Фибринспецифические тромболитические средства — активаторы плазминогена

ПРОУРОКИНАЗА (САРУПЛАЗА) — одноцепочечный активатор плазминогена урокиназного типа.

Проурокиназа в присутствии фибрина тромбов преобразуется в урокиназу, поэтому селективно активирует плазминоген, связанный с фибрином. Растворяет тромбы, не уменьшая содержание фибриногена в циркулирующей крови. При введении саруплазы серьезные кровотечения возникают только у 1,2 % больных.

АНИЗОИЛИРОВАННЫЙ (АЦИЛИРОВАННЫЙ) КОМПЛЕКС ПЛАЗМИНОГЕН-СТРЕПТОКИНАЗА (АНИСТРЕПТЛАЗА, ЭМИНАЗА) — неактивное эквимолярное соединение стрептокиназы и ацилированного плазминогена человека. Взаимодействует с эндогенным плазминогеном только после освобождения от ацильного фрагмента в присутствии фибрина тромбов. После введения в кровь анизоилированный комплекс остается инертным до тех пор, пока не достигнет поверхности тромба. Период полуэлиминации этого тромболитического средства наиболее длительный — 70 — 120 мин. Медленная элиминация позволяет вливать анизоилированный комплекс в вену в виде болюса в течение 4 — 5 мин, что делает возможным проведение тромболитической терапии у больных инфарктом миокарда уже на догоспитальном этапе.

Анизоилированный комплекс плазминоген — стрептокиназа редко вызывает кровотечения, но подобно стрептокиназе обладает антигенными свойствами — провоцирует аллергические реакции и инактивируется противострептокиназными антителами. Лечение анизоилированным комплексом противопоказано после применения стрептокиназы.

ТКАНЕВОЙ АКТИВАТОР ПЛАЗМИНОГЕНА (АЛТЕПЛАЗА, ДУТЕПЛАЗА) — сериновая протеаза с молекулярной массой 72 кДа. Синтезируется в эндотелии сосудов и секретируется в кровь в виде одноцепочечной молекулы, которая превращается в двухцепочечную форму под влиянием плазмина, трипсина, калликреина и фактора Ха (аутопротромбин III, фактор Стюарта — Прауэра).

Лекарственные препараты тканевого активатора плазминогена получают из ткани матки человека, культуры клеток меланомы человека

или методом генной инженерии. Рекомбинантный одноцепочечный препарат выпускают под названием АЛТЕПЛАЗА (АКТИЛИЗЕ), двухцепочечный препарат получил название ДУТЕПЛАЗА. Период полуэлиминации алтеплазы — 4 — 8 мин.

Уникальное свойство тканевого активатора плазминогена — высокая избирательность в отношении плазминогена, связанного с фибрином. По тромболитической эффективности тканевой активатор плазминогена превосходит стрептокиназу и урокиназу. Тканевой активатор плазминогена редко вызывает кровотечения и лишен антигенных свойств.

В последнее время изучаются новые высокоактивные фибринспецифические тромболитические средства — десмокиназа, ланотеплаза, ретеплаза, химеры между ретеплазой и урокиназой, рекомбинантная стафилокиназа, моноклональные антифибриновые антитела.

ЛАНОТЕПЛАЗА — делеционный мутант ретеплазы с дополнительной заменой аминокислот.

РЕТЕПЛАЗА — модифицированная (негликозилированная) форма рекомбинантного тканевого активатора плазминогена для болюсного введения в вену. Отличается уменьшенным плазменным клиренсом, высокой эффективностью при остром инфаркте миокарда.

РЕКОМБИНАНТНАЯ СТАФИЛОКИНАЗА обладает наиболее селективным влиянием на фибрин тромбов. Устойчива при вливании в виде болюса, получается сравнительно простым промышленным производством. Не снижает содержания фибриногена в крови и не вызывает кровотечений. Недостаток стафилокиназы — появление у большинства больных через 10 — 12 дней противостафилококковых антител. Их титр сохраняется на повышенном уровне в течение нескольких месяцев. Эти антитела не обладают перекрестной реакцией со стрептокиназой, поэтому введение стафилокиназы и стрептокиназы можно чередовать. Созданы рекомбинантные мутанты стафилокиназы с низкой иммуногенностью.

Показания к назначению тромболитических средств следующие:

· острый инфаркт миокарда о подъемом сегмента ST на ЭКГ не позднее первых 4 — 6 ч после возникновения ангинозного приступа;

· массивная или субмассивная тромбоэмболия легочной артерии (в течение 5 — 14 дней);

· периферические артериальные тромбозы;

· тромбоз центральной вены сетчатки;

· тромбоз печеночных, почечных и других вен, кроме вен нижних конечностей;

· тромбоз дополнительных сосудистых шунтов (аорто-коронарных, артериовенозных);

· тромбоз протеза трехстворчатого клапана сердца.

Тромболитические средства вводят в вену или редко — внутрикоронарно. По специальным показаниям их комбинируют с гепарином, кислотой ацетилсалициловой и β - адреноблокаторами. Тромболитическую терапию проводят под контролем протромбинового времени, АЧТВ (увеличивают вдвое), уровня фибриногена и продуктов его деградации, гематокрита, количества тромбоцитов в крови. После тромболизиса необходима ангиографическая оценка коронарной реперфузии через 30 и 60 мин.

При инфаркте миокарда введение стрептокиназы представляется предпочтительным по сравнению с назначением тканевого активатора плазминогена больным старше 75 лет, пациентам с небольшим задним инфарктом, а также в тех случаях, когда с момента инфаркта прошло более 4 ч. Назначение тканевого активатора плазминогена имеет преимущества для пациентов моложе 75 лет с передним или обширным инфарктом, когда до начала тромболизиса прошло не более 4 ч. Если в предшествующие 3 — 6 мес. больной получал стрептокиназу или анизоилированный комплекс стрептокиназа — плазминоген, то при необходимости повторного тромболизиса следует использовать тканевой активатор плазминогена во избежание анафилактического шока.

Среди побочных эффектов тромболитических средств наиболее опасны кровотечения, при этом у 0,1 — 1 % больных развиваются внутричерепные кровоизлияния. Кровотечения реже вызывают фибринспецифические тромболитические средства.

При опасных для жизни кровотечениях на фоне тромболитической терапии вливают в вену 2 — 4 ЕД свежезамороженной плазмы; 100 ЕД криопреципитата, содержащего фибриноген и фактор Villa; ингибиторы фибринолиза — кислоты ε-аминокапроновую, n -аминометилбензойную, транексамовую, а также антиферментные средства.

Описаны разрыв миокарда и желудочковые аритмии вследствие реперфузионного синдрома после реканализации коронарных артерий. Фибринолизин и препараты стрептокиназы вызывают аллергические реакции и артериальную гипотензию.

Реокклюзия (ретромбоз) коронарных артерий после успешной тромболитической терапии наблюдается у 15 — 20% пациентов, но он далеко не всегда сопровождается повторным инфарктом миокарда. Для профилактики реокклюзии необходимо раннее применение гепарина, хотя это повышает риск кровотечений.

Противопоказания к введению тромболитических средств аналогичны противопоказаниям к назначению антикоагулянтов. Кроме того, тромболитические средства не применяют при сосудистых заболеваниях головного мозга, обширных ожогах, переломах костей, дегенеративных изменениях в артериях у лиц старше 75 лет, тромбозе

глубоких вен нижних конечностей и наличии тромба в полостях сердца (опасность тромбоэмболии легочной артерии).

ИНГИБИТОРЫ ФИБРИНОЛИЗА

Фибринолиз и растворение сосудистых тромбов тормозят кислоты — аналоги лизина и антиферментные средства.

КИСЛОТА ε-АМИНОКАПРОНОВАЯ (АМИКАР) — производное лизина. Как известно, активный центр плазмина, взаимодействуя с лизином в молекулах фибрина и фибриногена, катализирует гидролиз этих белков. Кислота аминокапроновая по конкурентному принципу блокирует активный центр плазмина. При ее введении сохраняются фибрин и фибриноген, стабилизируются тромбы.

Аналогичное действие оказывают КИСЛОТЫ n -АМИНОМЕТИЛ-БЕНЗОЙНАЯ (АМБЕН, ПАМБА) и ТРАНЕКСАМОВАЯ (ТРАНСАМЧА, ЭКЗАЦИЛ). Кислота аминометилбензойная в три раза, кислота транексамовая в 10 раз активнее кислоты ε-аминокапроновой как ингибиторы фибринолиза.

При длительном введении кислоты аминокапроновой в больших дозах (больше 24 г/сут. в течение шести дней) могут возникать кровотечения, обусловленные нарушением адгезии и агрегации тромбоцитов.

Кислота аминокапроновая ингибирует систему комплемента, протеолитические ферменты крови, продукцию кининов, стимулирует антитоксическую функцию печени, повышает АД у больных артериальной гипертензией.

Кислоты аминокапроновая, аминометилбензойная и транексамовая хорошо (60 %) всасываются из кишечника и создают максимальную концентрацию в крови через 2 — 3 ч. 10 — 15 % их дозы подвергается биотрансформации в печени, остальное количество выводится в неизмененном виде почками. Период полуэлиминации — 2 ч. Препараты кумулируют при почечной недостаточности. Их действие сохраняется на протяжении 1 — 3 дней после отмены.

Антиферментные средства получают из поджелудочной железы (ПАНТРИПИН, ГОРДОКС), околоушной железы (КОНТРИКАЛ) и легких (ИНГИТРИЛ) крупного рогатого скота. В их состав входит полипептид основного характера — апронитин, образующий неактивные комплексы с трипсином, плазмином (в том числе ассоциированным со стрептокиназой), калликреином и гепарином. Антиферментные средства оказывают следующее действие:

· подавляют фибринолиз;

· уменьшают активацию фактора свертывания крови XII;

· тормозят продукцию кининов при участии калликреина (брадикинина — в крови, каллидина — в тканях);

· ослабляют повреждающее влияние трипсина на поджелудочную железу при панкреатите.

Антиферментные средства после вливания в вену сразу же создают максимальную концентрацию в крови, но она быстро снижается из-за экскреции почками, при этом апронитин подвергается биотрансформации в эпителии проксимальных извитых канальцев. Период полуэлиминации апронитина колеблется в широких пределах — от 40 — 60 мин до 7 — 12 ч в зависимости от качества препаратов и функционального состояния почек.

Ингибиторы фибринолиза — кислоты назначают внутрь и в вену, антиферментные средства — только в вену. Показания к их применению — кровотечения на фоне активации фибринолиза и гипофибриногенемии. Такие состояния возникают при передозировке тромболитических средств, мелене новорожденных, циррозе печени, портальной гипертензии. Ингибиторы фибринолиза останавливают носовые кровотечения, желудочные кровотечения на почве язвенной болезни, легочные кровотечения при туберкулезе, бронхоэктазах, митральном стенозе, артериальной гипертензии, а также кровотечения после операций на органах, богатых тканевым активатором плазминогена.

Антагонизм с кининами и протеолитическими ферментами позволяет использовать ингибиторы фибринолиза при травматическом, септическом шоке, панкреатите, ожогах, сотрясении мозга, менингите.

Лечение ингибиторами фибринолиза проводят под контролем уровня фибриногена и активности плазмина в крови. Кроме того, при применении антиферментных средств определяют активность амилазы и других ферментов в крови и моче.

При введении кислоты аминокапроновой и ее аналогов могут появляться головокружение, тошнота, диарея, симптомы, напоминающие воспаление верхних дыхательных путей, изредка возникает миопатия. Передозировка опасна развитием тромбозов и тромбоэмболии.

Антиферментные средства как полипептиды вызывают анафилактические реакции — падение АД, бронхоспазм, расстройство мозгового кровообращения. Иногда перед их введением проверяют индивидуальную чувствительность с помощью кожной пробы.

Ингибиторы фибринолиза противопоказаны при индивидуальной непереносимости, повышенном свертывании крови, высоком риске тромбоэмболических состояний, синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, почечной недостаточности, беременности.

Лекция 52

СТИМУЛЯТОРЫ ЭРИТРОПОЭЗА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МАКРОЦИТАРНОЙ АНЕМИИ (ВИТАМИН B₁₂, КИСЛОТА ФОЛИЕВАЯ)

ВИТАМИН B₁₂

Средняя суточная потребность в витамине В ₁₂составляет 2 — 5 мкг, минимальная гигиеническая норма — 1 мкг (микрограмм — 10^-6г). Витамин В ₁₂продуцируется микрофлорой кишечника, поэтому он содержится в продуктах животного происхождения — мясе, печени (10 мкг/100 г). Меньшее количество витамина находится в молоке, сыре, яйцах, рыбе. Он отсутствует в растениях за исключением бобовых, у которых образуется клубеньковыми бактериями. Вегетарианцы могут получать достаточное количество витамина В ₁₂, употребляя в пищу бобовые.

История изучения витамина В ₁₂насчитывает более 180 лет и две Нобелевские премии.

В 1824 г. Томас Аддисон описал клинику макроцитарной анемии, в 1872 г. А. Бирмер предложил называть это заболевание прогрессирующей пернициозной анемией (лат. perniciosus — гибельный). В 1925 г. Джордж Уипл установил, что в печени образуются стимуляторы эритропоэза. В 1934г. Уипл, Джордж Майнот и Уильям Мерфи получили Нобелевскую премию за открытие лечебного эффекта сырой печени при макроцитарной анемии (требовалось съедать больше 200 г за сутки). Спустя несколько лет были получены экстракты печени, обладающие ее терапевтическим эффектом (витогепат, сирепар). В 1929 г. Уильям Касл предсказал участие внутреннего фактора в механизме всасывания в кровь внешнего противоанемического фактора. В конце 1940-х гг. Риккс, Смит и Паркер идентифицировали внешний фактор Касла как витамин В ₁₂и выделили его в кристаллической форме. Биохимик Дороти Кроуфут-Ходжкин установила химическую структуру и механизм действия витамина B₁₂. За это исследование она в 1964 г. была удостоена Нобелевской премии по химии.

Известно, что в конце 1937 г. выдающийся английский драматург Джордж Бернард Шоу (1856 — 1950) заболел макроцитарной анемией. До этого в течение более 50 лет Шоу был строгим вегетарианцем. Он категорически возражал против лечения инъекциями печеночного экстракта. Друг и сосед Шоу Сэн-Джон Эрвин рассказывал:

«Жена Шоу Шарлотта все уладила сама. Если печеночные инъекции необходимы для его выздоровления, значит, он будет делать их, несмотря на все свои вегетарианские убеждения. Шоу подчинился. Шарлотта стала бы делать уколы и насильно, если бы он вздумал сопротивляться».

Шоу вскоре выздоровел и вернулся к творческой деятельности [Хьюз Э. Бернард Шоу (серия биографий «Жизнь замечательных людей») — М., 1968].

Молекула витамина В ₁₂ состоит из хромофорной и нуклеотидной частей. Хромофорная часть представляет собой порфирин с четырьмя восстановленными пиррольными кольцами и атомом кобальта, связанным с цианогруппой (цианокобаламин), гидроксилом (оксикобаламин), метилом (метилкобаламин) или дезоксиаденозилом (дезоксиаденозилкобаламин). По химическому строению хромофор напоминает гем. Препараты витамина В ₁₂нельзя вводить в одном шприце с витаминами В ₁ и В ₆, так как кобальт их разрушает. Кроме того, витамин В ₁₂усиливает аллергизирующее влияние витамина B ₁.

Фармакокинетика

В желудке и тонком кишечнике витамин В ₁₂освобождается от белков пищи и присоединяет внутренний фактор Касла — гликопротеин с молекулярной массой 59 кДа. Внутренний фактор образуется в париетальных (обкладочных) клетках желез желудка. Биодоступность витамина В ₁₂ в комплексе с внутренним фактором достигает 80 — 90 %, без него — снижается до 0 — 30 %.

В тонком кишечнике комплекс витамин В ₁₂ — внутренний фактор Касла связывается с белковым рецептором на энтероцитах и пиноцитозом доставляется в кровь. Для всасывания необходимы затраты энергии, присутствие желчи, ионов кальция и нейтральная среда, создаваемая натрия гидрокарбонатом сока поджелудочной железы.

При избытке витамина В ₁₂его всасывание в кровь происходит простой диффузией по градиенту концентрации.

Белок крови транскобаламин II (β-глобулин) транспортирует витамин В₁₂ в печень, костный мозг и селезенку. Известен наследственный дефицит транскобаламина II. Транскобаламины I и III, связывая витамин В ₁₂, выключают его из реакций метаболизма.

90 % количества витамина В ₁₂(1 — 10 мг) находится в печени, ежедневно используется 0,5 — 8 мкг. Около 3 мкг витамина В ₁₂каждый день секретируется с желчью в кишечник, из этого количества 50 — 60 % повторно всасывается в кровь. При заболеваниях печени и кишечника энтерогепатическая циркуляция нарушается, что сопровождается развитием авитаминоза.

Нормальная концентрация витамина В ₁₂в плазме крови составляет 200 — 900 пг/мл (пикограмм — 10^-12 г), при концентрации ниже 150 пг/мл появляются симптомы авитаминоза.