Препараты инсулина и аналогов инсулина человека. Классификация. Влияние на обмен веществ. Сравнительная характеристика отдельных групп препаратов. Применение. Побочные эффекты

ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

I. ПРЕПАРАТЫ ИНСУЛИНА И АНАЛОГОВ ИНСУЛИНА ЧЕЛОВЕКА

Инсулины ультракороткого действия (аналоги инсулина человека)

Инсулин лизпро^СМП (Хумалог)

Инсулин аспарт (НовоРапид Пенфилл, НовоРапид ФлексПен)

Инсулин глулизин^СМП (Апидра)

Инсулины короткого действия

Инсулин растворимый [человеческий генно-инженерный] (Актрапид HМ, Генсулин Р, Ринсулин Р, Хумулин Регуляр) Insulinum solubile [humanum biosyntheticum] (род. Insulini solubilis [humani biosynthetici]). Инсулин растворимый [человеческий полусинтетический] (Биогулин Р, Хумодар Р)

Инсулины средней длительности действия

Инсулин-изофан [человеческий генно-инженерный] (Биосулин Н, Гансулин Н, Генсулин Н, Инсуман Базал ГТ, Инсуран НПХ, Протафан НМ, Ринсулин НПХ, Хумулин НПХ)

Инсулины длительного действия(аналоги инсулина человека)

Инсулин гларгин (Лантус).

Инсулин детемир (Левемир Пенфилл, Левемир ФлексПен)

Сверхдлительного действия (аналоги инсулина человека)

Инсулин деглудек (Тресиба)

Препараты инсулина комбинированного действия(бифазные препараты)

Инсулин двухфазный [человеческий генно-инженерный] (Гансулин 30Р, Генсулин М 30, Инсуман Комб 25 ГТ, Микстард 30 НМ, Хумулин М3). Суспензия для подкожного введения

Инсулин аспарт двухфазный^СМП (НовоМикс 30, НовоМикс 50, НовоМикс 70). Суспензия для подкожного введения

Инсулин лизпро двухфазный¹ (Хумалог Микс 25, Хумалог Микс 50). Суспензия для подкожного введения

Недостаток инсулина или избыток факторов, которые противодействуют его активности,

приводят к развитию сахарного диабета - тяжелого заболевания,

которое характеризуется:

высоким уровнем глюкозы в крови (гипергликемия)

выделением ее с мочой (концентрации в первичной моче превышают возможности

последующей реабсорбции - глюкозурия)

накоплением продуктов нарушенного обмена жиров - ацетона, оксимасляной кислоты -

в крови с интоксикацией и развитием ацидоза (кетоацидоз)

выделением их с мочой (кетонурия)

прогрессирующим поражением капилляров почек

и сетчатой оболочки глаз (ретинопатия)

нервной ткани

генерализованным атеросклерозом

Механизм действия инсулина:

1, Связывание с рецептором

В мембранах клеток для инсулина есть специальные рецепторы,

взаимодействуя с которыми гормон в несколько раз усиливает поглощение ими глюкозы.

Важно для тканей, в которые без инсулина глюкозы поступает очень мало (мышечная, жировая).

Усиливается поступление глюкозы и в органы, которые достаточно снабжаются ею и без инсулина (печень, мозг, почки).

2. Поступление в мембрану белка-переносчика глюкозы

В результате связывания гормона с рецептором активируется ферментная часть рецептора (тирозинкиназа).

Тирозинкиназа включает в работу другие ферменты обмена веществ в клетке и поступление из депо в мембрану белка-переносчика глюкозы.

3. Комплекс инсулин-рецептор входит внутрь клетки и активирует работу рибосом

(синтез белка) и генетического аппарата.

4. В результате в клетке усиливаются анаболические процессы и угнетаются катаболические.

 

Эффекты инсулина

В целом оказывает анаболическое и антикатаболическое действие

Углеводный обмен

-Ускоряют транспорт глюкозы через цитолемму в клетки

-Тормозят глюконеогенез

(превращение аминокислот в глюкозу)

-Ускоряют образование гликогена

(активирует глюкокиназу и гликогенсинтетазу) и

тормозит гликогенолиз (ингибирует фосфорилазу)

Жировой обмен

-Подавляет липолиз (подавляет активность липазы)

-Увеличивает синтез жирных кислот,

ускоряет их эстерификацию

-Тормозит превращение жирных кислот и аминокислот

в кетокислоты

Белковый обмен

-Ускоряет транспорт аминокислот в клетку, увеличивает синтез белка и рост клетки

 

Действие инсулина:

На печень

- усиление депонирования глюкозы в виде гликогена за счет

торможения гликогенолиза,

кетогенеза,

глюконеогенеза

(это отчасти обеспечивается усилением транспорта глюкозы в клетки и ее фосфорилирования)

На скелетные мышцы

- активация синтеза белка вследствие

усиления транспорта аминокислот и увеличения рибосомальной активности,

- активация синтеза гликогена,

израсходованного при мышечной работе

(вследствие усиления транспорта глюкозы).

На жировую ткань

- увеличение депонирования триглицеридов

(наиболее эффективная форма сохранения энергии в организме)

за счет уменьшения липолиза и стимуляции этерификации жирных кислот.

Действие	Печень	Жировая ткань	Мышцы
Антикатаболическое	↑ гликогенолиз ↑ глюконеогенез ↑ кетогенез	↑ липолиз	↑ распад белка ↑ выход аминокислот
Анаболическое	↓ синтез гликогена ↓ синтез жирных кислот	↓ синтез глицерина ↓ синтез жирных кислот	↓ поглощение аминокислот ↓ синтез белка ↓ синтез гликогена

 

Симптомы: жажда (полидипсия)

повышенный диурез (полиурия)

повышенный аппетит (полифагия)

слабость

снижение массы тела

ангиопатия

нарушение зрения и др.

Ультракороткого действия

Лизпро (Хумалог)

Начало действия через 15 минут, длительность 4 часа, принимают перед едой.

Регулярный кристаллический инсулин (устарел),

актрапид МК, МП (свиной), актрапид Ч, илитин Р (регуляр), хумулин Р

Начало действия через 30 минут, длительность 6 часов, принимают за 30 минут до еды.

Промежуточного действия

Семиленте МК

Начало действия через 1 час, длительность 10 часов, принимают за час до еды.

Ленте, Ленте МК

Начало действия через 2 часа, длительность 24 часов, принимают за 2 часа до еды.

Хомофан, протофан Ч, монотард Ч, МК

Начало действия через 45 минут, длительность 20 часов, принимают за 45 минут до еды.

Пролонгированного действия

Ультраленте МК

Начало действия через 2 часа, длительность 30 часов, принимают за 1,5 часа до еды.

Ультраленте илетин

Начало действия через 8 часов, длительность 25 часов, принимают за 2 часа до еды.

Ультратард Ч

Начало действия через 3 часов, длительность 25 часов, принимают за 3 часа до еды.

Хумулин У

Начало действия через 3 часов, длительность 25 часов, принимают за 3 часа до еды.

Препараты короткого действия:

Вводятся инъекционно - подкожно или (при гипергликемической коме) внутривенно

Недостатки - высокая активность на пике действия (что создает опасность гипогликемической комы), малая продолжительность действия.

Препараты средней продолжительности:

Применяются при лечении компенсированного диабета, после лечения препаратами короткого действия с определением чувствительности к инсулину.

Препараты длительного действия:

Вводятся только подкожно.

Целесообразно сочетание препаратов короткой и средней продолжительности действия.

МП - монопиковый: очищенный методом гель-фильтрации.

МК - монокомпонентный: очищенный методами молекулярного сита и ионообменной хроматографии (лучшая степень очистки).

Бычий инсулин отличается от человеческого 3 аминокислотами, большая антигенная активность.

Свиной инсулин отличается от человеческого всего на одну аминокислоту.

Человеческий инсулин получен по технологии рекомбинантной ДНК (помещая ДНК в дрожжевую клетку и гидролизуя наработанный проинсулин до молекулы инсулина).

Регулярные инъекции инсулина

Дозирование инсулина: строго индивидуально.

Оптимальная доза должна снижать уровень глюкозы в крови до нормы, устранять глюкозурию и другую симптоматику сахарного диабета.

Области подкожных инъекций (разная скорость всасывания): передняя поверхность брюшной стенки, наружная поверхность плеч, передняя наружная поверхность бедер, ягодицы.

Препараты короткого действия – в область живота (более быстрое всасывание),

Препараты продленного действия – в бедра или ягодицы.

Плечи неудобны для самостоятельных инъекций.

Эффективность терапии контролируется путем

-систематического определения «голодного» уровня сахара в крови и

-выделения его с мочой за сутки

Наиболее рациональный вариант лечения сахарного диабета 1 типа –

Режим многократных инъекций инсулина, имитирующий физиологическую секрецию инсулина.

В физиологических условиях

базальная (фоновая) секреция инсулина происходит непрерывно и составляет 1 ЕД инсулина в час.

При физической нагрузке инсулиновая секреция в норме уменьшается.

Во время еды

Требуется добавочная (стимулированная) секреция инсулина (1-2 ЕД на 10 г улеводов).

Эту сложную секрецию инсулина можно имитировать следующим образом:

Перед каждым приемом пищи вводятся препараты короткого действия.

Базальная секреция поддерживается препаратами пролонгированного действия.

Осложнения инсулиновой терапии:

Гипогликемия

В результате

-несвоевременного приема пищи,

-необычной физической нагрузки,

-введения необоснованно высокой дозы инсулина.

Проявляется

-головокружением,

-тремором,

-слабостью

Гипогликемическая кома

Возможно развитие инсулинового шока, потеря сознания, летальный исход.

Купируется приемом глюкозы.

Осложнения сахарного диабета

Диабетическая кома

Вследствие

-применения недостаточных доз инсулина,

-нарушения диеты,

-стрессовых ситуаций.

Без немедленной интенсивной терапии диабетическая кома (сопровождается отеком мозга)

всегда ведет к летальному исходу.

В результате

-нарастающей интоксикации ЦНС кетоновыми телами,

-аммиаком,

-ацидотического сдвига

Экстренная терапия проводится внутривенным введением инсулина.

Под влиянием большой дозы инсулина в клетки вместе с глюкозой входит калий

(печень, скелетные мышцы),

Концентрация калия в крови резко падает. В результате - расстройства сердечной деятельности.

Иммунные нарушения.

Инсулиновая аллергия, иммунная резистентность к инсулину.

Липодистрофия в месте инъекции.

С целью предупреждения рекомендуется смена мест введения инсулина в пределах одной области.

Результат применения инсулина - многосторонние положительные сдвиги обмена:

Активация углеводного обмена.

Усиление транспорта глюкозы в клетки

Усиление использования глюкозы в цикле трикарбоновых кислот и поставке глицерофосфата Увеличение перевода глюкозы в гликоген

Торможение глюконеогенеза

Снижение уровня сахара в крови – прекращение глюкозурии.

Трансформация жирового обмена в сторону липогенеза.

Активация образования триглицеридов из свободных жирных кислот

в результате поступления в жировую ткань глюкозы и образования глицерофосфата

Снижение уровня свободных жирных кислот в крови и

уменьшение их превращения в печени в кетоновые тела - устранение кетоацидоза.

Уменьшение образования в печени холестерина.

ответственного за развитие диабетогенного атеросклероза

Вследствие усиления липогенеза возрастает масса тела.

Изменения белкового обмена.

Экономия фонда аминокислот за счет торможения глюконеогенеза

Активация синтеза РНК

Стимуляция синтеза и торможение распада белков.

 

Билет 6

Холинолитические средства.

М - ХОЛИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

1. НЕСЕЛЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ	2. СЕЛЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ
1.1 АЛКАЛОИДЫ · Атропина сульфат · Платифиллин	2.1. СИНТЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА · Пирензепин – «Гастроцепин»
1.2 СИНТЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА · Метоциния иодид – «Метацин» · Тиотропия бромид - «Спирива» · Ипратропия бромид – «Атровент» · Гликопирроний · Тропикамид – «Мидрацил» · Бипериден · Циклодол

Н - ХОЛИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

1. ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ	2. ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ МИОРЕЛАКСАНТЫ
· Азаметония бромид – «Пентамин»	1.1. Антидеполяризующего действия · Пипекурония бромид – «Ардуан» · Рокуроний · Тубакурарина хлорид* · Диплацин*
1.2. Деполяризующего действия · Суксаметония йодид - «Дитилин» · Суксаметония хлорид - «Листенон»

М-ХОЛИНОЛИТИКИ

Блокируют М-холинорецепторы.

Понижают тонус парасимпатической иннервации.

ЭФФЕКТЫ

Влияние на функции сердца:

В покое преобладает тонус вагусных влияний на сердце.

М-холинолитики снимают вагусное влияние. Возникает тахикардия.

Влияние на функции желез:

Подавление секреции слюнных, бронхиальных, потовых, желудочных и кишечных желез.

Влияние на бронхи:

Расслабление бронхов. Подавляют гиперсекрецию бронхиальных желез.

Действие на полые органы:

Уменьшение тонуса и перистальтики кишечника, мочеточников, желчевыводящих путей.

Влияние на функции глаза:

Расширение зрачка (мидриаз).

Внутриглазное давление повышается.

Паралич аккомодации.

Действие на ЦНС:

Уменьшают вестибулярные нарушения, явления паркинсонизма.

ПРИМЕНЕНИЕ:

1.Атропин и скополамин являются обязательными компонентами преднаркозной подготовки.

Уменьшение секреции слюнных и бронхиальных желез.

Профилактика рефлекторной остановки сердца.

2.Атропин - осмотр глазного дна, подбор очков.

3.Тропикамид, цикломед. Устранение спазма при почечной и печеночной колике.

4.Атровент - приступы бронхиальной астмы и другие бронхоспастические состояния.

В большей степени блокирует М-холинорецепторы бронхов.

Применяется в виде аэрозоля. Входит в состав препарата беродуал (атровент+фенотерол).

5.Антидоты при отравлении М-холиномиметиками, антихолинэстеразными препаратами.

Тропикамид Глазные капли.

Препарат блокирует М-холинорецепторы цилиарной мышцы и сфинктера радужки, вызывая мидриаз и паралич аккомодации. Расширение зрачков наблюдается через 5-10 минут после применения препарата и сохраняется в течение 1-2 часов.

ПРИМЕНЕНИЕ: в офтальмологии для диагностических целей, при исследовании глазного дна.

Цикломед Глазные капли.

М-холинолитик. Вызывает расширение зрачка и паралич аккомодации. Восстановление аккомодации происходит через 24 часа.

ПРИМЕНЕНИЕ: необходимость мидриаза в офтальмологии.

 

М-ХОЛИНОЛИТИКИ НЕИЗБИРАТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ.

Блокируя холинорецепторы париетальных, а также гастрин-продуцирующих клеток, препараты устраняют вагусные холинергические влияния на секрецию.

Под влиянием холинолитиков изменяется моторная функция ЖКТ:

- снижется тонус

- снижаются амплитуда и частота перистальтических сокращений,

- расслабляются сфинктеры

Эффект связывают с блокадой терминальных холинергических нейронов интрамуральных сплетений.

Используются как антисекреторные, также при гиперкинетическом и спастическом вариантах дисмоторики.

 

М₁-ХОЛИНОЛИТИКИ ИЗБИРАТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

Пирензепин=гастроцепин

Влияет на секрецию желудка в связи с более избирательной блокадой М1-холинорецепторов (расположенных в нервных сплетениях желудка, а не непосредственно на обкладочных клетках и гладкомышечных элементах).

-выраженно снижает базальную секерецию.

-ускоряет заживление язв 12-перстной киши и желудка.

Плохо проникает в мозг - отсутствуют центральные эффекты (плохая липоидотропность)

ПРИМЕНЕНИЕ: Терапия язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки.

 

М-ХОЛИНОБЛОКАТОРЫ С БРОНХОЛИТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ

Ипратропиума бромид=Атровент

Препарат блокирует холинергическую иннервацию бронхов.

Обладает избирательным действием, т.к. является четвертичным аммонийиным соединением атропина (плохо всасывается, плохо проникает в ЦНС)

 

М-ХОЛИНОЛИТИКИ ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ (М и Н - холиноблокаторы)

В регулировании функций экстрапирамидной системы важную роль играет уравновешенное взаимодействие холинергических и дофаминергических систем. Повышение холинергической активности сопровождается развитием явлений паркинсонизма (ригидность, тремор, акинезия).

Более избирательное центральное холинолитическое действие оказывают препараты циклодол, тропацин, амизил.

Амизил. Также умеренное спазмолитическое, противогистаминное, антисеротониновое, местноанестезирующее действие. Обладает транквилизирующим действием

ПРИМЕНЕНИЕ: при паркинсонизме, при экстрапирамидных расстройствах

при заболеваниях, сопровождающихся спазмами гладкой мускулатуры

2.ОТРАВЛЕНИЕ М-ХОЛИНОЛИТИКАМИ

Чаще всего встречается у детей при поедании плодов красавки, белены.

ХАРАКТЕРНЫЕ ПРИЗНАКИ:

Сухость кожи, слизистой полости рта, носоглотки (сопровождается нарушением

глотания, речи).

Температура тела повышена.

Зрачки широкие, светобоязнь.

Двигательное и речевое возбуждение.

Нарушение памяти и ориентации.

Галлюцинации.

Отравление протекает по типу острого психоза.

МЕРОПРИЯТИЯ ПРИ ОТРАВЛЕНИИ

Удаление невсосавшегося препарата из ЖКТ: промывание желудка.

активированный уголь

солевые слабительные

Ускорение выведения вещества из организма: форсированный диурез

гемосорбция

Применение физиологических антагонистов: антихолинэстеразные, хорошо

проникающие в ЦНС

(галантамин, физостигмин в\м, п\к)

При выраженном возбуждении назначают диазепам.

При чрезмерной тахикардии применяются B -блокаторы.

Снижение температуры тела достигается наружным охлаждением.

 

3.N - Х О Л И Н О Л И Т И К И

ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Блокада N-холинорецепторов подтипа Nn,(не блокируют эволюционно более древние Nm-холинорецепторы скелетной мускулатуры).Возможна как деполяризационная, так и недеполяризационная блокада никотиновых рецепторов ганглиев.

Все используемые ганглиоблокаторы относятся к недеполяризующим конкурентным.

Локализация Nn-холинорецепторов:

1) вегетативные ганглии: симпатической нервной системы

парасимпатической нервной системы

2) хеморецепторы каротидной зоны

3)N-рецепторы мозгового слоя надпочечников (эволюционно ганглий)

Эффекты

Снижение артериального давления. Наиболее важно для практики.

1) Снижение тонуса артерий и вен за счет блокады симпатических ганглиев.

(Кровеносные сосуды получают вазоконстрикторные волокна, в основном, от симпатической

нервной системы.)

2) Снижение секреции адреналина за счет блокады N-холинорецепторов мозгового вещества

надпочечников.

3) Уменьшение секреции вазопрессина.

Третичные амины, проникающие в ЦНС.

После инъекции ганглиоблокаторов - лежать не менее 2 часов(ортостатический коллапс).

4)Улучшение кровообращения и микроциркуляции в тканях при шоке, инфекционных токсикозах, ожоговой болезни.

5)Угнетение секреции желез. За счет блокады парасимпатических ганглиев.

6)Уменьшение желудочной секреции, подавление моторики ЖКТ.

7)Расширение зрачков и угнетение аккомодации. Увеличение внутриглазного давления.

8)Расслабление гладких мышц кишечника, желчевыводящих и мочевыводящих путей.

9)Купирование спастической непроходимости кишечника, почечной и печеночной колик.

10)Расслабление гладких мышц бронхов. Расширение бронхов.

11)Препараты применялись для купирования бронхоспазма.

12)Родостимулирующее действие.

ПРИМЕНЕНИЕ

1. Купирование гипертонического криза.

2. Отек мозга.

Препараты расширяют вены нижней половины тела и уменьшают кровенаполнение сосудов головного мозга.

3. Тяжелая гипертоническая болезнь,

осложненная ретинопатией, энцефалопатией, сердечной недостаточностью

при неэффективности других антигипертензивных средств.

4. Отек легких при острой левожелудочковой недостаточности

5.Управляемая гипотензия в хирургии.

 

МИОРЕЛАКСАНТЫ (Курареподобные средства)

Блокируют N-холинорецепторы нервно-мышечных синапсов скелетных мышц, вызывая их расслабление.

Угнетают нервно-мышечную передачу на уровне постсинаптической мембраны,взаимодействуя с N-холинорецепторами концевых пластинок.

АНТИДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ=НЕДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ

Блокируют N-холинорецепторы и препятствуют действию ацетилхолина (деполяризующему).

Механизм действия.

Конкурентный антагонизм с ацетилхолином в отношении N-холинорецепторов скелетной мускулатуры.

Связываются с рецептором только в области концевой пластинки, а окружающая мембрана сохраняет способность к деполяризации. Стабилизация потенциала покоя в концевой пластинке вызывает вялый паралич скелетных мышц.

Антагонисты – антихолинэстеразные обратимого типа (Прозерин).

Препарат способствует накоплению ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах,

который вытесняет миорелаксанты.

Но – действие миорелаксантов длиннее, есть опасность возврата паралича дыхательной мускулатуры.

 

ДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ

Возбуждают N-холинорецепторы и вызывают стойкую деполяризацию постсинаптической мембраны.

Механизм действия.

Не образует гидрофобных связей с N-холинорецепторами,

Дитилин возбуждает N-холинорецепторы, увеличивает проницаемость мембраны для ионов, вызывает стойкую деполяризацию концевой пластинки скелетных мышц.

Мембрана не способна к реполяризации, блокируется проведение импульсов.

Мышечное волокно после начального короткого сокращения расслабляется.

Деполяризация захватывает не только область концевой пластинки, но и прилегающий участок сарколеммы.

Во время деполяризации скелетные мышцы теряют ионы калия.

Из мышц выходят ионы калия в плазму крови – возможно развитие аритмий

ПРИМЕНЕНИЕ

1)Анестезиология

2)Расслабление голосовой щели, мышц глотки и шеи перед интубацией.

3)Обездвиживание при хирургических вмешательствах.

4)Выключение естественного дыхания при грудных операциях.

5)Реаниматология

6)Для перевода больных на ИВЛ (при тяжелых отравлениях ядами, угнетающими дыхательный центр; черепно-мозговых травмах)

7)Для купирования судорог и перевода на ИВЛ (столбняк).

8)Хирургия-вправление вывихов, репозиция отломков костей.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Четвертичные амины (тубокурарин) высвобождают гистамин из тучных клеток, что сопровождается бронхоспазмом, саливацией, артериальной гипотензией.

Дитилин (возбуждая N-холинорецепторы) повышает АД, вызывает спазм наружных мышц глаза и сдавление глазного яблока.

Злокачественная гипертермия (рост температуры тела на 0,5 ⁰ каждые 15 минут, сердечная, почечная недостаточность, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови)

при введении дитилина на фоне наркоза у людей с генетической аутосомно-доминатной патологий скелетных мышц.

Препараты для лечения бронхообструктивных состояний: противовоспалительные средства. Классификация, механизм действия, показания к назначению, сравнительная характеристика и побочные эффекты препаратов отдельных фармакологических групп

Бронхообструктивный синдром (БОС) – симптомокомплекс, связанный с нарушением проходимости воздухоносных путей в результате генерализованного сужения просвета бронхов разной этиологии.
БОС не является самостоятельной нозологической формой и может встречаться при многих легочных заболеваниях. Основные заболевания с БОС: ХОБЛ и БА.
БОС = бронхоспазм+гиперкриния (усиленная секреция эндокринных желёз)- >обтурация (закупорка) бронхов секретом(мокротой) +отек(за счет воспаления)
Из перечисленных трех механизмов возникновения БОС вытекают направления фармакологической коррекции этого синдрома:
1. Устранение бронхоспазма
2. Устранение воспаления (отека слизистой)
3. Способствование эвакуации мокроты из бронхов.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Противовоспалительные средства

1. Ингаляционные ГлюкоКортикоСтероиды (ИГКС)

Негалогенизированные

Циклесонид (Альвеско)

Будесонид (Пульмикорт)

Галогенезированные

Беклометазон (Бекотид)

Мометазон (Асманекс Твистхейлер)

Флутиказон (Фликсотид)

2. Фиксированные комбинации ИГКС + ДДБА

Будесонид + Формотерол (Симбикорт Турбухалер)

Беклометазон + Формотерол (Фостер)

Мометазон + Формотерол (Зенхейл)

Флутиказона пропионат + Салметерол (Серетид)

Флутиказона фуроат + Вилантерол (Релвар Эллипта)

3. Блокаторы лейкотриеновых рецепторов (антилейкотриеновые средства)

Монтелукаст (Аколат)

Зафирлукаст (Сингуляр)

4. Моноклональные антитела к IgE

Омализумаб (Ксолар)

5. Ингибиторы фосфодиэстеразы 4 типа

Рофлумиласт (Даксас)

6. Стабилизаторы мембран тучных клеток

Кромоглициевая кислота (Интал)

Недокромил натрия (Тайлед Минт)

Кетотифен

ГлюкоКортикоСтероиды

Все бронходилататоры эффективны при легких и средней тяжести формах бронхиальной астмы, но часто малоэффективны при тяжелом ее течении.

В этих случаях назначают гормональные глюкокортикоидные препараты.

Глюкокортикоидная недостаточность может быть одной из причин развития или обострения аллергического воспаления в бронхах и легких.

Основными эффектами глюкокортикоидов, используемыми для коррекции бронхообструктивного синдрома, являются противовоспалительное, иммуносупрессивное действие.

Противовоспалительное действие глюкокортикоидов заключается в подавлении всех фаз воспаления, в особенности фазы пролиферации.

Подавление воспаления обеспечивается стабилизацией клеточных и субклеточных мембран.

Глюкокортикоиды уменьшают выход протеолитических ферментов из лизосомы, тормозят образование свободных радикалов и нормализуют перекисное окисление липидов в мембранах.

Глюкокортикоиды подавляют высвобождение медиаторов воспаления.

Ограничивая попадание моноцитов в очаг, глюкокортикоиды препятствуют их участию в пролиферативной фазе воспаления.

Иммунодепрессивное действие.

Заключается в снижении количества Т-лимфоцитов в крови, чем ограничивается влияние Т-хелперов на В-лимфоциты и продукцию иммуноглобулинов класса Е.

Снижают чувствительность тканей к гистамину, стабилизируют мембраны тучных клеток, предотвращая клетки от дегрануляции, снижают образование иммунных комплексов.

Лечение бронхообструктивного синдрома проводится глюкокортикоидами в дозах намного превосходящих физиологическую потребность организма в этих гормонах.

Этим добиваются преодоления резистентности органов и тканей к эндогенным гормонам, подавления аллергического воспаления на клеточном и органном уровне.

Побочные эффекты глюкокортикоидов: угнетение функции коры надпочечников, ульцерогенный эффект, развитие синдрома Иценко-Кушинга, синдром отмены, нарушения водно-электролитного баланса в виде гипокалиемии и задержки натрия и воды, активация инфекции, остеопорозы.

Применение

В лечении бронхиальной астмы следует отдавать предпочтение ингаляционным стероидам, даже если некоторым больным их будет недостаточно. В таких случаях высокие дозы ингаляционных стероидов следует сочетать с низкими дозами пероральных КС. При дли­тельном приеме ингаляционных КС обострение астмы предпочтитель­нее лечить короткими курсами пероральных (или парентеральных) КС. Схема лечения ингаляционными кортикоидами предусматривает дос­таточно высокую начальную дозу с последующим ее снижением.

АНТИЛЕЙКОТРИЕНОВЫЕ СРЕДСТВА

Лейкотриены

синтезируются из арахидоновой кислоты под действием 5-липооксигеназы в нейтрофилах, моноцитах, макрофагах, тучных клетках.

Лейкотриены вызывают:

-отек слизистой оболочки дыхательных путей

-изменение секреции слизи

-инфильтрацию стенок бронхов

-увеличивают проницаемость мелких сосудов.

Классификация

1.Прямые ингибиторы 5-липооксигеназы (Зилеутон).

3.Антагонисты рецепторов сульфидопептидых лейкотриенов Зафирлукаст, Монтелукаст

Антилейкотриеновые соединения обладают

-противовоспалительным

-бронхорасширяющим действием.

Применение

-базисные средства первого ряда при лечении астмы легкого течения.

-больным БА средней тяжести и тяжелого течения для снижения дозы и уменьшения числа побочных эффектов глюкокортикоидов.

Другие показания: аспириновая астма, астма физического усилия.

Дополнительное преимущество - таблетированные формы (прием 1-2 раза в сутки), что позволяет использовать их у больных с низкой техникой ингаляций (дети, пациенты пожилого возраста).

СТАБИЛИЗАТОРЫ МЕМБРАН ТУЧНЫХ КЛЕТОК

Эти препараты не обладают непосредственным бронхорасширяющим действием.

Они уменьшают выход биологически активных веществ в кровь из «депо».

Применение:

Только для профилактики приступов бронхоспазма, систематического лечения бронхиальной астмы в основном аллергической природы.

Препараты этой группы предупреждают развитие

-аллергической реакции немедленного типа (обусловленной выделением медиаторов анафилаксии

в результате контакта сенсибилизорованной тучной клетки с аллергеном)

-поздней иммунологиеской реакции.

Кромоглициевая кислота = Интал = Кромолин

-препятствует дегрануляции мастоцитов и выходу из них биологически активных веществ.

-стабилизирует мембрану, обладая противокальциевым действием.

Препарат препятствует формированию гиперчувствительности замедленного типа.

Применение:

Применяется ингаляционно. (Плохо всасывается при приеме внутрь).

Назначают при бронхиальной астме, при аллергическом рините.

Наиболее неприятный побочный эффект - раздражение слизистой оболочки верхних дыхательных путей, что проявляется сухим кашлем.

Более эффективен у пациентов молодого возраста без деструктивных изменений в легких.

. Моноклональные антитела к IgE

Омализумаб(ксолар)-гуманизированное моноклональное IgM1-каппа-АТЮ содержащее человеческую структурную основу с определяющими комплементарность участками мышиного антитела, связывающими IgЕ
ПОКАЗАНИЯ: базис-терапия тяжелой атопической БА без должного контроля ИГКС+ДДБА(5 ступень) у пациентов с высоким уровнем IgЕ

Ингибиторы фосфодиэстеразы 4 типа

Ингибирует ФДЭ-4, что приводит к повышению цАМФ и уменьшению дисфункции лейкоцитов,фибробластов, гладкомышечных и эпителиальных клеток, дых путей, эндоелия легочных сосудов.
Тормозит высвобождение медиаторов воспаления из лейкоцитов
понижает содержание нейтрофилов в мокроте
уменьшает лейкоцитарную инфильтрацию слизистой дых.путей
Показания: поддерж терапия тяжелой ХОБЛ преимущественно бронхитического фенотипа с частыми обострениями и недостаточным ответом на ИГКС+ДДБА+ДДАХ

 

3. Синтетические гипогликемические средства (сахароснижающие средства). Классификация. Механизм действия, особенности применения и побочные эффекты бигуанидов и тиазолидиндионов.

 

8. Бигуаниды*

Метформин (Сиофор, Багомет, Глюкофаж, Глиформин, Глиминофор, Форметин

9. Тиазолидиндионы (PPARγ – агонисты, стимуляторы ядерных гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, «глитазоны»)**

Росиглитазон (Авандия, Роглит)

Пиоглитазон (Актос, Амальвия, Диаб-норм, Пиоглит, Пиоглар, Астрозон)

Глитазиды (тиазолидиндионы) = глитазоны

пиоглитазид=пиоглитазон

розиглитазид

Пиоглитазид=пиоглитазон

Пероральное гипогликемическое средство, производное тиазолидиндионового ряда. Мощный, селективный агонист гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-гамма). PPAR-гамма рецепторы обнаруживаются в жировой, мышечной тканях и в печени. Активация ядерных рецепторов PPAR-гамма модулирует транскрипцию ряда генов, чувствительных к инсулину, участвующих в контроле уровня глюкозы и в метаболизме липидов. Снижает инсулинорезистентность в периферических тканях и в печени, в результате этого происходит увеличение расхода инсулинозависимой глюкозы и уменьшение продукции глюкозы в печени. В отличие от производных сульфонилмочевины, пиоглитазон не стимулирует секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы.

При инсулиннезависимом сахарном диабете (типа II) уменьшение инсулинорезистентности под действием пиоглитазона приводит к снижению концентрации глюкозы в крови, снижению уровня инсулина в плазме.

При инсулиннезависимом сахарном диабете (тип II) с нарушением липидного обмена на фоне применения пиоглитазона отмечается снижение уровня ТГ и увеличение уровня ЛПВП. При этом уровень ЛПНП и общего холестерина у таких пациентов не меняется.

После приема внутрь натощак пиоглитазон обнаруживается в плазме крови через 30 мин. Максимальная концентрация в плазме достигается через 2 ч.

Особые указания:

Гипогликемическое действие проявляется только в присутствии инсулина. У больных с инсулинорезистентностью и ановуляторным циклом в пременопаузном периоде лечение может вызвать возникновение овуляции. Следствием улучшения чувствительности этих больных к инсулину является риск возникновения беременности, если не используются адекватные средства контрацепции. В период лечения возможно увеличение объема плазмы и развитие гипертрофии сердечной мышцы (вследствие преднагрузки). До начала и каждые 2 мес в течение первого года лечения необходимо контролировать активность АЛТ.

Взаимодействие:

Снижает эффективность пероральных контрацептивов (снижает концентрацию этинилэстрадиола и норэтиндрона на 30%). Не отмечается изменений фармакокинетики и фармакодинамики при одновременном приеме с глипизидом, дигоксином, непрямыми антикоагулянтами, метформином. In vitro кетоконазол подавляет метаболизм пиоглитазона.

Показания

Инсулиннезависимый сахарный диабет (тип II).

Режим дозирования

Принимают внутрь в дозе 30 мг 1 раз/сут. Длительность лечения устанавливают индивидуально. Максимальная доза при комбинированной терапии составляет 30 мг/сут.

Побочное действие

Со стороны обмена веществ: возможно развитие гипогликемии (от слабой до выраженной).

Со стороны системы кроветворения: возможны анемия, снижение гемоглобина и гематокрита.

Со стороны пищеварительной системы: редко - повышение активности АЛТ.

Применение пиоглитазона у детей не рекомендуется.

. Бигуаниды

3. Бигуаниды (Буформин, Метформин и др.)

Угнетение глюконеогенеза в печени и повышение периферической утилизации глюкозы. Усиливают анаэробный гликолиз. Уменьшают всасывание глюкозы из желудочно-кишечного тракта. Предполагается эффект торможения инактивирования инсулина. Снижают липогенез, повышают липолиз, уменьшают аппетит. Вызывают значительное снижение массы тела у больных диабетом, страдающих ожирением. Способствуют снижению содержания холестерина