Нестероидные кардиотонические средства

Препараты этой группы разделяют на несколько классов:

1. Ингибиторы фосфодиэстеразы:

· производные бипиридина — амринон, милринон;

· производные имидазола — эноксимон, пироксимон, феноксимон.

2. Сенситизаторы кальция — пимобендан, левосимендан.

3. Симпатомиметические амины — преналтерол, ксамотерол.

4. Антагонисты цитокинов — веснаринон, пентоксифиллин, этарнесепт.

Сначала применение ингибиторов фосфодиэстеразы и симпатомиметических аминов представлялось не только патогенетически обоснованным, но и перспективным. Первые препараты — амринон, милринон и преналтерол — показали высокую клиническую и гемодинамическую эффективность при приеме внутрь в виде коротких курсов. Однако неожиданно выяснилось, что при назначении препаратов в высоких дозах значительно возрастала летальность. Причины неблагоприятного влияния препаратов — увеличение энергетических затрат кардиомиоцитов, неадекватное совершаемой работе, артериальная гипотензия и развитие злокачественных желудочковых аритмий.

В настоящее время нестероидные кардиотонические средства назначают в малых дозах при хронической сердечной недостаточности III — IV функциональных классов, когда отсутствует эффект настойчивой комбинированной терапии с использованием сердечных гликозидов, мочегонных средств, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов АТ₁ -рецепторов.

Ингибиторы фосфодиэстеразы применяют с 1980-х гг., хотя способность кофеина и теофиллина блокировать этот фермент стала известна намного раньше. Открыто семь изоферментов фосфодиэстеразы. Фосфодиэстераза III, катализирующая зависимый от цГМФ гидролиз цАМФ, локализована в саркоплазматическом ретикулуме. При блокаде фосфодиэстеразы накапливается цАМФ — активатор кальциевых каналов сарколеммы и фосфоламбана саркоплазматического ретикулума, возрастает поступление ионов кальция к миофибриллам.

МИЛРИНОН (КОРОТРОП) и ЭНОКСИМОН в малых дозах блокируют преимущественно фосфодиэстеразу III, что активирует транспорт ионов кальция в области саркоплазматического ретикулума. В больших дозах они снижают также активность цитоплазматических изоферментов фосфодиэстеразы и начинают усиливать транспорт Са²⁺ через сарколемму.

В малых дозах милринон и эноксимон усиливают сердечные сокращения без изменений их частоты, расширяют сосуды с уменьшением пред- и постнагрузки, стимул ируютлиполиз, тормозят агрегацию тромбоцитов и продукцию цитокинов. В больших дозах эти препараты увеличивают частоту сердечных сокращений и кислородный запрос миокарда, оказывают аритмогенное действие.

Препараты принимают внутрь и вводят в вену. Период полуэлиминации милринона составляет 30 — 60 мин, при сердечной недостаточности он удлиняется вдвое.

Милринон и эноксимон противопоказаны при значительной артериальной гипотензии, шоке, инфаркте миокарда. Нежелателен их длительный прием.

Производные бензимидазола ПИМОБЕНДАН и ЛЕВОСИМЕНДАН не только блокирует фосфодиэстеразу III, но и являются сенситизаторами кальция — повышают сродство тропонина к ионам кальция, что облегчает взаимодействие актина с миозином.

Наиболее изученный сенситизатор кальция левосимендан в начале систолы избирательно и обратимо связывается с насыщенным кальцием тропонином С, что сопровождается стабилизацией конформации этого белка. В этой конформации тропонин С взаимодействует с миозином. Во время диастолы снижение концентрации ионов кальция способствует разрыву связи левосимендана с тропонином С. Кроме того, левосимендан усиливает освобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума и удаление Са²⁺ в это депо.

Левосимендан расширяет коронарные и периферические артерии, активируя АТФ-зависимые калиевые каналы гладких мышц. В результате возникает гиперполяризация мембран гладких мышц и снижается освобождение эндотелина-1. Левосимендан уменьшает преднагрузку, постнагрузку и давление в малом круге кровообращения, повышает доставку кислорода к миокарду, усиливает почечный кровоток.

Для левосимендана характерна линейная фармакокинетика. Его биодоступность составляет 85%, связь с белками крови — 98%. Препарат конъюгирует в печени с глутатионом с образованием неактивного метаболита, который выводится с мочой и желчью. Период полуэлиминации левосимендана — 1 ч. Через 24 ч постоянной внутривенной инфузии 5 % введенной дозы левосимендана трансформируется в активный метаболит OR-1896. Концентрация этого вещества нарастает в течение 4 сут. OR-1896 выводится в неизмененном виде с периодом полуэлиминации 75 — 80 ч.

При длительном введении в вену левосмендан снижает прогрессирование сердечной недостаточности у больных острым инфарктом миокарда, улучшает показатели гемодинамики при острой сердечной недостаточности. Во всех клинических исследованиях препарат уменьшал летальность. Побочные эффекты левосимендана отмечаются у 2 — 6% пациентов. Он может вызывать головную боль, головокружение, тошноту, артериальную гипотензию, тахикардию, трепетание и фибрилляцию предсердий, экстрасистолию„гипокалиемию. Привыкание и синдром отдачи не развиваются.

Избирательные агонисты руадренорецепторов ПРЕНАЛТЕРОЛ и КСАМОТЕРОЛ повышают сердечный выброс, но почти не влияют на частоту сердечных сокращений и АД, увеличивают потребность сердца в кислороде, оказывают слабый мочегонный эффект. Ксамотерол на фоне высокого симпатического тонуса может проявлять свойства β - адреноблокатора.

Антагонисты цитокинов применяют при сердечной недостаточности в связи с доказанным участием цитокинов в патогенезе этого заболевания. Установлено, что в сыворотке крови больных хронической сердечной недостаточностью III — IV функциональных классов содержание фактора некроза опухоли-a возрастает в 12 раз по сравнению с уровнем у здоровых людей. В наибольшей степени содержание этого цитокина увеличивается у пациентов с тяжелыми клиническими проявлениями декомпенсации, выраженной кахексией и повышенной активностью ренин-ангиотензиновой системы. При хронической сердечной недостаточности интенсивно образуются также другие провоспалительные цитокины — интерлейкины-1 и 6.

Провоспалительные цитокины синтезируются в кардиомиоцитах при росте конечнодиастолического давления в левом желудочке, а также в скелетных мышцах в ответ на гипоксию и перекисное окисление, вызванные снижением сердечного выброса. Третьим источником цитокинов являются иммунокомпетентные клетки, несущие рецепторы CD4. В них цитокины образуются под влиянием бактериальных эндотоксинов, поступающих в системный кровоток через поврежденную в результате венозного застоя стенку кишечника.

Цитокины оказывают отрицательное инотропное действие и нарушают эндотелийзависимое расширение артериол. Еще более опасны их долговременные необратимые эффекты — разрушение внеклеточного коллагенового матрикса миокарда, ремоделирование сердца (необратимая дилатация желудочков, гипертрофия), усиление апоптоза кардиомиоцитов и клеток скелетной мускулатуры. Фактор некроза опухоли-a вызывает апоптоз кардиомиоцитов после связывания с рецепторами «смерти» на сарколемме, а также усиливает оксидативный стресс в кардиомиоцитах. Связывание фактора некроза опухоли-a с рецепторами «смерти» и оксидативный стресс запускают каспазный каскад в кардиомиоцитах, в свою очередь каспаза-3 реализует генетическую программу гибели клеток.

Имеются первые сообщения о клиническом применении при сердечной недостаточности ингибиторов синтеза фактора некроза опухоли-a (веснаринон, пентоксифиллин) и ингибиторов активности этого цитокина (этанерсепт).

ВЕСНАРИНОН подавляет в лимфоцитах продукцию фактора некроза опухоли-a, способствует открытию потенциалозависимых натриевых и кальциевых каналов, пролонгирует потенциал действия в клетках миокарда, в 10 раз сильнее ингибирует фосфодиэстеразу III сердца и почек, чем фермент аорты и тромбоцитов. Усиливает сердечные сокращения, уменьшает тахикардию, обладает противоаритмическим и слабым сосудорасширяющим влиянием. В отличие от других нестероидных кардиотонических средств веснаринон после 12 нед. назначения снижал летальность больных сердечной недостаточностью III функционального класса.

ЭТАНЕРСЕПТ (ЭНБРЕЛ, ИММУНЕКС) представляет собой димер внеклеточной части фактора некроза опухоли-75Р, конъюгированный с фрагментом Fc человеческого IgG₁. Эта молекула, связываясь с циркулирующим фактором некроза опухоли-a, препятствует его взаимодействию с мембранным рецептором.

Лекция 38

ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

(ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, ПРЕПАРАТЫ I КЛАССА)

 

Противоаритмические средства применяют для ликвидации или предупреждения нарушений ритма сердечных сокращений различной этиологии. Их подразделяют на препараты, устраняющие тахиаритмии, и средства, эффективные при брадиаритмиях.

В результате фибрилляции желудочков с последующей асистолией происходит 60 — 85 % случаев внезапной смерти, прежде всего кардиологических больных. У многих из них сердце еще вполне способно к сократительной деятельности и могло бы работать долгие годы. Не менее 75 % больных инфарктом миокарда и 52% больных сердечной недостаточностью страдают от прогрессирующих нарушений сердечного ритма.

Хронические, рецидивирующие формы аритмий сопровождают заболевания сердца (клапанные пороки, миокардит, коронарная недостаточность, кардиосклероз, гиперкинетический синдром) или возникают на фоне нарушений нейроэндокринной регуляции сердечной деятельности (тиреотоксикоз, феохромоцитома). Аритмии развиваются при интоксикациях никотином, спиртом этиловым, сердечными гликозидами, мочегонными средствами, кофеином, наркозе галогенсодержащими общими анестетиками, операциях на сердце, сосудах, легких. Нарушения сердечного ритма нередко служат жизненным показанием для неотложной терапии с помощью противоаритмических средств. В последние годы был установлен парадоксальный факт, что противоаритмические средства могут вызывать опасные аритмии. Это ограничивает их применение при аритмиях с минимальными клиническими проявлениями.

В 1749 г. было предложено принимать хинин при «упорных сердцебиениях». В1912 г. к Карлу Фридриху Венкебаху (1864 — 1940), известному немецкому кардиологу, описавшему блокаду Венкебаха, обратился купец по поводу приступа сердцебиения. Венкебах поставил диагноз мерцательной аритмии (фибрилляция предсердий), но объяснил больному, что ее купирование лекарственными средствами не представляется возможным. Купец выразил сомнение в медицинской компетентности кардиологов и решил лечиться самостоятельно. Он принял 1 г порошка хинина, который в те времена имел репутацию средства от всех болезней. Через 25 мин ритм сокращений сердца нормализовался. С 1918 г. правовращающий изомер хинина — хинидин по рекомендации Венкебаха введен в медицинскую практику.

В нормальных условиях функцию водителя сердечного ритма выполняет синусный узел. Его Р- клетки (название — от первой буквы англ. слов расе maker) обладают автоматизмом — способностью спонтанно во время диастолы генерировать потенциал действия. Потенциал покоя Р- клеток составляет от — 50 до — 70 мВ, деполяризацию вызывают входящие потоки ионов кальция. В структуре мембранного потенциала Р- клеток различают следующие фазы:

· фаза 4 — медленная спонтанная диастолическая деполяризация кальциевого типа;

· фаза 0 — положительный потенциал действия +20 — 30мВ;

· фаза 1 — быстрая реполяризация (вход ионов хлора);

· фаза 2 — медленная реполяризация (выход ионов калия и медленное поступление ионов кальция);

· фаза 3 — завершающая реполяризация.

Во время потенциала покоя ионные каналы закрыты (закрыты наружные активационные и внутренние инактивационные ворота), при деполяризации каналы открываются (открыты оба типа ворот), в период реполяризации ионные каналы находятся в инактивированном состоянии (наружные ворота открыты, внутренние — закрыты).

Потенциалы действия от Р- клеток синусного узла распространяются по проводящей системе предсердий, атриовентрикулярному узлу и внутрижелудочковой системе волокон Гиса — Пуркинье (в направлении от эндокарда к эпикарду). В проводящей системе сердца клетки длинные и тонкие, контактируют между собой в продольном направлении, имеют редкие латеральные связи. Проведение потенциалов действия происходит в два-три раза быстрее вдоль клеток, чем в поперечном направлении. Скорость проведения потенциалов действия в предсердиях — 1 м/с, в желудочках — 0,75 — 4 м/с.

На ЭКГ волна Рсоответствует предсердной деполяризации, комплекс QRS — деполяризации желудочков (фаза 0), сегмент ST — фазам реполяризации 1 и 2, зубец Т — фазе реполяризации 3.

В проводящей системе здорового сердца, дистальнее синусного узла, спонтанная деполяризация протекает значительно медленнее, чем в синусном узле, и не сопровождается потенциалом действия. В сократительном миокарде спонтанная деполяризация отсутствует. Клетки проводящей системы и сократительного миокарда возбуждаются потенциалами действия синусного узла. В атриовентрикулярном узле деполяризацию вызывает вход ионов кальция и натрия, в волокнах Пуркинье — вход только ионов натрия («натриевые» потенциалы).

Скорость спонтанной деполяризации (фаза 4) зависит от тонуса вегетативной нервной системы. При усилении симпатических влияний повышается вход ионов кальция и натрия в клетки, что ускоряет спонтанную деполяризацию. При увеличении парасимпатической

активности интенсивнее выходят ионы калия, замедляя спонтанную деполяризацию.

Во время потенциала действия миокард находится в состоянии рефрактерности к раздражению. При абсолютной рефрактерности сердце не способно к возбуждению и сокращению независимо от силы раздражения (фаза 0 и начало реполяризации); в начале относительного рефрактерного периода сердце возбуждается в ответ на сильный стимул (завершающий этап реполяризации), в конце относительного рефрактерного периода возбуждение сопровождается сокращением.

Эффективный рефрактерный период (ЭРП) охватывает абсолютный рефрактерный период и начальную часть относительного рефрактерного периода, когда сердце способно к слабому возбуждению, но не сокращается. На ЭКГ ЭРП соответствует комплексу QRS и сегменту ST.

ПАТОГЕНЕЗ АРИТМИЙ

Тахиаритмии возникают вследствие дефектов импульсообразования или циркуляции круговой волны возбуждения.

Нарушение импульсообразования

У больных аритмией в миокарде появляются гетеротопные и эктопические водители ритма, обладающие большим, чем синусный узел, автоматизмом (рис. 7).

· Гетеротопные очаги образованы клетками проводящей системы дистальнее синусного узла.

· Эктопические очаги появляются в клетках сократительного миокарда.

Потенциалы действия из дополнительных очагов вызывают тахикардию и внеочередные сокращения сердца.

«Развязыванию» аномального автоматизма способствует ряд факторов:

· возникновение или ускорение спонтанной деполяризации (облегчается вход ионов натрия и кальция под влиянием катехоламинов, гипокалиемии, растяжения сердечной мышцы);

· уменьшение отрицательного диастолического потенциала покоя (клетки содержат избыток ионов натрия и кальция при гипоксии, блокаде Na⁺, К⁺-АТФ-азы и кальцийзависимой АТФ-азы);

· сокращение ЭРП (повышается калиевая и кальциевая проводимость в фазе 2, ускоряется развитие следующего потенциала действия);

· слабость синусного узла с редкой генерацией, потенциалов действия;

· освобождение проводящей системы из-под контроля синусного узла при блоке проведения (миокардит, кардиосклероз).

Триггерная активность проявляется ранней или поздней следовой деполяризацией. Ранняя следовая деполяризация, прерывающая фазы 2 или 3 трансмембранного потенциала, возникает при брадикардии, низком содержании ионов калия и магния во внеклеточной жидкости, возбуждении β - адренорецепторов. Она вызывает желудочковую тахикардию типа «пируэт» (torsades depointes). Поздняя следовая деполяризация развивается сразу же после окончания реполяризации. Этот вид триггерной активности обусловлен перегрузкой клеток миокарда ионами кальция при тахикардии, ишемии миокарда, стрессе, отравлении сердечными гликозидами.

Круговая волна возбуждения

Циркуляции волны возбуждения (англ. reentry — повторное поступление) способствует гетерохронизм — несовпадение по времени рефрактерного периода волокон миокарда. Круговая волна возбуждения, встречая рефрактерную деполяризованную ткань в основном пути проведения, направляется по дополнительному пути, но может вернуться в антидромном направлении по основному пути, если в нем закончился рефрактерный период. Пути для циркуляции возбуждения создаются в пограничной зоне между рубцовой тканью и неповрежденным миокардом. Основная круговая волна распадается на вторичные волны, которые возбуждают миокард, независимо от потенциалов действия синусного узла. Срок циркуляции волны перед затуханием определяет число внеочередных сокращений.

Виды, патогенетические механизмы и принципы терапии аритмий представлены в табл. 53.

 

Таблица 53. Аритмии и методы их терапии

Аритмии	Патогенез	Неотложная терапия^1	Поддерживающая терапия^1
Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия)	Циркуляция волны возбуждения по «функциональным» путям Стимуляция AV-узла^2→нерегулярные частые сокращения желудочков	1. Контроль частоты сокращений желудочков: снижение проводимости AV-узла^3 2. Восстановление синусового ритма: кардиоверсия^4	1. Контроль частоты сокращений желудочков: снижение проводимости AV-узла 2. Поддержание нормального ритма: блокада К^+-каналов, блокада Na^+-кана-лов с восстановлением > 1 с
Трепетание предсердий	Циркуляция волны возбуждения по «анатомическим» путям в правом предсердии Нерегулярные частые сокращения желудочков	Такая же, как при фибрилляции предсердий	Такая же, как при фибрилляции предсердий (особенно показаны средства, снижающие проводимость AV-узла)
Предсердная тахикардия	Повышенный автоматизм, поздняя следовая деполяризация, циркуляция волны возбуждения в предсердиях	Такая же, как при фибрилляции предсердий	Такая же, как при фибрилляции предсердий Абляция^5 очага тахикардии
Тахикардия из AV-узла (пароксизмальная суправентрику-лярная тахикардия)	Циркуляция волны возбуждения в AV-узле или окружающей его ткани	Аденозин Блокада AV-узла Повышение тонуса блуждающего нерва: сердечные глико-зиды наперстянки, эдрофоний, мезатон	Блокада AV-узла Пропафенон Флекаинид Абляция
Синдром Вольфа — Паркинсона — Уайта
1. Циркуляция волны возбуждения в AV-узле	Циркуляция волны возбуждения	Такая же, как при тахикардии из AV-узла	Блокада К^+-каналов Блокада Na^+-кана-лов с восстановлением > 1 с Абляция
2. Фибрилляция предсердий с проведением потенциалов действия через AV-узел по дополнительным путям	Очень частый пульс из-за высокой проводимости дополнительных путей	Кардиоверсия Новокаинамид	Абляция Блокада К^+-каналов Блокада Na^+-каналов с восстановлением > 1 с (не применяют средства, значительно снижающие проводимость в AV-узле)
Желудочковая тахикардия при инфаркте миокарда	Циркуляция волны возбуждения по краю зоны инфаркта	Лидокаин Новокаинамид Кардиоверсия	Блокада К^+-каналов Блокада Na^+-каналов Имплантация кардио-вертера-дефибрил-лятора
Желудочковая тахикардия у больных без морфологических нарушений в сердце	Поздняя следовая деполяризация вследствие высокого симпатического тонуса	Аденозин Верапамил β-Адреноблока-торы Кардиоверсия	Верапамил β-Адреноблокаторы
Фибрилляция желудочков	Циркуляция волны возбуждения в желудочках	Кардиоверсия Лидокаин Новокаинамид	Имплантация карди-овертера-дефибрил-лятора Блокада К^+-каналов Блокада Na^+-каналов
Врожденное удлинение интервала QT — желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsades de pointes)	Ранняя следовая деполяризация	Магний Изадрин	β-Адреноблокаторы

Примечание. ¹ — при неотложной терапии противоаритмические средства вводят в вену, для поддерживающей терапии — назначают внутрь;² — AV — атриовентрикулярный узел;³ — проведение потенциалов действия в атриовентрикулярном узле подавляют β-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов, аденозин, сердечные гликозиды наперстянки;⁴ — кардиоверсия — воздействие на миокард разряда конденсатора высокого напряжения, что вызывает деполяризацию всего миокарда и прерывает циркуляцию волны возбуждения;⁵ — абляция — деструкция очага тахикардии высокочастотными радиоволнами через катетер, введенный в сердце.