Особенности действия, применение, фармакокинетика и побочные эффекты

Характеристика транквилизаторов приведена в табл. 48.

Седативные транквилизаторы (ХЛОЗЕПИД, СИБАЗОН, АЛПРАЗОЛАМ, ФЕНАЗЕПАМ), обладая быстрым и надежным эффектом, создают наибольший душевный комфорт при тяжелом невротическом состоянии, однако снижают скорость и точность психических реакций, умственную работоспособность, тонкую координацию движений. Амнестическое действие седативных транквилизаторов, обусловленное снижением выделения вазопрессина, окситоцина и АКТГ, направлено на ослабление негативных воспоминаний, вызывающих тревогу и депрессию.

Дневные, или анксиоселективные транквилизаторы, стресспротекторы (МЕЗАПАМ, ТОФИ3ОПАМ, МЕБИКАР) оказывают противотревожное действие с активирующим компонентом, характеризуются слабым седативным, противосудорожным и миорелаксирующим влиянием. Они не нарушают умственную и психическую работоспособность, внимание, память, психомоторные реакции. Название анксиоселективные транквилизаторы подчеркивает избирательное влияние на синдромы страха и тревоги.

Транквилизатор нового типа, производное азопирона БУСПИРОН — агонист рецепторов серотонина 5-НТ_1А, не взаимодействует с ГАМК-бензодиазепиновым комплексом. При действии буспирона на серотониновые ауторецепторы снижается функциональная активность серотонинергических нейронов ядер шва и лимбической системы, что сопровождается противотревожным эффектом. Кроме того, буспирон проявляет свойства агониста-антагониста D₂-ауторецепторов дофаминергических нейронов и постсинаптических D₂-рецепторов. Такой эффект находит выражение в ускорении синтеза, освобождения и метаболического оборота дофамина в полосатом теле. Буспирон через неделю курсового применения снижает симптомы тревоги как психотического, так и невротического уровней, не оказывает седативное действие и не вызывает лекарственную зависимость. Является препаратом выбора при обсессивнокомпульсивных расстройствах.

Транквилизаторы хорошо всасываются при приеме внутрь, хотя их липофильность может отличаться в 50 раз. Участвуют в энтерогепатической циркуляции. Связь с белками крови составляет 70 — 99 %. Препараты создают в спинномозговой жидкости такую же концентрацию, как в крови, хорошо проникают через плаценту и в грудное молоко. Биотрансформация бензодиазепиновых транквилизаторов сопровождается продукцией активных метаболитов с длительным периодом полуэлиминации.

Хлозепид, сибазон и пролекарство клоразепат подвергаются N-деметилированию. Их общий метаболит — нордазепам. Затем нордазепам медленно, в течение 40 — 50 ч, окисляется с образованием активного вещества оксазепама (используется как снотворное средство). Эстазолам окисляется в 3-гидроксипроизводное. Алпразолам присоединяет гидроксил к метильной группе в кольце триазола. На последнем этапе оксазепам, 3-гидроксиэстазолам, a-гидроксипроизводные, а также темазепам и лоразепам инактивируются в реакции глюкуронирования (см. схему).

Примечание. Жирным шрифтом выделены вещества, применяемые в качестве транквилизаторов и снотворных средств. Периоды полуэлиминации: К — короткий, Т_1/2< 6 ч, С — средний, Т_1/2= 6 — 24 ч, Д — длительный, Т_1/2> 24 ч.

 

Терапевтический эффект большинства транквилизаторов наступает через 2 — 4 ч после приема внутрь и введения в мышцы и продолжается различное время в зависимости от периода полуэлиминации.

Показания к назначению транквилизаторов следующие:

· ситуационные тревожные состояния (пугающая медицинская или стоматологическая процедура, болезнь в семье или другая трагедия);

· пограничные состояния (невроз, истерия, обсессии, фобии, ипохондрия, телесные сенсации типа анестезии или гиперестезии);

· психопатологические расстройства (паническая атака, агорафобия, посттравматический стресс);

· приступы сильной тревоги при шизофрении, деперсонализации, тревожно-депрессивном синдроме, назначении высоких доз антидепрессантов с психостимулирующим эффектом;

· терапевтические заболевания с психоэмоциональными нарушениями (стенокардия, инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, язвенная болезнь, бронхиальная астма, климактерический синдром).

Таблица 48. Транквилизаторы

Препарат	Коммерческие названия	Химическое строение	Пути введения	Т1/2, Ч	Особенности действия
ХЛОЗЕПИД {ХЛОРДИАЗЕПОКСИД)	НАПОТОН ЭЛЕНИУМ	Бензодиазепин	Внутрь, в мышцы, в вену	7 — 28	Оказывает анальгетическое, противоаритмическое и противогипоксическое действие, повышает аппетит, снижает тонус матки
СИБАЗОН (ДИАЗЕПАМ)	РЕЛАНИУМ СЕДУКСЕН	Бензодиазепин	Внутрь, в мышцы, в вену		Повышает порог болевой чувствительности, снижает АД, расширяет коронарные сосуды, оказывает противогипоксическое действие
АЛПРАЗОЛАМ	АЛЗОЛАМ КАССАДАН КСАНАКС ФРОНТИН	Бензодиазепин с триазоловым кольцом	Внутрь	12 — 15	Оказывает противотревожное действие в 10 раз сильнее сибазона, антидепрессант с тимолептическим эффектом (ингибирует МАО)
БРОМАЗЕПАМ	ЛЕКСОТАН	Бензодиазепин с пиридиновым кольцом	Внутрь	10 — 12
ЛОРАЗЕПАМ	ЛОРАФЕН МЕРЛИТ	Бензодиазепин	Внутрь, в мышцы, в вену	12 — 18
ФЕНАЗЕПАМ		Бензодиазепин	Внутрь, в мышцы, в вену	10 — 18	Обладает самым сильным седативным эффектом
ЭСТАЗОЛАМ	НУКТАНОЛ	Бензодиазепин с триазоловым кольцом	Внутрь		Оказывает антидепрессивное действие
Дневные транквилизаторы
ГИДАЗЕПАМ		Бензодиазепин с гидразиновой группой	Внутрь		Оказывает благоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему
ДИКАЛИЯ КЛОРАЗЕПАТ	ТРАНКСЕН	Бензодиазепин	Внутрь, под язык		Оказывает наиболее быстро наступающий противотревожный эффект, антидепрессивное действие, улучшает познавательную деятельность у больных неврозом, снижает АД
МЕЗАПАМ (МЕДАЗЕПАМ)	МЕЗАПАМ НОБРИТЕМ РУДОТЕЛЬ	Бензодиазепин	Внутрь	20 — 176	При бронхолегочных заболеваниях усиливает альвеолярную гиповентиляцию
ТОФИЗОПАМ	ГРАНДАКСИН	Модифицированный бензодиазепин	Внутрь	6 — 8	Оказывает наиболее выраженное активирующее действие, расширяет коронарные сосуды
МЕБИКАР		Производное октандиона	Внутрь		Снижает влечение к табаку

 

Седативные транквилизаторы нашли применение для терапии бессонницы, спастичности скелетных мышц, купирования эпилептического статуса и судорог другого происхождения, абстинентного синдрома, премедикации, потенцированного наркоза, атаралгезии. Дневные транквилизаторы используют при неврозе с явлениями тревоги, апатии и пониженной активности, а также при стрессе у здоровых людей.

Употребление транквилизаторов вышло из-под контроля врачей и приняло угрожающие размеры, мотивированные не столько медицинскими, сколько социальными причинами. Депрессия, утрата способности к физиологической адаптации, психологическая зависимость, бессонница, пристрастие — цена, которую платит человек за увлечение транквилизаторами. Препараты этой группы не относятся к средствам домашней аптечки и должны назначаться врачом по строгим показаниям с учетом анализа индивидуального психического статуса.

Длительный прием транквилизаторов, особенно седативной группы, сопровождается появлением побочных эффектов. Возникают утомляемость, сонливость, головокружение, головная боль, нарушение концентрации внимания и координации движений, мышечная слабость, антероградная амнезия, расстройство аккомодации, повышение внутриглазного давления, обструктивное апноэ во сне, снижение аппетита, тошнота, диарея, желтуха, половые дисфункции. Описана парадоксальная реакция на транквилизаторы — повышенная возбудимость, агрессия, бессонница, галлюцинации, тремор, амнезия. Она чаще регистрируется у людей пожилого возраста и лиц, страдающих алкоголизмом.

Многие транквилизаторы обладают тератогенным эффектом — вызывают расщелины губы, неба, угнетение дыхания и артериальную гипотензию у плода.

Транквилизаторы отличаются большой широтой терапевтического действия и подобно снотворным средствам группы бензодиазепина редко вызывают острое отравление с летальным исходом. Клиника и терапия острого отравления производными бензодиазепина описана в лекции 22.

При применении транквилизаторов в течение 6 мес. появляется серьезная опасность психической и физической зависимости, развивается привыкание. Наркомания характеризуется стремлением к приему не определенного средства, а любого препарата группы транквилизаторов, дозы транквилизатора не превосходят обычные терапевтические дозы, сохраняется возможность приема препарата «по необходимости», отсутствуют выраженные поведенческие и социальные последствия.

Зависимость от транквилизаторов чаще возникает у людей, у которых предстоящая отмена препарата вызывает опасения ухудшения состояния, страх приводит к появлению соматических симптомов тревоги, транквилизаторы представляются как единственный путь контроля вегетативного возбуждения, другие стратегии преодоления стресса отсутствуют, структура личности сфокусирована на телесных симптомах. В этой группе лиц отмена транквилизатора сопровождается абстинентным синдромом вследствие гипофункции ГАМК-ергической системы. В легких случаях его симптомы — раздражительность, тревога, психомоторное возбуждение, бессонница, кошмарные сновидения, головокружение, снижение аппетита. В тяжелых случаях, как правило, связанных с отменой средств короткого действия, возникают повышенная чувствительность к звукам и свету, бред, галлюцинации, паника, мышечное напряжение, тремор, судороги. Абстинентный синдром иногда трудно дифференцировать с возвратом невротического состояния. Транквилизаторы назначают короткими курсами по 7 — 10 дней, тем более, что тревога имеет волнообразное течение.

Транквилизаторы противопоказаны при миастении, глаукоме, дыхательной недостаточности, нарушениях дыхания во сне, беременности, грудном вскармливании, в детском возрасте. Тофизопам, кроме того, не применяют при психомоторном возбуждении, раздражительности, агрессивности.

Лекция 31

АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Антидепрессанты улучшают патологически измененное настроение, возвращают интерес к жизни, активность и оптимизм у больных депрессией.

Депрессией страдает 4 — 5 % населения, риск заболевания в течение жизни составляет 15 — 20%. Только 20% больных депрессией получают медицинскую помощь, 2 % — нуждаются в госпитализации. Широко распространены маскированные и соматизированные формы депрессии, при которых преобладают соматические и вегетативные симптомы.

Депрессивная симптоматика возникает при маниакально-депрессивном психозе, шизофрении, нейроинфекциях, инволюционных расстройствах, тяжелой психической травме, вследствие неудач в семейной жизни и на службе, крушения жизненных надежд (фрустрация), непреодолимых трудностей. Депрессия характерна также для умственного переутомления, злоупотребления нейролептиками, транквилизаторами, хронического алкоголизма, тяжелых соматических заболеваний (сахарный диабет, другие эндокринные нарушения, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, злокачественная опухоль). Депрессия, развивающаяся непосредственно после инфаркта миокарда, увеличивает риск летального исхода в 3,5 раза.

Основным симптомом депрессии является немотивированная тоска. Она выражается по-разному — от чувства скуки и грусти до ангедонии (невозможность получать удовольствие), драматического ощущения безысходности, социального и психологического тупика. У больных появляется пессимизм в оценке своих способностей, возникают мысли о собственной неполноценности и никчемности, идея вины перед окружающими. Нередки суицидальные попытки.

Для астено-депрессивного синдрома характерны депрессия, апатия, инертность, ухудшение мыслительной деятельности, двигательная заторможенность. Тревожно-депрессивный синдром проявляется депрессией на фоне ворчливости, эмоциональной взрывчатости, злобы, страха, тревожного наплыва мыслей с опасениями различного содержания.

В патогенезе депрессии большое значение имеет десинхроноз — рассогласование биоритмов. В эмоциональных центрах лимбической системы и гипоталамуса снижается содержание моноаминов — серотонина и норадреналина.

Применение антидепрессантов в качестве препаратов выбора показано как при типичных вариантах депрессии, так и при маскированных и соматизированных депрессиях, а также при расстройствах, в структуре которых аффективная симптоматика не является доминирующей. Это в первую очередь тревожные, панические, обсессивно-компульсивные нарушения[16], фобии, нервная анорексия и булимия[17], посттравматический стресс, дефекты адаптации.

К сожалению, только 50 — 60 % пациентов удовлетворительно реагируют на стартовую терапию антидепрессантами. Несмотря на прием антидепрессантов, у 60 % больных возникают повторные эпизоды и рецидивы, у 17 % депрессия продолжается в течение всей жизни.

Открытие антидепрессантов произошло случайно. В 1951 г. при лечении туберкулеза новыми препаратами группы гидразидов изоникотиновой кислоты — изониазидом и его изопропильным аналогом ипрониазидом (ипразид) у больных улучшалось настроение гораздо раньше, чем исчезали симптомы основного заболевания. Испытание ипрониазида в психиатрической практике (1957 г.) показало аналогичное стимулирующее действие на пациентов с психической депрессией и астенией. В основе антидепрессивного эффекта ипрониазида лежит ингибирование моноаминоксидазы (МАО) головного мозга. Вскоре были созданы другие антидепрессанты — необратимые ингибиторы МАО (трансамин, индопан, ниаламид). В те же годы клиницисты открыли антидепрессивные свойства имипрамина, предложенного первоначально в качестве нейролептика.

Значительный вклад в создание антидепрессантов внесли отечественные фармакологи. Синтез оригинальных препаратов был начат еще в 1950-х гг., на заре эры психофармакологии. В Центре химии лекарственных средств ВНИХФИ акад. М.Д. Машковским и профессором Н.И. Андреевой были созданы индопан, азафен, инказан и пиразидол. В НИИ фармакологии АМН СССР (РАМН) акад. А. В. Вальдман предложил для медицинской практики обратимый ингибитор МАО бефол.

Сегодня антидепрессанты — один из наиболее быстро развивающихся классов лекарственных средств.

Антидепрессанты усиливают синаптическую нейропередачу. Они повышают количество моноаминов, нарушая их нейрональный захват в пресинаптические окончания или инактивацию под влиянием МАО. Атипичные антидепрессанты оказывают преимущественно прямое влияние на рецепторы. Улучшение настроения связывают с потенцированием эффектов серотонина и во вторую очередь — норадреналина.

Серотонин называют нейромедиатором «хорошего настроения», так как он регулирует импульсивные влечения, половое поведение и смену циклов сна, облегчает засыпание, снижает агрессивность, восприятие боли, ослабляет обсессию и фобию. Норадреналин участвует в поддержании бодрствования и необходим для формирования когнитивных адаптационных реакций. Серотонинергические и адренергические нейроны спинного мозга подавляют патологические телесные ощущения.

Характеристика антидепрессантов, их воздействие на синаптические процессы в ЦНС и клинические эффекты приведены в табл. 49 и 50.

 

Таблица 49. Антидепрессанты

Препарат

Коммерческие названия

Влияние на моноамины

Стимул ирующий

Седативный

Антихолинергический

Гипотензивный

Кардиотоксический

эффекты

Антидепрессанты — ингибиторы нейронального захвата НЕИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ БЛОКАТОРЫ ЗАХВАТА МОНОАМИНОВ ТРИЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Третичные амины

ИМИПРАМИН

МЕЛИПРАМИН ТОФРАНИЛ

С, НА

+++

+

++

++

+++

ДОКСЕПИН

СИНЕКВАН

С, НА

+++

++

+++

++

КЛОМИПРАМИН

АНАФРАНИЛ ГИДИФЕН КЛОФРАНИЛ

С, НА

++

++

+++

++

+++

ОПИПРАМОЛ

ИНСИДОН ПРАМОЛАН

С, НА

+++

++

++

+++

АМИТРИПТИЛИН

ТРИПТИЗОЛ ЭЛИВЕЛ

С, НА

+++

+++

+++

+++

АЗАФЕН (ПИПОФЕЗИН)

С, НА

+

+++

++

++

Вторичные амины

ДЕЗИПРАМИН

ПЕТИЛИЛ

НА, (С)

+++

+

+

+

++

ТЕТРАЦИКЛИЧЕСКИЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ

МАПРОТИЛИН

ЛЮДИОМИЛ

НА, (С)

++

++

++

++

МИАНСЕРИН

ЛЕРИВОН

С, НА

++

++

АНТИДЕПРЕССАНТЫ ДРУГОГО СТРОЕНИЯ

ДУЛОКСЕТИН

С, НА

++

+

+

МИЛНАЦИПРАН

ИКСЕЛ

С (НА)

ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ БЛОКАТОРЫ ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА

ПАРОКСЕТИН

ПАКСИЛ

С

+

+

++

СЕРТРАЛИН

ЗОЛОФТ СТИМУЛОТОН

С

ФЛУВОКСАМИН

АВОКСИН ФЕВАРИН

С

+

ФЛУОКСЕТИН

ПРОДЕП ПРОЗАК ПРОФЛУЗАК ФРАМЕКС

С

+

ЦИТАЛОПРАМ

ЦИПРАМИЛ

С

+

ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ БЛОКАТОРЫ ЗАХВАТА НОРАДРЕНАЛИНА

РЕБОКСЕТИН

НА

+

++

+

Антидепрессанты — ингибиторы моноаминоксидазы НЕОБРАТИМЫЕ ИНГИБИТОРЫ

НИАЛАМИД

НИАМИД НУРЕДАЛ

С, Д, НА

+++

+++

++

ОБРАТИМЫЕ ИНГИБИТОРЫ

ИНКАЗАН (МЕТРАЛИНДОЛ)

С, НА

+++

+

МОКЛОБЕМИД

АУРОРИКС

С, НА

++

+

ПИРАЗИДОЛ (ПИРЛИНДОЛ)

С, НА

++

++

Атипичные антидепрессанты

МИРТАЗАПИН

РЕМЕРОН

С, НА

++

+

ТИАНЕПТИН

КОАКСИЛ

С

+

+

ТРАЗОДОН

ТРИТТИКО

С

+++

++

+

Примечание. С — серотонин, НА — норадреналин, Д — дофамин; + — эффекты разной выраженности (1 — 3).

Таблица 50. Фармакологические свойства антидепрессантов и их возможные клинические эффекты

Фармакологические свойства	Клинические эффекты
Блокада нейронального захвата серотонина (пароксетин > сертралин > кломипрамин > флувоксамин > флуоксетин > амитриптилин > имипрамин > тразодон)	Главные:ослабление депрессивной симптоматики (тоски, ангедонии, суточно-витальных проявлений), обсессивно-фобических расстройств, усиление контроля над импульсивно-компульсивными действиями, подавление агрессивного и аутоагрессивного (суицидального) поведения, ослабление влечения к алкоголю и табаку, уменьшение болевого синдрома. Побочные:нарушение половой функции у мужчин, дозозависимое усиление или снижение тревоги, тошнота, рвота, диарея, головная боль, анорексия, неврологический экстрапирамидный синдром в виде экстрапирамидных нарушений (неусидчивость, тремор, дизартрия, гипертонус), миоклонических мышечных подергиваний, гиперрефлексии.
Блокада нейронального захвата норадреналина (дезипрамин > мапротилин > имипрамин > доксепин > амитриптилин > кломирамин)	Главные:ослабление депрессивной симптоматики (тоски, психомоторной заторможенности), тревожно-фобических расстройств (панических атак, агорафобии). Побочные:тремор, тахикардия, нарушение половой функции у мужчин.
Блокада нейронального захвата дофамина	Главные:противопаркинсоническое действие. Побочные:психомоторная активация (ажитация), усиление психотической (галлюцинаторно-бредовой) симптоматики, снижение эффективности нейролептиков.
Блокада М-холинорецепторов (амитриптилин > кломипрамин > имипрамин > доксепин > пароксетин)	Главные:противотревожное действие, улучшение сна. Побочные:нарушение памяти, спутанность или антихолинергический делирий у пожилых людей, расширение зрачков, паралич аккомодации, двоение в глазах, сухость во рту, тахикардия, запор, задержка мочеиспускания.
Блокада Н 1-рецепторов гистамина (доксепин > амитриптилин > миансерин > мапротилин > миртазапин)	Главные:противотревожное действие. Побочные:сонливость, спутанность сознания, повышение аппетита и массы тела, снижение АД, усиление депрессивного действия алкоголя, барбитуратов, нейролептиков, транквилизаторов.
Блокада a-адренорецепторов (тразодон > амитриптилин > доксепин > имипрамин)	Побочные:седативный эффект, сонливость, ортостатическая гипотензия, головокружение, рефлекторная тахикардия.
Блокада D 2-рецепторов дофамина (кломипрамин)	Гдавные:антипсихотическое действие (редукция галлюцинаторно-бредовой симптоматики). Побочные:экстрапирамидные двигательные расстройства, повышенная секреция пролактина, нарушение половой функции у мужчин.
Блокада рецепторов серотонина 5 -НТ2 (тразодон > миансерин > амитриптилин > доксепин)	Главные:ослабление депрессивной симптоматики, противотревожный эффект, антидефицитарное и частично антипсихотическое действие у больных шизофренией, улучшение сна без выраженного гипнотического эффекта. Побочные:увеличение массы тела, снижение АД, нарушение эякуляции.
Блокада рецепторов серотонина 5- НТ 3 (кломипрамин > сертралин > пароксетин > флуоксетин)	Главные:противотревожное и антипсихотическое действие, подавление тошноты и рвоты, ослабление когнитивных расстройств при деменции.
Ингибирование МАО типа А	Главные:ослабление депрессивной симптоматики, психостимулирующий эффект. Побочные:усиление тревоги, бессонница, головная боль, нейротоксические расстройства, тираминовый синдром.
Ингибирование МАО типа В	Главные:противопаркинсоническое действие (усиление эффектов леводопы). Побочные:снижение АД, нарушение функций печени.