые диуретики

Механизм действия

Петлевые диуретики обладают значительно более мощным натрийуретическм и диуретическим действием, чем тиазиды.

Достигают восходящего отдела петли Генле и на люменальной мембране связываются с транспортными белками,

перено­сящими электролиты.

При этом нарушается обратное всасывание натрия, хлора, кальция и магния, возрастает их выведение с мочой,

увеличивается количество выводимой воды. Блокада реабсорбции натрия и хлора в тол­стой части восходящего колена петли Генле

ликвидирует разницу в осмо­тическом давлении внутри канальца и в интерстиции мозгового слоя почки.

Таким образом, поступающая в собирательные трубки гипоосмотичная мо­ча не подвергается осмотическому концентрированию,

вследствие чего реабсорбция воды резко снижается, а выведение ее из организма возрас­тает.

Петлевые диуретики также подавляют обратное всасывание натрия и в проксимальном канальце.

Препараты повышают почечный кровоток.

Применение при артериальной гипертензии

Вызывают более выраженный, но кратковременный мочегонный эффект.

В период действия петлевых диуретиков экскреция ионов натрия с мочой значительно возрас­тает

Имеют преимущество при внутривенном введении перед другими мочегонными при купировании кризов. Они быстро снижают ОЦК, что приводит к быстрому и значимому снижению АД.

Калийсберегающие диуретики

Подразделяются на:

1) конкурентные антагонисты альдостерона: спиронолактон.

2) неконкурентные антагонисты альдостерона: триамтерен, амилорид.

Спиронолактон имеет структуру, сходную с альдостероном, что по­зволяет ему связываться с альдостероновыми рецепторами и

препятство­вать реализации эффектов альдостерона.

Мочегонный эффект препарата реализуется на уровне дистального извитого канальца кортикального сег­мента собирательных трубок и зависит от уровня альдостерона в крови.

За­медление развития миокардиального фиброза.

Альдостерон, воздействуя на специфические рецепторы в миокарде, активирует образо­вание коллагена, стимулирует появление дисфункции миокарда, что может приводить к прогрессированию сердечной недостаточности у больных с АГ. Уменьшая эффекты альдостерона, спиронолактон уменьшает «жесткость» миокарда, предупреждает прогрессирование его дисфункции и улучшает прогноз больных.

Не­конкурентные антагонисты не имеют структурного сходства с альдостеро­ном и лишь инактивируют фер менты апикальной мембраны дистальных канальцев и кортикального сегмента собирательных трубок, обеспечиваю­щих реабсорбцию натрия и выведение калия.

Применение совме­стно с тиазидами и петлевыми диуретиками для уменьшения потерь калия.

Побочные эффекты

Развитие гиперкалиемии и метаболического ацидоза.

Спиронолактон: гинекомастия, снижение либидо и импотенция у мужчин,нарушение менструального цикла и огру­бение голоса у женщин.