Воздействие на активность воспалительного процесса в кишечнике

1. Аминосалицилаты. Для лечения ревматоидного артрита в 1942 г. был синтезирован сульфасалазин. Представляет собой азосоединение, состоящее из сульфапиридина и 5-аминосалициловой кислоты (5-АСА). Наличие сульфонамида сульфапиридина препятствует всасыванию 5-АСА в тонком кишечнике. В толстой кишке под действием бактерий происходит разрушение азотистой связи, и сульфасалазин расщепляется на два указанных компонента. При этом терапевтической противовоспалительный эффект обеспечивается благодаря 5-АСА, а сульфапиридин является ответственным за побочные реакции, свойственные сульфасалазину.

Поскольку действующее вещество высвобождается в основном в толстом кишечнике, целесообразно применение сульфасалазина прежде всего при поражении именно толстой кишки.

Механизмами противовоспалительного действия 5-АСА являются: подавление синтеза ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, лейкотриенов, тромбоксанов и простагландинов, антиоксидантный эффект, антагонизм в отношении фактора некроза опухолей, уменьшение апоптоза кишечного эпителия.

Показания к назначению аминосалицилатов:

1) первичная терапия при лёгкой форме ХВЗК;

2) первичная терапия при среднетяжелой форме ХВЗК в комбинации с кортикостероидами;

3) поддерживающая терапия ЯК и БК.

Терапевтическая доза составляет 40-60мг/кг/сут при легкой форме и до 100-120 мг/кг при среднетяжелой, поддерживающая – ½-1/3 от терапевтической.

По данным О.А.Каншиной, эффективность лечения сульфасалазином при легкой форме ЯК составляет 100%, при среднетяжелой – 92,7% и при тяжелой – 82%. При этом эффективность нарастает с увеличением дозы препарата, т.е. носит дозозависимый характер

Следует помнить, что при длительном приёме сульфасалазина часто развивается анемия, обусловленная дефицитом фолиевой кислоты, который возникает из-за конкурентного связывания сульфасалазина с системой транспорта фолиевой кислоты. Необходимо назначать заместительную терапию фолиевой кислотой 1 мг/кг.

Побочные эффекты сульфасалазина (тошнота, рвота, отсутствие аппетита, кожные высыпания, головная боль, олигоспермия, острый панкреатит, нарушение функции почек, гематологические осложнения) встречаются у 10-50% больных и также имеют дозозависимый характер.

В отличие от сульфасалазина препараты 5-АСА не содержат сульфапиридинового остатка, благодаря чему значительно улучшается их переносимость при сохранении терапевтической эффективности. Проблема предотвращения всасывания 5-АСА в тонкой кишке и доставки её к месту воспаления решается за счёт создания различных галеновых форм, в зависимости от чего препараты 5-АСА подразделяются на 4 группы:

- препараты с отсроченным рН-зависимым высвобождением 5-АСА (салофальк, месакол, клаверсал, асакол) – содержат 5-АСА в виде мономера (месалазин) и покрыты оболочкой из эудрагита (Eudragit S или L), предупреждающей разрушение препарата соляной кислотой и его преждевременное всасывание в тонкой кишке. Кроме того, такая оболочка обеспечивает рН-зависимое, не связанное с действием бактерий высвобождение действующего вещества в терминальных отделах тонкой и в толстой кишке. Применение этих препаратов показано при локализации поражения в толстом кишечнике и терминальных отделах тонкого.

- препараты с медленным непрерывным высвобождением 5-АСА (пентаса) – представляют собой микрогранулы месалазина, покрытые этилцеллюлозной оболочкой, обеспечивающей постепенное, независимое от уровня рН и бактерий, высвобождение действующего вещества на протяжении всего кишечника. Могут быть использованы при любой локализации процесса, однако наиболее целесообразно их применение при БК с поражением тонкой кишки.

- препараты, содержащие альтернативные молекулы-переносчики (дипентум, колазид) – имеют структуру, подобную сульфасалазину, т.е. содержат 5-АСА, соединённую азотистой связью с молекулой-переносчиком, которая препятствует преждевременному всасыванию действующего вещества. Такая структура препаратов обеспечивает доставку действующего вещества в толстый кишечник, при этом отсутствуют побочные эффекты сульфапиридина и, кроме того, уменьшается вероятность побочного действия самой 5-АСА, поскольку, высвобождаясь лишь в толстой кишке, она практически не всасывается. Так же как и сульфасалазин, эти препараты показаны преимущественно при поражении толстого кишечника.

- препараты для ректального применения – содержат месалазин и выпускаются в виде клизм, свечей или пенки. Свечи используются для терапии проктита, клизмы и пенка – левостороннего колита. При распространении воспаления проксимальнее селезёночного угла назначение ректальных форм нецелесообразно.

Препараты 5-АСА назначают в меньших по сравнению с сульфасалазином дозах (на 20-50%).

Противопоказанием является непереносимость салицилатов. Изредка (в 1-3% случаев) отмечаются побочные реакции (боли в животе, тошнота, рвота, головная боль, диарея, кожные высыпания, нефротоксичность).

Средняя продолжительность лечения составляет 8-16 нед с последующим переходом на поддерживающую дозу (как правило, 50% от начальной) не менее 1 года.

Об отсутствии эффекта препаратов 5-АСА можно говорить не ранее чем через 4-6 недель приёма препарата.

2. Кортикостероиды системного действия - наиболее эффективное средство купирования обострения.

Механизм противовоспалительного действия глюкортикостероидов (ГКС): ингибирование синтеза и действия простагландинов, цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, фактор некроза опухолей (α-ФНО)), стабилизация лизосомальных мембран.

Системные стероиды назначают только при тяжёлых обострениях ХВЗК и неэффективности препаратов 5-АСА. Обычно применяется преднизолон в дозе 1-2 мг/кг/сут. Особенности метаболизма кортикостероидов делают более обоснованным их применение per os, однако при тяжёлых формах их применяют и парентерально (внутривенно или внутримышечно). Возможна комбинированная терапия преднизолоном и препаратами 5-АСА. По мере уменьшения клинических проявлений доза преднизолона постепенно снижается на 5-10 мг в неделю, а после достижения ремиссии пациент переводится на поддерживающее лечение препаратами 5-АСА, т.к. показана неэффективность применения ГКС в качестве противорецидивной терапии, поддерживающей ремиссию.

Обычная продолжительность назначения стероидов составляет 2-3 мес с постепенным снижением дозы. Ремиссия при БК отмечается у 60-70% больных, при ЯК до 90%.

Их использование ограничено побочными явлениями, а также стероидорезистентностью и стероидозависимостью. Так, у 30-40% больных БК, первично леченных ГКС, формируется гормонозависимость, о которой говорят, если для поддержания стабильной ремиссии необходимо не менее 10 мг преднизолона и дважды в течение 6 месяцев попытки снизить дозу заканчиваются неудачей. Под резистентностью к стероидам, имеющей место в 20% случаев БК, понимают отсутствие эффекта от высоких доз стероидов в течение 6 недель.

Побочные эффекты носят дозозависимый характер и нарастают при увеличении длительности гормонотерапии. Наиболее грозными осложнениями кортикостероидной терапии могут быть остеопороз и остеонекроз, в связи с чем дополнительно назначают препараты кальция и витамина Д. Другими осложнениями являются задержка роста, развитие синдрома Кушинга, угнетение функции коры надпочечников, артериальная гипертензия, пептические язвы, электролитные нарушения, стероидный диабет.

В терапии ХВЗК используются также кортикостероиды местного действия (буденофальк, энтокорт), активным веществом которых является будесонид.

Требования, предъявляемые к локально действующим кортикостероидам:

1) быстрое растворение в воде, обеспечивающее гомогенное распределение препарата в полости кишечника;

2) высокая скорость всасывания за счёт энергичного всасывания на уровне ткани-мишени;

3) высокое сродство к рецепторам стероидов;

4) высокая активность на внутриклеточном уровне;

5) максимальная инактивация при первом поступлении в печень.

Указанные препараты выпускаются в капсулированной форме, причём капсула содержит микрогранулы будесонида, заключённые в кислоторезистентную оболочку. Капсула, растворяясь в желудке, высвобождает микрогранулы, которые в неизменённом виде достигают терминальных отделов тонкого кишечника. Благодаря рН-зависимой оболочке активное вещество высвобождается в терминальном отделе подвздошной и восходящем отделе ободочной кишки, т.е. в местах наиболее частой локализации воспаления при БК. Всосавшись, будесонид на 90% разрушается при первом прохождении через печень, благодаря чему вероятность системных побочных реакций значительно снижается (22% по сравнению с 48%). Препарат эффективен при БК лёгкой и средней степени, его стандартная дозировка при пероральном приёме составляет 9 мг/сут (3 мгх3 раза). Из-за отсутствия системного действия его использование нецелесообразно при выраженных внекишечных проявлениях – в этих случаях показаны традиционные формы ГКС. Для применения при левостороннем колите выпускаются ректальные формы будесонида – клизмы и пенка.

3. Антибиотикотерапия при ЯК ограничивается случаями тяжёлого течения заболевания с опасностью развития септических осложнений. При БК показанием к ней служит наличие свищей. Стандартным является пероральное использование метронидазола 20 мг/кг/сут, что в течение 3-х месяцев приводит к закрытию свищей в 50% случаев. Основной проблемой при длительном применении метронидазола являются побочные эффекты (у 10-20% больных) в виде периферической нейропатии, металлического привкуса во рту, тошноты, рвоты. Возможно сочетание метронидазола с ципрофлоксацином. Кроме того, антибиотики назначают при развитии инфекционных осложнений (перитонит, сепсис, абсцессы).

4. Иммунодепрессанты являются препаратами резерва (при отсутствии эффекта от первых двух групп).

Азатиоприн и его метаболит - 6-меркаптопурин показаны при стероидозависимых и резистентных формах ХВЗК. Механизм их действия: воздействие на естественные киллеры. Доза составляет 1-1,5 мг/кг/сут для 6-меркаптопурина и 2-2,5 мг/кг/сут для азатиоприна. Необходимо учитывать, что терапевтическое действие препарата начинается лишь через несколько недель, а максимального эффекта можно ожидать лишь через 3-6 месяцев. В начале лечения возможны тошнота, диарея, боли в животе, однако через 2-3 недели эти явления, как правило, исчезают. Тяжёлые побочные реакции, вынуждающие прекратить терапию (депрессия кроветворения, острый панкреатит, повышение трансаминаз), наблюдаются в 10% случаев. Необходим регулярный контроль ОАК и БАК, особенно в первые месяцы назначения препарата. Минимальная длительность лечения азатиоприном и 6-меркаптопурином составляет 2 года. Имеется положительный опыт длительного (5 и более лет) применения использования данных препаратов.

Метотрексат при БК может быть использован в случае неэффективности других медикаментов. Механизм его действия – нарушение синтеза РНК и ДНК клеток. Его терапевтическая доза составляет 25 мг в/мышечно 1 раз в неделю. Начало эффекта отмечается через 3-4 недели; длительность активной фазы лечения – 3-4 мес, затем переход на поддерживающую терапию (7,5 мг/нед) в течение 12-16 мес. Применение препарата ограничивается побочными реакциями в виде депрессии кроветворения, фиб-роза печени, оппортунистических инфекций, пневмонита (встречаются у 20% больных).

Циклоспорин показан при тяжёлой атаке ЯК в случае неэффективности кортикостероидов как альтернатива хирургическому лечению. Механизм действия: угнетает продукцию цитотоксических лимфоцитов и ингибирует ИЛ-2, а также их рецепторы. Назначается в дозе 4 мг/кг/сут в/венно коротким курсом (5-7 дней). Высокая частота развития осложнений (почечной недостаточности, артериальной гипертензии, электролитных нарушений, оппортунистических инфекций (особенно пневмоцистной пневмонии)) на фоне лечения циклоспорином требует тщательного контроля в условиях высокоспециализированного стационара.

5. Симптоматическая терапия включает в себя:

- купирование болевого синдрома;

Особое место среди средств, купирующих боль, занимает миотропный спазмолитик мебеверин (Дюспаталин). Мебеверин обладает двойным механизмом действия. С одной стороны, он блокирует быстрые Na⁺-каналы, препятствуя деполяризации мышечной клетки и развитию спазма. С другой стороны, препарат блокирует наполнение Ca⁺⁺-депо, истощая их и ограничивая тем самым выход К+ из клетки, что препятствует развитию гипотонии. Таким образом, мебеверин обладает модулирующим действием на сфинктеры органов пищеварения, при котором возможно не только снятие спазма, но также предотвращение избыточной релаксации. Особенностью Дюспаталина является его форма выпуска: 200 мг мебеверина заключены в микрогранулы, покрытые рН-чувствительной оболочкой, а сами микрогранулы заключены в капсулу. Тем самым достигается не только наибольшая эффективность препарата, но также пролонгированное его действие. Постепенно высвобождающийся из гранул препарат обеспечивает равномерное действие в течение 12-13 часов на протяжении всего желудочно-кишечного тракта. Дюспаталин назначается внутрь за 20 минут до еды по 1 капсуле 2 раза в день (утром и вечером).

Многолетний опыт применения Дюспаталина показал не только эффективность препарата, но и его безопасность. Важной особенностью препарата является отсутствие антихолинергических эффектов, что значительно расширяет возможности его применения. Применение Дюспаталина в нашей стране разрешено с 12 лет.

Включение в состав терапии препаратов панкреатических ферментов может потребоваться в связи с нарушением процессов переваривания и всасывания. К современным формам панкреатина относится препарат Креон. Его высокая активность определяется несколькими факторами. Первым из них является высокая степень исходного субстрата (панкреатина), используемого для производства препарата, вторым – особая форма (микросферы размером 1,0-1,2 мм), обеспечивающая равномерное перемешивание с желудочным содержимым и синхронное прохождение в 12-перстную кишку, третьим – рН-чувствительная оболочка микросфер, которая защищает фермент от разрушения в желудке и высвобождает его в 12-перстной кишке.

 

 

- энтеросорбция (смекта, полифепан, энтеросгель, активированный уголь и т.п.);

- пищеварительные ферменты;

- коррекция обменных нарушений;

- коррекция дисбиотических нарушений (перспективной является стратегия лечения пробиотиками). В частности, в Германии на основании исследований, показавших одинаковую эффективность поддерживающей терапии 5-АСА и E.Coli Nissle 1917, рекомендовано лечение данным пробиотиком при непереносимости 5-АСА.

Следует избегать назначения нестероидных противовоспалительных средств, поскольку эта группа лекарств провоцирует рецидивы ХВЗК.

6. Иммунокорригирующая терапия. Перспективнымнаправлением лечения ХВЗК является применение биологических агентов, селективно блокирующих ключевые звенья патогенеза. Биологическая стратегия достаточно разнообразна и включает несколько основных направлений: 1) супрессию эффектов провоспалительных цитокинов их ингибиторами или специфическими моноклональными антителами; 2) использование моноклональных антител к другим сигнальным молекулам (интегринам, адгезинам, NFk-B, активированным субпопуляциям лимфоцитов); 3) применение цитокинов с противовоспалительным действием. На сегодняшний день лишь немногие из биологических методов с успехом используются в терапевтической практике при ХВЗК, в то время как применение остальных возможно в ближайшем или отдалённом будущем.

Из наиболее известных биологических агентов - Инфликсимаб (ремикейд, кентокор) – новый препарат, представляющий собой моноклональные антитела к фактору некроза опухолей (α-ФНО). Обладает высокой активностью в отношении купирования тяжёлых атак ХВЗК, резистентных к кортикостероидам; способствует закрытию свищей, не поддающихся обычной консервативной терапии. Препарат вводится внутривенно капельно однократно в дозе 5 мг/кг, при необходимости возможны повторные инфузии через 2 и 6 недель после первого введения и далее каждые 8 недель. Среди побочных реакций отмечается развитие оппортунистических инфекций (особенно важно обострение туберкулёза) и аллергические реакции. При длительном использовании встречается обратимый синдром демиелинизации (неврит зрительного нерва, парестезии, нарушение походки, атаксия, спутанность сознания). Высокая стоимость препарата ограничивает его широкое применение.

В настоящее время проходит клинические испытания препарат, менее реактогенный по сравнению с инфликсимабом, - Адалимумаб (содержит 100% человечес-ких антител по сравнению с 75% человеческих и 25% мышиных в инфликсимабе).

Перспективы использования других биологических агентов представлены в таблице 8.

Таблица 8

Биологические методы лечения ХВЗК

Цитокины	Антицитокины (моноклональные антитела к цитокинам и их ингибиторы)	Другие моноклональные антитела и ингибиторы
Болезнь Крона
ИЛ-10	Анти-TNF-α (инфликсимаб, CDP-571, CDP-870, адалимумаб)	Анти-CD4+
ИЛ-11	Анти-ИЛ-12	Анти—α4-интегрин (натализумаб)
Анти-ИФ-γ (фонтолизумаб)	Анти-ICAM-1 (клеточные молекулы адгезии [intercellular adhesion molecule]
Анти-ИЛ-1
Антагонисты рецепторов ИЛ-1
Растворимые рецепторы TNF-α (онерсепт, этанерсепт)
Язвенный колит
ИЛ-10	Анти-TNF-α (инфликсимаб)	Анти-CD3+ (визилизумаб)
ИЛ-11	Антагонисты рецепторов ИЛ-2

Следует выделить препараты других групп.

Эйкосапентаеноевая кислота – активный ингредиент препаратов рыбьего жира и мощный ингибитор синтеза лейкотриена и иммунной реактивности является эффективным методом лечения колита лёгкой и умеренной степени. Однако нет свидетельств, что рыбий жир эффективен в качестве поддерживающей терапии.

Известно, что дистальные колоноциты сильно зависят от находящихся в просвете кишки короткоцепочечных жирных кислот, особенно бутирата. Изучается эффект при ЯК бутирата и семян Plantago ovata (из которых в кишечнике под действием бактерий образуется бутират).

Из других методов лечения ХВЗК изучается также роль гепарина, ингибитора Т-клеточных реакций – Такролимуса (FK506), но в широкой практике они пока не используются.

Основные положения медикаментозной терапии суммированы в табл. 9.

Таблица 9