Механизм действия и побочные эффекты антибиотиков группы пенициллинов.

Механизм действия и побочные эффекты антибиотиков группы пенициллинов.

Пенициллины оказывают бактерицидное действие. Они влияют только на делящиеся клетки. Механизм антибактериального эффекта связан с нарушением компонентов клеточной стенки. Считают, что они нарушают этапы синтеза клеточной стенки, препятствуя образованию пептидных связей за счет ингибирования фермента транспептидазы.

Токсичность пенициллинов низкая. К основным побочным эффектам относятся аллергические реакции, которые наблюдаются у значительного числа больных(1-10%). Обычно аллергические реакции возникают через несколько дней после начала применения пенициллина. В ряде случаев аллергические реакции ограничиваются кожными высыпаниями, дерматитом, лихорадкой. Более тяжелые формы сопровождаются отеком слизистых оболочек, артритом, артралгией, поражением почек и др. нарушениями. Кроме того, пенициллины вызывают побочные и токсические эффекты неаллергической природы. При приеме препаратов внутрь они могут вызвать воспаление слизистой оболочки языка, ротовой полости, тошноту, диарею,. В/м введение может сопровождаться болевыми ощущениями, развитием инфильтратов и асептического некроза мышцы, в/в-флебитом и тромофлебитом.

 

Задача

Определить препарат: ацикловир.

 

 

Классификация антибиотиков по хим составу.

Бета лактамы к ним относятся такие группы препаратов (пенициллины, цефалоспарины, карбопинемы, монобактамы)

Макролиды и близкие к ним препараты(азитромицин. Спирамицин. Джозамицин.эритромицин. рокситромицин)Линкосамиды(линкомицин. клиндамицин)

Аминогликозиды(1 поколения стрептомицин, неомицин, канамицин. 2 поколения гентамицин, торбамицин, сизомицин. 3 поколения амикацин)

Тетрациклины(природные тетрациклин, окситетрациклин. Полусинтетические метациклин(рондамицин), доксициклин(вибрамицин))

Полиены (противогрибковые)

Полимиксины

7. препараты хлорафеникола (левомицитина)

Гликопептидные антибиотики

Препараты разных хим групп

Фторхинолоны Механизм действия

Большинство хинолонов оказывают бактерицидное действие. Механизм их действия базируется на том, что они нарушают синтез ДНК бактериальной клетки. Местом непосредственного влияния является ДНК-гираза – фермент, ответственный за топологическую организацию бактериальной клетки. ДНК-гираза принимает участие в процессах репликации, генетической рекомбинации и репарации ДНК. При блокировании ДНК-гиразы разрушается генетический код бактерий, что приводит к их гибели: причем они разрушаются до такой степени, что в дальнейшем не способны восстановиться. Топоизомераза IV – вторая мишень для фторхинолонов, которая работает координированно с ДНК-гиразой, принимая участие в общем процессе репликации ДНК. Топоизомераза IV катализирует «декатенацию» – расщепление двух связанных нитей ДНК после репликации, т. е. отделение «дочерних» молекул ДНК. ДНК-гираза работает впереди репликативной вилки, удаляя избыток позитивных супервитков, топомераза IV – позади. «Классические» фторхинолоны действуют только на один фермент, в то время как второй не ингибируется. «Новые» фторхинолоны пагубно влияют на оба фермента, вследствие чего значительно расширяется спектр их действия и снижается вероятность появления резистентных штаммов микроорганизмов, так как чем больше активность препарата в отношении обоих ферментов, тем ниже уровень резистентности, обусловленной мутацией в генах, кодирующих один фермент.

Общие эффекты фторхинолонов
уникальный среди антимикробных препаратов механизм действия – ингибирование ферментов бактериальной клетки – ДНК-гиразы и топоизомеразы IV;чрезвычайно высокая степень бактерицидной активности в отношении большинства чувствительных к ним микроорганизмов; если бактериостатики типа макролидов и тетрациклинов пригодны преимущественно для лечения легкихи среднетяжелых инфекций, то фторхинолоны - для лечения инфекционных заболеваний любой степени, включая тяжелые их формы;широкий спектр антимикробного действия, в первую очередь в отношении грамотрицательных аэробных бактерий, ряда анаэробов, атипичных микроорганизмов (хламидии, микоплазмы, легионелы), микобактерий;высокая биодоступность при приеме внутрь, хорошее проникновение в ткани, клетки макроорганизма, способность создавать концентрации, близкие и превышающие сывороточные;уничтожение возбудителей инфекционных заболеваний с минимальным высвобождением различных компонентов бактериальной клетки (эндотоксинов), что минимизирует риск развития септического шока пролонгированный период полувыведения, наличие постантибиотического эффекта, что позволяет применять ряд препаратов 1-2 раза в сутки;хорошее потенцирующее сочетание с другими группами антибактериальных препаратов (β-лактамами, аминогликозидами, макролидами, линкозамидами, 5-нитроимидазолами);применение в качестве эмпирической терапии при тяжелых инфекциях в стационаре; низкая частота резистентности к ним бактерий, хорошая переносимость, небольшая частота побочных эффектов
Фторхинолоны в целом относятся к хорошо переносимым антибактериальным препаратам. Прекращение лечения, связанное с развитием нежелательных реакций, отмечают не более чем у 1 - 3% пациентов.

Побочные эффекты, характерные для фторхинолонов (редкие и очень редкие)

Опорно-двигательный аппарат: артропатия, артралгия, миалгия, тендинит, тендовагинит, разрыв сухожилий (больше всего сообщений приходиться на ципрофлоксацин – поражение ахиллова сухожилия). Тендиниты в большинстве случаев возникали в первую неделю терапии. Факторами риска в развитии тенденитов и разрывов являлись возраст, дисфункция почек и одновременное применение кортикостероидов.

Почки: кристаллурия, транзиторный нефрит.

Сердце: удлинение интервала Q-T на электрокардиограмме. Факторы риска: наличие аритмий в анамнезе, наличие удлиненного интервала Q-T, нарушение функции печени.

Другие: наиболее часто — кандидоз слизистой оболочки полости рта и/или вагинальный кандидоз, псевдомембранозный колит.

Эти препараты сравнительно безопасны, и побочные эффекты редко вынуждают прекратить лечение. Наиболее частые из них - желудочно-кишечные нарушения (тошнота, понос и др. в менее, чем 5% случаев) и нарушения функции ЦНС (бессонница, дурнота и др. в менее, чем 5% случаев). Возможны тяжелые фототоксические реакции, особенно при приемеломефлоксацина. Изредка встречаются нарушение функции печени и нарушение функции почек, анафилактоидные или аллергические реакции.

Фторхинолоны противопоказаны в возрасте до 18 лет, так как в экспериментах на животных они нарушали развитие хрящевой ткани суставов. Однако в некоторых случаях, когда преимущества применения фторхинолонов значительно выше, чем риск их побочного действия (например, при обострении пневмонии у подростка с муковисцидозом), проводят короткий курс лечения фгорхинолонами. Беременным фторхинолоны противопоказаны из- за опасности токсического действия на плод.

Группа монобактамов

Из монобактамов, или моноциклических β-лактамов, в клинической практике применяется один антибиотик - азтреонам. Он имеет узкий спектр антибактериальной активности и используется для лечения инфекций, вызванных аэробной грамотрицательной флорой.

 

Механизм действия

Азтреонам обладает бактерицидным эффектом, который связан с нарушением образования клеточной стенки бактерий.

Нежелательные реакции

ЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.

Печень: желтуха, гепатит.

ЦНС: головная боль, головокружение, спутанность сознания, бессонница.

Аллергические реакции (значительно реже, чем при использовании других β-лактамов): сыпь, крапивница, анафилактический шок.

Местные реакции: флебит при в/в введении, боль и отечность в месте инъекции при в/м введении.

Задача 3

Определите препарат синтетический аналог нуклеозидов. Активен в отношении ВИЧ. Препятствует образованию ДНК из вирусной РНК за счет блокады обратной транскриптазы вирионов. Вводят внутрь. Побочные эффекты: гематологические нарушения, угнетение функции почек, бессонница, миалгия. Ответ: зидовудин(азидотимидин) Источник Харькевич c608 Москва 2004 г))))

 

 

4) Сульфаниламидные (СА) - синтетические химиотерапевтические средства, которые являются производными сульфаниламида (амид сульфоновой кислоты).
Первый полученный препарат: красный стрептоцид (1935г).

Классификация:
Сульфаниламиды могут быть представлены следующими группами.

Препараты, применяемые для резорбтивного действия (хорошо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта)

A. Непродолжительного действия

Сульфадимезин

Этазол

Сульфазин

Уросульфан

Б. Длительного действия

Сульфапиридазин

Сульфадиметоксин

B. Сверхдлительного действия

Сульфален

Препараты, действующие в просвете ки­шечника (плохо всасывающиеся из желудоч­но-кишечного тракта)

Фталазол

Препараты для местного применения

Сульфацил-натрий

Сульфазина серебряная соль

Спектр действия сульфаниламидов до­вольно широк. Он включает в основном следующие возбудители инфекций:

а) бактерии — патогенные кокки (грамположительные и грамотрицательные), ки­шечная палочка, возбудители дизентерии (шигеллы), холерный вибрион, возбудите­ли газовой гангрены (клостридии), возбу­дители сибирской язвы, дифтерии, ката­ральной пневмонии, инфлюэнцы;

б) хламидии — возбудители трахомы, орнитоза, паховой лимфогранулемы;

в) актиномицеты;

г) простейшие — возбудитель токсоплазмоза, плазмодии малярии.

 

Механизм действия сульфаниламидов:
Механизм основан на структурном сходстве с ПАБК, который необходим для синтеза дигидрофолиеваой кислоты. Сульфаниламиды конкурентно вытесняют фолиевую кислоту из процесса синтеза и не могут выполнять функцию ПАБК. В результате нарушается синтез ТГФК, что приводит к угнетению синтеза нуклеиновых кислот микроорганизмов и проявляется в задержке роста и развития микробов.

Спектр действия:
Достаточно широкий.
Бактерии: патогенные кокки, кишечная группа, возбудитель особо опасных инфекций: холера, чума, дифтерия.
Хламидии: трахомы, возбудитель паховой лимфогранулемы.
Актиномицеты: препараты задерживают рост и размножение возбудителей системных микозов.
Простейшие: токсоплазмоз.

Фармакокинетика.

1. Всасывание. Незначительно в желудке и в основном в толстой кишке, обладают высокой липофильностью (через 30 минут после введения уже обнаруживаются в моче).
2. Биодоступность высокая 70-90%.
3. Биотранспорт. Обратимо связываются с сывороточным альбумином. КАСС СА/белок прямо пропорционален степени гидрофобности. СА могут вытеснять из связи с белком другие одновременно назначаемые ЛС, в частности НПВС и эндогенные вещества (билирубин).
4. Распределение. СА проходят через гистогематический, плацентарный и гемато-энцефалический барьеры. Через ГЭБ лучше, если есть воспалительный процесс. Также проникают в грудное молоко.
5. Биотрансформация.

 

Осложнения фармакотерапии.

1. ЦНС: тошнота, рвота, головная боль, депрессия, повышенная утомленность.
2. Кровь: лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, метгемоглобинемия, гемолитическая анемия.
3. Почки: олигурия, протеинурия, гематурия, кристаллурия.

1. Аллергические реакции: лихорадка, зуд, сыпь, боли в суставах.

Показания.
Часто назначают в комбинации с антибиотиками.

1. Инфекции мочевыводящих путей.
2. Инфекции желчных путей.
3. Инфекции ЛОР-органов.
4. Инфекции бронхо-легочной системы.
5. Кишечные инфекции (в частности токсоплазмоз, малярия).
6. Раневые инфекции.

Противопоказания:
1. Токсико-аллергические реакции к препаратам.

Побочные эффекты.

1. Диспептические нарушения.
2. Кожные высыпания.
3. Иногда суперинфекция.
4. Снижение репродуктивной функции (редко).

4 задача Студент в сезон эпидемии гриппа почувствовал недомогание, слабость, повышение температуры тела до 37,3⁰ С. На губах появились пузырьки, наполненные прозрачной жидкостью. Студент стал принимать ремантадин в табл. внутрь.

1) Правильно ли выбран препарат?

2) Какое заболевание, кроме гриппа, вероятно, есть у студента?

3) Какое средство необходимо назначить дополнительно кроме ремантадина?

Ответ:

1) Правильно (т.к. эпидемия гриппа). Ремантадин полезен и для профилактики и для лечения гриппа.

2) Герпес.

3) Ацикловир внутрь

 

5) ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА

В комплексе медикаментозной терапии туберкулеза основное место занимают химиотерапевтические средства. К ним относятся следующие препараты:

А. Синтетические средства

Изониазид

Этионамид

Этамбутол

Протионамид

Натрия пара-аминосалицилат (ПАСК)

Пиразинамид
Бепаск

Тиоацетазон

Б. Антибиотики

Рифампицин

Циклосерин

Стрептомицина сульфат

Канамицина сульфат

Стрептомицин-хлоркальциевый комплекс

Флоримицина сульфат

Задача 5

Больная находилась на стационарном лечении по поводу генерализованного микоза. Состояние тяжелое. Антибиотик вводили внутривенно капельно. Через 3 недели состояние больной несколько улучшилось, однако в крови повысилось содержание креатинина и мочевины, появилась цилиндрурия, гематурия.

1) Какой препарат вводили?

2) Ваши рекомендации?

Ответ:

1) Амфотерицин В – единственный антибиотик, вводимый в/венно капельно, эффективный при генерализованных микозах. Он оказал нефротоксическое действие.

2) При назначении препарата – контролировать содержание остаточного азота крови, проводить анализы мочи и др., т.к. препарат высокотоксичен и способен кумулировать.

Противогрибковые средства

Противовирусные средства

Механизм действия

Карбапенемы оказывают мощное бактерицидное действие, обусловленное нарушением образования клеточной стенки бактерий. По сравнению с другими β-лактамами карбапенемы способны быстрее проникать через наружную мембрану грамотрицательных бактерий и, кроме того, оказывать в отношении них выраженный ПАЭ.

Спектр активности

Карбапенемы действуют на многие грамположительные, грамотрицательные и анаэробные микроорганизмы.

Фармакокинетика

Карбапенемы применяются только парентерально. Хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах. При воспалении оболочек мозга проникают через ГЭБ, создавая концентрации в СМЖ, равные 15-20% уровня в плазме крови. Карбапенемы не метаболизируются, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности возможно значительное замедление их элиминации.

Нежелательные реакции

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, отек Квинке, лихорадка, бронхоспазм, анафилактический шок.

Показания

Тяжелые инфекции, преимущественно нозокомиальные, вызванные полирезистентной и смешанной микрофлорой:

инфекции НДП (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры);

осложненные инфекции МВП;

интраабдоминальные инфекции;

инфекции органов малого таза;

сепсис;

инфекции кожи и мягких тканей;

инфекции костей и суставов (только имипенем);

эндокардит (только имипенем).

Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией.

Менингит (только меропенем).

Противопоказания

Аллергическая реакция на карбапенемы. Имипенем/циластатин нельзя применять также при аллергической реакции на циластатин.

Предупреждения

Аллергия. Аллергические реакции являются перекрестными ко всем карбапенемам, а у 50% пациентов возможна перекрестная аллергия с пенициллинами.

Нейротоксичность. Имипенем (но не меропенем) проявляет конкурентный антагонизм с ГАМК, поэтому может оказывать дозозависимое стимулирующее действие на ЦНС, следствием которого являются тремор или судороги. Риск судорог возрастает у пациентов с черепномозговой травмой, инсультом, эпилепсией, почечной недостаточностью и у людей пожилого возраста. Имипенем не применяется для лечения менингита.

Беременность. Клинические исследования безопасности карбапенемов при беременности не проводили. Их применение у беременных женщин допускается лишь в тех случаях, когда, по мнению врача, возможная польза от применения превышает потенциальный риск.

Кормление грудью. Карбапенемы проникают в грудное молоко в незначительных количествах, однако их применение у кормящих женщин нежелательно, за исключением случаев абсолютной необходимости.

Педиатрия. У новорожденных величина периода полувыведения имипенема и циластатина выше, чем у взрослых (1,5-2,5 ч и 4,0-8,5 ч соответственно). Эффективность и безопасность меропенема у детей до 3 мес не установлена, поэтому его нельзя использовать в этой возрастной группе.

Гериатрия. У пациентов старше 60-65 лет возрастает риск просудорожной активности имипенема, поэтому требуется соответствующий контроль.

Нарушение функции почек. Поскольку карбапенемы выводятся из организма почками, у пациентов с нарушением функции почек необходимо корригировать режимы дозирования (см. раздел «Применение АМП у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью»).

Нарушение функции печени. Дозы карбапенемов не требуют корректировки у пациентов с патологией печени, но при этом необходим соответствующий клинический и лабораторный контроль.

Изменения лабораторных показателей. Во время применения карбапенемов возможно временное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы, а также увеличение содержания билирубина, мочевины, креатинина в сыворотке крови и, наоборот, уменьшение уровня гемоглобина и гематокрита.

Внутривенное введение. В/в введение имипенема необходимо проводить в виде медленной инфузии. Дозы 0,125-0,5 г должны вводиться в течение 20-30 мин, 0,75-1,0 г - в течение 40-60 мин. При более быстром введении возрастает риск развития тошноты, рвоты, гипотензии, флебита, тромбофлебита. В случае появления тошноты следует уменьшить скорость введения. Меропенем можно вводить как в виде инфузии, так и болюсно (в течение 5 мин).

 

Задача

У ребенка 6-ти лет диагностирован тениоз.

Какой препарат для проведения дегельментизации необходимо назначить, исключив при этом развитие тяжелого осложнения (какого и почему)?

Ответ: Из всех средств, эффективных при тениозе, лучшими являются: мебендазол и празиквантел (слабее). Никлозамид (фенасал) очень эффективен, но рискованно его использовать при тениозе, т.к. может вызвать тяжелое осложнение цистицеркоз (финноз). Суть осложнения: никлозамид снижает устойчивость ленточных гельминтов к протеолитическим ферментам пищеварительного тракта, которые разрушают цестоды. Поэтому при переваривании члеников свиного цепня из них выходят зародыши (онкосферы). Они проникают через стенку кишечника и с током крови разносятся в различные органы, где из них развиваются цистицерки (одна из личиночных стадий свиного цепня).

Механизм действия и побочные эффекты антибиотиков группы пенициллинов.

Пенициллины оказывают бактерицидное действие. Они влияют только на делящиеся клетки. Механизм антибактериального эффекта связан с нарушением компонентов клеточной стенки. Считают, что они нарушают этапы синтеза клеточной стенки, препятствуя образованию пептидных связей за счет ингибирования фермента транспептидазы.

Токсичность пенициллинов низкая. К основным побочным эффектам относятся аллергические реакции, которые наблюдаются у значительного числа больных(1-10%). Обычно аллергические реакции возникают через несколько дней после начала применения пенициллина. В ряде случаев аллергические реакции ограничиваются кожными высыпаниями, дерматитом, лихорадкой. Более тяжелые формы сопровождаются отеком слизистых оболочек, артритом, артралгией, поражением почек и др. нарушениями. Кроме того, пенициллины вызывают побочные и токсические эффекты неаллергической природы. При приеме препаратов внутрь они могут вызвать воспаление слизистой оболочки языка, ротовой полости, тошноту, диарею,. В/м введение может сопровождаться болевыми ощущениями, развитием инфильтратов и асептического некроза мышцы, в/в-флебитом и тромофлебитом.

 

Задача

Определить препарат: ацикловир.