Нормотимические средства (соли лития)

Оказывают антиманиакальное (анти — + греч. mania — безумие, страсть) и нормотимическое действие (нормализуют настроение при депрессии и мании) у больных маниакально-депрессивным психозом и шизоаффективным расстройствами.

7. ГАЛЛЮЦИНОГЕНЫ (лат. hallutinatio - бред, genos — происхождение), ПСИХОТОМИМЕТИКИ (психо - + греч. mimeticos — способный к подражанию), или ПСИХОДИСЛЕПТИКИ (психо - + греч. приставка dys-, означающая расстройство, нарушение, + lepticos)

Вызывают иллюзии, зрительные и слуховые галлюцинации, бред, психическую зависимость без влияния на память и ориентацию. Около 12 % студентов колледжей США сообщали о хотя бы однократном употреблении галлюциногенов.

Самый активный галлюциноген — производное индоламина диэтиламид лизергиновой кислоты (ДЛК, LSD), вызывающий галлюцинации в дозе 10 — 15 мкг. Свойствами галлюциногенов обладают также атропин, фенциклидин, мескалин (алкалоид североамериканского кактуса лофофора), псилоцибин и псилоцин (алкалоиды мексиканских грибов Psilocibe и Stropharia), продукты индийской конопли, содержащие каннабиоиды (марихуана, гашиш, анаша).

Между классами психотропных средств существуют многочисленные переходные препараты. Можно выделить группы тимонейролептиков (карпипрамин, сульпирид),тимотранквилизаторов (алпразолам, адиназолам), антидепрессантов с нейролептическими (амоксапин) или ноотропными (S-аденозилметионин) свойствами, транквилоноотропов (мексидол, фенибут, дипептиды пиролидин-дикарбоновых кислот). Некоторые транквилизаторы (сибазон, лоразепам, феназепам) по выраженности психоседативного эффекта приближаются к слабым нейролептикам, а ряд новых препаратов (буспирон, флупразин, перлапин), блокируя одновременно рецепторы серотонина и дофамина, оказывают противотревожное и антипсихотическое действие.

Клиническая практика свидетельствует также, что представители разных классов психотропных средств могут быть эффективны при одном и том же психопатологическом феномене: при маниях с успехом применяются соли лития и карбамазепин, при тревожных синдромах и обсессивнофобических расстройствах — транквилизаторы и антидепрессанты группы избирательных блокаторов захвата серотонина. Многие феноменологически близкие депрессии (например, тревожные) купируются с помощью как седативных антидепрессантов, так и транквилизаторов, нейролептиков, солей лития или карбамазепина.

НЕЙРОЛЕПТИКИ (АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

Первый нейролептик группы фенотиазина — хлорпромазин (ларгактил) синтезирован в 1952 г. химиком Шарпантье по заданию известного французского хирурга Анри Мари Лабори (1914 — 1995). Лабори был увлечен идеей создания средств для обезболивания, способных стабилизировать вегетативные функции и обладающих противогистаминным действием. Вскоре было установлено, что хлорпромазин потенцирует эффекты наркозных средств, понижает температуру тела, способствует наступлению сна, но не вызывает потерю сознания. В 1952 г. французский психиатр Жан Делей (1907 — 1987) в парижском госпитале Валь-де-Грас успешно применил хлорпромазин для лечения юноши, страдавшего шизофренией с приступами мании. Шоковая терапия приводила у этого больного лишь к кратковременным улучшениям психики. После приема 855 мг хлорпромазина в течение 20 дней пациент был выписан в состоянии стойкой ремиссии. В том же году Ж. Делей совместно с Пьером Деникером (1917 — 1998) начали широкое применение хлорпромазина для лечения психических больных в лечебнице Святой Анны в Париже. Вскоре «революция в психиатрии охватила всю континентальную Европу».

В нашей стране хлорпромазин был синтезирован в 1955 г. во Всесоюзном химико-фармацевтическом институте и изучен акад. М. Д. Машковским и его сотрудниками. Отечественный хлорпромазин получил название аминазин.

В 1959 г. появился мощный антипсихотический нейролептик галоперидол, в 1966 г. — дезингибирующий нейролептик сульпирид, в 1968 г. — атипичный нейролептик клозапин. В 1980 — 1990-е гг. в клиническую практику были введены многие современные нейролептики, корригирующие негативную симптоматику у больных шизофренией и не вызывающие экстрапирамидных расстройств.

Идеальный нейролептик должен обладать широким спектром биохимического и клинического антипсихотического действия, т. е. должен быть одновременно эффективен при различных синдромальных вариантах и стадиях течения шизофрении, воздействовать на психопродуктивные, негативные и когнитивные нарушения, сохранять терапевтическое влияние в условиях длительной терапии, не должен вызывать экстрапирамидные расстройства и другие побочные эффекты. Характеристика нейролептиков приведена в табл. 46.

ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ

Производные фенотиазина

В структуре фенотиазина между боковыми бензольными кольцами находится среднее кольцо с атомами серы и азота. К азоту гетероцикла присоединена боковая цепь, в значительной степени определяющая характер психотропного влияния. Нейролептики с аминоалкильной цепью или содержащие пиперидиновый гетероцикл в боковой цепи обладают преимущественно психоседативными свойствами. Препараты с пиперазиновым гетероциклом в боковой цепи оказывают сильное антипсихотическое действие. В положении 2 фенотиазина водород замещен на галоген или другой радикал.

Производные тиоксантена

Тиоксантен отличается от фенотиазина присутствием углерода вместо азота в центральной части трициклического ядра. Этот углерод соединен двойной связью с аминоалкильной боковой цепью.

Производные бутирофенона

Бутирофеноном называют производное масляной кислоты, в котором ОН-группа карбоксила замещена на фенил. Активные нейро лептики имеют остаток бутирофенона у азота пиперидинового ядра или родственных гетероциклов и атом хлора или фтора в n -положении фенильного кольца.

 

Таблица 46. Нейролептики

Препарат

Коммерческие названия

Блокада рецепторов*

Антипсихотическое действие

Психоседативное действие

Экстрапирамидные расстройства

Пути введения

Психоседативные нейролептики Производные фенотиазина с аминоалкильным радикалом

АМИНАЗИН (ХЛОРПРОМАЗИНА ГИДРОХЛОРИД)

ЛАРГАКТИЛ

D 2, D 3, a, 5-НТ2А, М, Н 1

++

++++

++

Внутрь, в мышцы, в вену

ЛЕВОМЕПРОМАЗИН

НОЗИНАН ТИЗЕРЦИН

D2, a, 5-НT2A, М, Н 1

+

++++

++

Внутрь, в мышцы, в вену

АЛИМЕМАЗИН

ТЕРАЛЕН

D 2, a, 5-НТ2А, М, Н 1

+

++

+

Внутрь

Производные фенотиазина с пиперидиновым радикалом

ПЕРИЦИАЗИН

НЕУЛЕПТИЛ

D2, a, 5-НТ2А, М

+

+++

+

Внутрь

ТИОРИДАЗИН

СОНАПАКС ТИОДАЗИН

D2, a, 5-НТ2А,М,Н1

+

+++

+

Внутрь

Производные тиоксантена

ХЛОРПРОТИКСЕН

ТРУКСАЛ

D1,D2, a, 5-HT2A, М

++

+++

+

Внутрь

ЗУКЛОПЕНТИКСОЛ

КЛОПИКСОЛ

D1,D2, a, 5-НТ2А

++

+++

+

Внутрь, в мышцы

ФЛУПЕНТИКСОЛ

ФЛЮАНКСОЛ

D1, D2, a, 5-НТ2А

+++

++

+

Внутрь, в мышцы

Производные бутирофенона

ДРОПЕРИДОЛ

D2, a, 5-HT2A

++

++++

+

В мышцы, в вену

Антипсихотические нейролептики Производные фенотиазина с пиперазиновым радикалом

ПИПОТИАЗИН

ПИПОРТИЛ

D2, a, 5-HT2A

+++

+

+++

Внутрь, в мышцы

ТИОПРОПЕРАЗИН

МАЖЕПТИЛ

D2, a, 5-HT2A, M

++++

+

+++

Внутрь

ТРИФТАЗИН (ТРИФТОРПЕРАЗИНА ГИДРОХЛОРИД)

СТЕЛАЗИН

D 2, a, 5- НT 2A

+++

++

+++

Внутрь, в мышцы

ФТОРФЕНАЗИН (ФЛУФЕНАЗИН)

МИРЕНИЛ МОДИТЕН

D 1, D 2, a, 5- НT 2A, 5- НT 2C, Н1

+++

+

+++

Внутрь, в мышцы

ЭТАПЕРАЗИН (ПЕРФЕНАЗИНА ГИДРОХЛОРИД)

D 2,a,5- НT 2A H 1

+++

+

+++

Внутрь

Производные бутирофенона

ГАЛОПЕРИДОЛ

ГАЛОФЕН СЕНОРМ

D2,D3, 5- НT 2A

+++

++

+++

Внутрь, в мышцы, в вену

Производные замещенного бензамида

СУЛЬПИРИД

БЕТАМАКС ЭГЛОНИЛ

D2,D3

++

—

+

Внутрь, в мышцы

СУЛЬТОПРИД

БАРНЕТИЛ ТОПРАЛ

D2,D3

+++

++

+

Внутрь, в мышцы

ТИАПРИД

ТИАПРИДАЛ

D2

+

+

Внутрь, в мышцы, в вену

Атипичные нейролептики Производные бензодиазепина

КЛОЗАПИН

АЗАЛЕПТИН ЛЕПОНЕКС

D 4, a, 5- НT 2A, 5- НT 2CМ, Н 1

+++

++++

—

Внутрь

ОЛАНЗАПИН

ЗИПРЕКСА

D 4,a,5- НT 2A, М, Н 1

+++

+

—

Внутрь, в мышцы

Производные замещенного бензамида

АМИСУЛЬПРИД

СОЛИАН

D 2, D 3

++

—

+

Внутрь, в мышцы

КВЕТИАПИН

СЕРОКВЕЛЬ

D 4, 5- НT 2A, Н 1

+++

+

—

Внутрь

Производные пиримидина

РИСПЕРИДОН

РИСПОЛЕНТ

D 2, D 3, D 4, a, 5- НT 2A, Н 1

+++

++

+

Внутрь

Примечание. * — D-рецепторы дофамина, a-адренорецепторы, рецепторы серотонина 5-НТ, М-холинорецепторы, Н ₁-рецепторы гистамина.

Производные замещенного бензамида

Производные 1,4-бензодиазепина

Производные пиримидина

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ

Нейролептики блокируют D -рецепторы дофамина и a-адренорецепторы, некоторые препараты этой группы являются также антагонистами М-холинорецепторов, Н ₁-рецепторов гистамина и рецепторов серотонина 5-НТ₂, активируют рецепторы 5-НТ₁.

Антипсихотическое действие

Впервый момент применения нейролептики, оказывая глобальный антипсихотический эффект, недифференцированно и равномерно устраняют острые проявления психоза (страх, агрессию, растерянность, манию), что феноменологически напоминает действие шоковых методов терапии. Затем в течение нескольких дней или недель развивается избирательное антипсихотическое действие, направленное на отдельные симптомы-мишени психоза. При этом нейролептики ослабляют как психопродуктивную, так и отрицательную, дефицитарную симптоматику психозов. Они уменьшают галлюцинации, бредовые идеи, трудности в программировании адекватного поведения, стереотипию (непроизвольное повторение однообразных, бесцельных, лишенных выразительности движений). Нейролептики с активирующим эффектом оказывают антидепрессивное влияние, улучшают познавательную деятельность, уменьшают аутизм (погружение в мир личных переживаний с активным отстранением от внешнего мира), инертность психических процессов и кататонию (длительное сохранение больным неудобной позы), восстанавливают коммуникативные способности, абстрактное мышление.

Для организации психической деятельности большое значение имеют дофаминергические синапсы головного мозга. Функционирует несколько дофаминергических проводящих путей:

· нигростприарная система — аксоны нейронов черной субстанции среднего мозга, образующие синапсы в полосатом теле; содержит 80% дофамина, регулирует поступление информации в кору больших полушарий и моторику;

· мезолимбическая система — путь от среднего мозга к лимбической системе, регулирует эмоционально-мотивационное реагирование;

· мезокортикальная система — проекция от среднего мозга к коре лобной доли, участвует в формировании адекватного поведения, индивидуальных поведенческих программ и плана действий;

· тубероинфундибулярная система — проекция от гипоталамуса к гипофизу, контролирует секрецию пролактина и гормона роста.

Рецепторы дофамина находятся также в триггерной зоне рвотного центра, их возбуждение вызывает рвоту.

Психозы возникают при нарушении деятельности нигростриарной, мезолимбической и мезокортикальной систем. В дофаминергических синапсах увеличивается выброс дофамина пресинаптическими окончаниями, снижаются его нейрональный захват и окисление в норадреналин (уменьшается активность дофамин-β-гидроксилазы). Гиперфункция дофаминергических синапсов хвостатого ядра нарушает селекцию информации, направляемой в кору (в норме ростральные ядра этого базального ганглия пропускают в кору только существенную информацию и угашают помехообразную). Происходит затопление сознания второстепенной информацией с расстройством адекватного реагирования, внимания и восприятия. Накопление дофамина в вентральных ядрах хвостатого ядра приводит к двигательным автоматизмам. Повышенная возбудимость дофаминергических синапсов лимбической системы проявляется неадекватным реагированием.

Нейролептики имеют сходство рентгено-кристаллографической структуры с дофамином и по конкурентному принципу блокируют рецепторы дофамина, преимущественно D ₂-рецепторы (для клинического улучшения необходима блокада примерно 70 % рецепторов). Производные тиоксантена наряду с D ₂-рецепторами блокируют D ₁-рецепторы. За разработку в 1960-е гг. дофаминергической концепции патогенеза шизофрении и антипсихотического действия нейролептиков шведский ученый Арвид Карлсон в 2000 г. был удостоен Нобелевской премии.

Как известно, D ₁-рецепторы нигростриарной системы активируют аденилатциклазу, что повышает продукцию цАМФ. D ₂-рецепторы, наоборот, ингибируют аденилатциклазу и тормозят синтез цАМФ; увеличивают выход ионов калия из нейронов, и снижают проницаемость кальциевых каналов. Эти рецепторы сосредоточены в нигростриарной, мезолимбической областях, гипоталамусе, передней доле гипофиза и триггерной зоне рвотного центра. D₃- и D ₄-рецепторы имеют пресинаптическую локализацию в различных отделах головного мозга.

Блокада нейролептиками перевозбужденных рецепторов дофамина подавляет повышенную активность лимбической системы, восстанавливает способность хвостатого ядра угашать помехообразную информацию и регулировать произвольные движения. Следует учитывать длительность блокады D ₂-рецепторов дофамина. При этом, чем короче блокада, тем в большей степени дофамин способен выполнять физиологические функции. Атипичные нейролептики с коротким блокирующим эффектом ослабляют негативную симптоматику психозов. Напротив, аминазин, длительно блокирующий D ₂-рецепторы, может вызывать нейролептический синдром.

Антипсихотическое действие нейролептиков обусловлено также взаимодействием с рецепторами серотонина. Блокада рецепторов 5-НТ_2A коры больших полушарий ослабляет отрицательную дефицитарную симптоматику психозов, агрессивность, депрессию, улучшает познавательные функции и медленноволновой сон. Блокада рецепторов 5-НТ_2С вызывает противотревожный эффект, повышает аппетит. Активация рецепторов 5- HT ₁усиливает антипсихотическое действие, уменьшает отрицательную симптоматику, депрессивные и экстрапирамидные расстройства.

Психоседативное действие

Нейролептики купируют психомоторное (галлюцинаторно-бредовое, маниакальное) возбуждение и могут вызывать нейролептический синдром. Эти эффекты обусловлены блокадой a-адренорецепторов ретикулярной формации среднего мозга и рецепторов дофамина в лимбической системе. Некоторые препараты подавляют ретикулярную формацию как антагонисты М-холинорецепторов и H ₁-рецепторов гистамина.