Антигипертензивные(влияющие на адрено-имидазолиновые рецепторы)

I Антиадренергические средства

1. Преимущественно центрального действия:

a. Селективные агонисты альфа2-адренорецепторов: Клонидин¹ (клофелин), Гуанфацин (эстулик), Метилдопа (допегит)

b. селективные агонисты имидазолиновых рецепторов: Моксонидин (ЦИНТ, физиотенз), Рилменидин (альбарел)

2. Преимущественно периферического действия:

а)симпатолитики: Резерпин – только в комбинациях с другими средствами -

Комбинированные препараты: Адельфан-эзидрекс (резерпин + дигидралазин + дихлотиазид), Кристепин, Бринердин, Норматенс (резерпин + дигидроэрготоксин(-кристин) + клопамид)

б)альфа-адренолитики

- неселективные, альфа_1,2-адреноблокаторы: дигидрированные алкалоиды спорыньи, только в комбинации (Дигидроэрготоксин – в составе Кристепин, Бринердин; Дигидроэргокристин в составе Норматенс).

- селективные, альфа₁-адреноблокаторы: Доксазозин (тонокардин), Теразозин (сетегис), Урапидил (эбрантил)

в)бета-адреноблокаторы:

1) β₁-(кардио)селективные 2) β₁- и β₂-блокаторы (неселективные)

Метопролол (Эгилок) Пропранолол (Анаприлин)

Атенолол Пиндолол (Вискен)*

Бетаксолол (Локрен)

Бисопролол (Конкор)

Небиволол (Небилан, Небилет)

*- бета-адреноблокатор с внутренней симпатомиметической активностью

г) альфа-,бета-адреноблокаторы: Карведилол

д) ганглиоблокаторы: Азаметония бромид (пентамин)

ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ЦЕНТРАЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ

Агонисты а₂-адренергических рецепторов и агонисты I₁-имидазолино­вых рецепторов действуют на различные участки продолговатого мозга, вызывая ослабление гиперактивности симпатической системы и повышая тонус блуждающего нерва.

В результате этого происходит:

- снижение АД, замедление частоты сердечных сокращений;

- уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления и сердечного выброса;

- снижение активности ренина.

А г о н и с т ы α2-а д р е н о р е ц е п т о р о в

Механизм действия агонистов α₂- рецепторов

Стимуляция пресинаптических α₂-адренорецепторов в ЦНС (тормозные).

Эти рецепторы, стабилизируя пресинаптическую мембрану, уменьшают выброс медиаторов (норадреналина, дофамина, и возбуждающих аминокислот – глутаминовой, аспарагиновой).

Гипотензивный эффект обусловлен уменьшением выделения норадреналина к прессорным нейронам СДЦ.

Это снижает центральный симпатический тонус и повышает тонус блуждающего нерва.

Локлизация α₂- рецепторов и эффекты их стимуляции

Продолговатый мозг – снижение тонуса симпатической нервной системы, повышение тонуса блуждающего нерва.

Кора больших полушарий – седация, сонливость.

Тромбоциты – агрегация

Поджелудочная железа – торможение секреции инсулина.

Пресинаптическая мембрана - уменьшают выделение норадреналина из окончаний симпатических нервов. Увеличение выделения ацетилхолина из окончаний парасимпатических нервов.

Побочные эффекты агонистов α₂- рецепторов

В последние годы эти препараты применяются редко, что объясняется их плохой переносимостью.

-сухость во рту,

-седативный эффект (сонливость, общая сла­бость, нарушение памяти),

-депрессия,

-заложенность носа,

-ортостатическая гипотония,

-задержка жидкости,

-нарушение половой функции.

 

Клофелин

Основные эффекты:

1.Антигипертензивный.

2) уменьшением секреции катехоламинов надпочечниками

3) временным снижением продукции ренина

4) повышает чувствительность прессорных центров мозга

к рефлекторным влияниям с барорецепторов сосудов

2. Снижение внутриглазного давления.

Применяют при открытоугольной форме глаукомы – капли.

3. Купирование соматовегетативных проявлений морфиновой и алкогольной абстиненции.

4. Болеутоляющее действие.

Вследствие активации α₂-адренорецепторов С и Аδ-волокон задних рогов спинного мозга и ствола головного мозга.Повышает выделение энкефалинов и β-эндорфинов.

 

Побочные эффекты

Побочные эффекты агонистов α₂- рецепторов,кроме того

Толерантность развивается через несколько недель постоянного приёма.

Синдром отмены

Внезапная отмена клофелина приводит к высвобождению норадреналина, депонированному в адренергических окончаниях.

Это сопровождается

-психоэмоциональным возбуждением,

-артериальной гипертензией,

-тахикардией,

-аритмией,

-загрудинной и головной болью.

Уменьшает почечный и мозговой кровоток, что может приводить к нежелательным последствиям у больных с почечной и цереброваскулярной недостаточностью.

Вызывает тяжелую интоксикацию (токсическая доза – 0,004-0,005).

Симптомы интоксикации:

-заторможенность, резкая слабость,

-гипотермия,

-головная боль,

-гипотония скелетных мышц, гипорефлексия,

-сужение зрачков,

-сухость слизистых,

-угнетение дыхания,

-ортостатическая гипотензия,

-брадикардия, атриовентрикулярная блокада, кома.

Применение:

Купирование гипертонического криза

Гуанфацин.

Может снижать АД при резистентности к клофелину.

Снижает в крови содержание холестерина, триглицеридов.

Побочные эффекты

Побочные эффекты агонистов α₂- рецепторов, кроме того

Переход на кризовое течение.

Быстрое развитие толерантности.

Применение

Лечение гипертонической болезни

 

Метилдофа

Механизм действия

1.Является конкурентным биохимическим антагонистом ДОФА (диоксифенилаланина) – предшественника дофамина и норадреналина и задерживает их синтез. В организме превращается сначала в метилдофамин, затем в метилнорадреналин, образуя «ложные» менее активные медиаторы.

2. Метилнорадреналин является селективным альфа-2 адреномиметиком – этим объясняется центральный компонент антигипертензивного эффекта.

Итоговый эффект - активация «отрицательной обратной связи» в регуляции высвобождения НА и снижение центрального симпатического сосудистого тонуса

 

Основные эффекты

Антигипертензивный эффект вследствие

- расширения сосудов и снижения ОПС

-уменьшения ЧСС, сердечного выброса - меньше

-уменьшения венозного возврата - меньше

В отличие от клонидна не оказывает угнетающего действия на церебральную и почечную гемодинамику.

Побочные эффекты

Побочные эффекты агонистов α₂- рецепторов, кроме того

Может нарушать дофаминергические меха­низмы подавления секреции пролактина (секреция повышается), в связи с чем при его применении в отдельных случаях у мужчин развивается гинекомастия, а у женщин - галакторея.

Синдром отмены, возможно появление нарушений сердечного ритма.

Нарушение функций печени.

Гемолитическая анемия.

Применение

Лечение гипертонической болезни.

А г о н и с т ы и м и д а з о л и н о в ы х р е ц е п т о р о в

Механизм действия агонистов имидазолиновых рецепторов

В продолговатом мозге α₂-адренорецепторы находятся на пресинаптической мембране в синапсах солитарного тракта.

Имидазолиновые рецепторы находятся на пресинаптической мембране в синапсах в вентролатеральных ядрах.

Локлизация имидазолиновых рецепторов и эффекты их стимуляции

Продолговатый мозг – снижение тонуса симпатической нервной системы,

повышение тонуса блуждающего нерва.

Поджелудочная железа – увеличение выделения инсулина.

Надпочечники – уменьшение выделения норадреналина и адреналина.

 

Моксонидин

Механизм действия

Активация имидазолиновых рецепторов.

Слабая активация альфа-2 адренорецепторов.

Основные эффекты

Антигипертензивный эффект продолжается до 12-24 ч.Обладает высокой антигипертензивной эффективностью и луч­шей переносимостью, чем клонидин.

Уменьшает систолическое и диастолическое АД без ортостатических явлений

Снижает давление в легочной артерии, ЧСС

При длительном применении вызывает регресс гипертрофии и фиброза левого желудочка.

Ослабляет инсулинорезистентность и улучшает толерантность к глюкозе.

Снижает уровень триглицеридов и холестерина в плазме.

Побочные эффекты

Сухость во рту

Головная боль

Слабость

Не вызывает толерантности.

Реже синдром отдачи.

Уменьшает толерантность к глюкозе

Применение

Лечение гипертонической болезни.

 

ПРЕИМУЩЕСТВЕННО ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ

Адреноблокаторы

Блокаторы α-адренорецепторов

При лечении АГ клиническое значение имеет блокада постсинаптических α₁-рецепторов.

Блокада пресинаптических α₂-рецепторорецепторов увеличивает высвобождение норадреналина.

Это оказывает негативное влияние на уровень АД у больных АГ. Для длительной терапии ар­териальной гипертонии используются селектив­ные α₁-адреноблокаторы.

 

Н е с е л е к т и в н ы е α₁ α₂ адреноблокаторы

Фентоламин

Механизм действия

Неселективный α₁ α₂-адреноблокатор

Блокада альфа-адренорецепторов гладкомышечных клеток сосудистой стенки (цель терапии) и других органов, которые активируются норадреналином симпатических окончаний и меньше - адреналином крови.

Уменьшение только одной составляющей АД - ОПС.Расширяют резистивные и емкостные сосуды.

Более выраженное снижение АД в вертикальном положении

Основные эффекты

Гипотензивный

Понижение АД, связанного с содержанием в крови высоких концентраций адреналина (феохромоцитома).

Побочные эффекты

-Повышение сердечного выброса

(вследствие прямого стимулирующего влияния на сердце),

-Усиление моторики желу­дочно-кишечного тракта и секреции желез желудка.

-Препарат плохо пере­носится при длительном лечении.

Применение

-Купирование гипертонических кризов, т.к. кратковременный эффект.

-С дифференци­ально-диагностической целью при феохромоцитоме со стойкой гипертензией.

Противопоказания:

ИБС, стенокардия, нарушение мозгового кро­вообращения, выраженная сердечная недостаточность.

С е л е к т и в н ы е α₁ адреноблокаторы

Тормозят стимулирующие эф­фекты норадреналина, высвобождающегося из окончаний симпатических нервов, на артерии и вены.

Основные эффекты

Гипотензивный

СнижаютАД, ослабляя ар­териальную и венозную вазоконстрикцию, характерную для больных с АГ.

Связано с

-понижением ОПС

-понижением венозного возврата крови

-уменьшением нагрузки на левый желудочек

Нет тахикардии, повышения МОК.

Улучшение липидного состава крови.

Снижают содержание в крови общего холестерина за счет снижения атерогенной фракции - липопротеидов низкой плотности.

Повышает уровни антиатерогенных липопротеидов высокой плотности.

Содержание триглицеридов также снижается.

Повышают чувствительность тканей к дей­ствию инсулина.

Улучшают функции детрузора и устраняют спазм шейки мочевого

Применение

-Лечение артериальной гипертонии у больных в сочетании с

атерогенными дислипидемиями,

сахарным диабетом, нарушенной толерантностью к глюкозе,

с доброкачественной гиперплазией предстательной железы.

 

Сравнительная характеристика

Длительность действия

Празозин 4-6 часов

Доксазозин 18-36 час

Теразозин больше 18 час

Побочные эффекты

Празозин

- Эффект первой дозы

резкое снижение АД, которое наиболее выражено в ортостатическом положении и проявля­ется головокружением, а в ряде случаев - обмороком.

Для уменьшения вероятности ортостатических реакций лечение следует начинать с малых доз - 0,5-1 мг перед сном.

-Общая слабость, сонливость, головокружение, задержка жидкости (перифериче­ские отеки), сердцебиение, сухость во рту, недержание мочи и артралгии.

Доксазозин

Переносится лучше.

Ортостатическая гипотензия встречается значительно реже.

Тахикардия

Снижая АД, α₁-адреноблокаторы вызывают рефлекторную активацию симпатической нервной системы, которая проявляется тахикардией. П оэтому у больных ИБС со стенокардией напряжения целесообразно сочетать с β-адреноблокаторами, которые предупреждают возникновение рефлекторной тахикардии.. эффект»первой дозы» - избыточная реакция неадаптированного к его действию организма на первый прием.

β-адреноблокаторы

Механизм действия

β-адреноблокаторы имеют структурное сходство с эндогенными катехоламинами,связываются с β-адренорецепторами постсинаптических мембран и блокируют действие катехоламинов на сердце и сосуды.

Основные эффекты

1. Антигипертензивный.

2. Антиангинальный.

3. Антиаритмический.

Антигипертензивный эффект.

Блок бета-адренорецепторов сердца

Это приводит к уменьшению силы и частоты сердечных сокращений, что вызывает уменьшение ударного и минутного выброса.

Блок пресинаптических бета-адренорецепторов сосудов

Это приводит к снижению тонуса периферических сосудов

Угнетение центральных звеньев симпатической нервной системы

Это приводит к снижению тонуса периферических сосудов.

Блок бета-адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек.

Это приводит к уменьшению секреции ренина, что вызывает снижение тонуса периферических сосудов.

Увеличение высвобождения вазодилатирующих веществ

(простагландинов, оксида азота, предсердного натрийуретического фактора).

Общее периферическое сосудистое сопротивление снижается в большей степени при использовании

β-адреноблокаторов с вазодилатирующими свойствами.

Вазодилатация обусловлена следующими основными механизмами:

1) выраженной ВСА в отношении р₂-адренорецепторов сосудов (пиндолол);

2) высвобождением из эндотелиальных клеток оксида азота,

обла­дающего вазодилатирующими свойствами (небиволол);

3) блокированием α1адренорецепторов сосудистой стенки (карведилол).

Кардиоселективность

Для длительного лечения артериальной гипертензии наиболее подхо­дят β₁ селективные препараты.

При монотерапии они позволяют добиться значительного снижения АД примерно у 50-70% больных с мягкой и умеренной формами ГБ.

При длительном применении β₁-адреноблокаторы вы­зывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка у больных ГБ.

Селективность бета-1 адреноблокаторов относительна, в больших дозах (высших терапевтических) она частично или полностью утрачивается,блок распространяется и на бета-2 рецепторы.

Наличие или отсутствие «внутренней симпатомиметической активности» ВСА

Препараты с внутренней симпатомиметической активностью влияют на МОК слабее,

но так же активны в лечении ГБ.

Степень липофильности препаратов, определяющая способность проникать через ГЭБ и проявлять центральное действие.

 

Побочные эффекты:

1. «Избыточная» блокада β₁-адренорецепторов миокарда проявляется в:

-снижении автоматизма синусового узла (синусовая брадикардия - ЧСС менее 50 в 1 мин)

-замедлении проведения (атриовентрикулярная блокада).

-ослаблении сокращений (прогрессирование сердечной недостаточности).

Бета-блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью (ВСА) менее опасны.

Блокада В₂-адренорецепторов(следствие некардиоселективности препаратов) может привести к

сокращению гладких мышц, имеющих бета -2 -адренорецеторы:

-бронхов (бронхоспазм)

-матки (угроза прерывания беременности)

-сосудов (нарушения периферического кровообращения - перемежающаяся хромота,

ухудшение коронарного кровообращения)

блокаде бета-2 -адренорецепторов поджелудочной железы:

-усиление выброса инсулина (гипогликемия у больных сахарным диабетом).

устранение предвестников гипогликемии у больных сахарным диа­бетом, получающих инсулин

Другие побочные эффекты:

Синдром отмены при внезапном прекращении приема препарата

проявляется в: развитии гипертонического криза

приступов стенокардии,

приступов аритмии.

Повышение уровня атерогенных липидов в крови.

Нарушение половой функции у мужчин

частота от 11 до 28% при длительном применении пропранолола в зависимости от дозы

Неблагоприятные эффекты на центральную нервную систему:

бессонница, кошмарные сновидения, галлюцинации, пси­хическая депрессия.

 

Применение

Терапия гипертонической болезни.

-Достаточный антигипертензивный эффект при приеме 1 раз в день оказывают

атенолол, бетаксолол, бисопролол, надолол, а также ретардные формы метопролола и пропранолола.

-β₁-адреноблокаторы являются препаратами выбора для лечения арте­риальной гипертензии у больных

ИБС, перенесших инфаркт миокарда, у больных с тахиаритмиями.

Терапия ИБС

Терапия аритмии

α- и β-адреноблокаторы

Механизм действия

Влияют на все параметры, определяющие уровень АД:

- МОК (минутный объем крови)

- ОПС (общее периферическое сопротивление)

- ОЦК (объем циркулирующей крови)

Снижение АД: снижение ОПС, без существенного изменения

-сердечного выброса (СВ)

-ЧСС (не изменяется вследствие блокады и бета-1 и альфа-1 адренорецепторов).

Артериолы расширяются.

Побочные эффекты

Сравнительно хорошо переносятся.

Возможны тошнота, покраснение лица, головные боли, потливость

Редко - ортостатический коллапс.

Применение

Артериальная гипертензия

Феохромоцитома

Препараты применяются внутрь.

Лабеталол может использоваться внутривенно при гипертонических кризах.

Карведилол в основном применяется при хронической сердечной недостаточности.