Блокаторы рецепторов ангиотензина II

В конце 1980-х гг. было установлено, что в сердце, почках и легких только 15 — 25% ангиотензина II образуется под влиянием АПФ. Продукцию основного количества этого вазоактивного пептида катализируют другие ферменты — сериновые протеазы, тканевой активатор плазминогена, химазоподобный фермент CAGE (chymostatin-sensitive angiotensin I-generating enzyme), катепсин G и эластаза. В сердце функцию сериновой протеазы выполняет химаза. ИАПФ, не влияя на альтернативные пути продукции ангиотензина II, проявляют недостаточную терапевтическую эффективность у части больных артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью. Более того, при применении ИАПФ возможна активация альтернативных путей образования ангиотензина II.

Большинство блокаторов являются неконкурентными необратимыми антагонистами AT₁ -рецепторов сердечно-сосудистой системы, почек, ЦНС и в меньшей степени — надпочечников. Только эпросартан блокирует AT₁ -рецепторы как конкурентный обратимый антагонист ангиотензина II. Эпросартан сильнее, чем другие средства данной группы, блокирует AT₁ -рецепторы на пресинаптической мембране адренергических синапсов. В результате такого эффекта снижается выделение норадреналина.

Блокада AT₁ -рецепторов сопровождается активацией AT₂- рецепторов, которые в условиях сердечно-сосудистой патологии оказывают благоприятное действие (расширяют сосуды, повышают почечный кровоток и натрийурез, подавляют процессы пролиферации). Кроме того, блокаторы AT₁ -рецепторов снижают активность рецепторов тромбоксана А₂, что проявляется торможением агрегации тромбоцитов и расширением сосудов.

Блокаторы AT₁ -рецепторов ослабляют гемодинамические эффекты ангиотензина II независимо от того, каким путем он образовался, не активируют кининовую систему и продукцию окиси азота и простагландинов. Под их влиянием содержание альдостерона уменьшается слабее, чем при действии АПФ; увеличивается количество ангиотензина I и ангиотензина II (по принципу отрицательной обратной связи), не изменяются активность ренина, количество брадикинина, простагландина Е₂, простациклина и ионов калия (табл. 72). Кроме того, блокаторы AT₁ -рецепторов уменьшают продукцию фактора некроза опухоли-a, интерлейкина-6, молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-l. Проникая через гематоэнцефалический барьер, они тормозят функцию сосудодвигательного центра как антагонисты пресинаптических AT₁ -рецепторов, регулирующих выделение норадреналина.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II уменьшают систолическое и диастолическое АД на 50 — 70 % на протяжении 24 ч (на следующий день после приема препаратов степень снижения АД составляет 60 — 75 % от максимального эффекта). Стойкий гипотензивный эффект развивается через 3 — 4 нед. курсовой терапии. Блокаторы не изменяют нормальное АД (отсутствует гипотензивное влияние брадикинина), снижают давление в легочной артерии и частоту сердечных сокращений, вызывают регресс гипертрофии и фиброза левого желудочка, тормозят гиперплазию и гипертрофию гладких мышц сосудов, улучшают почечный кровоток, оказывают натрийуретическое и нефропротективное действие (см. табл. 72).

Общепринятыми показаниями к назначению блокаторов рецепторов ангиотензина II являются:

эссенциальная артериальная гипертензия, реноваскулярная гипертензия и гипертензия, возникающая в результате применения циклоспорина после трансплантации почки;

хроническая сердечная недостаточность, обусловленная систолической дисфункцией левого желудочка (пока лишь в тех случаях, когда больные плохо переносят ИАПФ);

диабетическая нефропатия (лечение и вторичная профилактика).

Таблица 72. Сравнительная характеристика ИАПФ и блокаторов AT₁ -рецепторов

Фармакологические эффекты	ИАПФ	Блокаторы AT 1-рецепторов
Снижение АД	+	+
Регресс гипертрофии левого желудочка	+	+
Нефропротективное действие	+	+
Ангиопротективное действие	+	+
Подавление активности АПФ	+
Секреция ренина	↑
Содержание в крови:
ангиотензина I	↑	↑
ангиотензина II	↓	↑
альдостерона	↓	↓
норадреналина	↓	↓
адреналина	↓	↓
брадикинина	↑
простагландина Е 2и простациклина	↑
ионов калия	↑
Частота побочных эффектов, %
В том числе:
кожные реакции	4 — 5	2 — 3
сухой кашель	9 — 26
слабость
головокружение

Примечание + — наличие эффекта; 0 — отсутствие эффекта, ↑ — повышение, ↓ — снижение

 

При этих заболеваниях препараты улучшают качество жизни больных и отдаленный прогноз, предотвращают развитие сердечно-сосудистых осложнений, снижают летальность. При сердечной недостаточности у пациентов с нормальным или низким АД блокаторы рецепторов ангиотензина II меньше ИАПФ вызывают артериальную гипотензию.

Предполагается, что блокаторы рецепторов ангиотензина II имеют перспективу применения при остром инфаркте миокарда и для профилактики артериальной гипертензии у людей с повышенным нормальным АД, а также мозгового инсульта и рестеноза после баллонной ангиопластики. Сведения о блокаторах рецепторов ангиотензина II представлены в табл. 73.

Таблица 73. Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Препарат	Коммерческие названия	Биодоступ ность, %	Связь с белками крови, %	Активные метаболиты	Период полуэлими нации, ч	Печеночная элиминация, %	Почечная экскреция, %	Особенности действия
Бифениловые производные тетразола
ЛОЗАРТАН	БРОЗААР КОЗААР			ЕХ Р- 3174	1,3 — 2,5 (6 — 9)			Действует активный метаболит ЕХ Р- 3174, необратимо блокирующий АТ1 -рецепторы в 30 000 раз сильнее, чем АТ 2-рецепторы; сильнее других препаратов блокирует рецепторы тромбоксана А2 и подавляет агрегацию тромбоцитов, увеличивает почечную экскрецию мочевой кислоты
ИРБЕСАРТАН	АПРОВЕЛЬ	60 — 85			11 — 15			Антагонист с индексом селективности АТ1/АТ2 40 000:1, фармакокинетика не нарушается при почечной недостаточности, циррозе печени и у пожилых больных
КАНДЕСАРТАНА ЦИЛЕКСЕТИЛ	АТАКАНД	34 — 56	>99	Кандесартан	3,5 — 4 (9 — 13)			Подвергается гидролизу в слизистой оболочке кишечника с образованием кандесартана, блокирует АТ1 -рецепторы в 80 раз сильнее лозартана, оказывает гипотензивное действие в течение 36 — 48 ч
Небифениловые производные тетразола
ТЕЛМИСАРТАН	МИКАРДИС ПРАЙТОР	40 — 50	>98		16 — 24			Блокатор АТ1 -рецепторов с высокой селективностью
Небифениловые нететразолы
ЭПРОСАРТАН	ТЕВЕТЕН				5 — 9			Конкурентный обратимый антагонист АТ1 -рецепторов, в том числе на пресинаптической мембране адренергических синапсов, снижает выделение норадреналина
Негетероциклические производные
ВАЛСАРТАН	ДИОВАН	23 — 25	94 — 97		5 — 9			Антагонист с индексом селективности АТ1/АТ2=24 000:1.

Примечание В скобках указан период полуэлиминации активного метаболита

 

Первые блокаторы рецепторов ангиотензина II имели низкую и вариабельную биодоступность, новые препараты отличаются улучшенной и стабильной биодоступностью. Все препараты значительно связываются с альбуминами, a₁-гликопротеинами, γ-глобулинами и липопротеинами крови, создают максимальную концентрацию в крови через 2 ч после приема внутрь, выводятся преимущественно с желчью, характеризуются продолжительным периодом полуэлиминации (9 — 24 ч). Липофильные вещества — телмисартан и ирбесартан хорошо проникают через клеточные мембраны и имеют большой объем распределения. Менее 20% дозы блокаторов рецепторов ангиотензина II подвергается метаболизму в печени, большая часть молекул покидает организм в неизмененном виде. Лозартан, ирбесартан и кандесартан окисляются цитохромом Р- 450 с последующим глюкуронированием метаболитов. Остальные препараты в исходном виде присоединяют глюкуроновую кислоту. У больных тяжелой печеночной недостаточностью и билиарной обструкцией биодоступность многих блокаторов рецепторов ангиотензина II возрастает, а желчный клиренс снижается.

Первым и наиболее известным непептидным блокатором рецепторов ангиотензина II является производное имидазола ЛОЗАРТАН (КОЗААР). Он блокирует АТ₁ -рецепторы в 3000 — 10 000 раз сильнее, чем АТ ₂-рецепторы, больше других препаратов этой группы блокирует рецепторы тромбоксана А₂ тромбоцитов и гладких мышц, обладает уникальной способностью увеличивать почечную экскрецию мочевой кислоты. Биодоступность лозартана при приеме внутрь составляет всего 33%. В слизистой оболочке кишечника и печени он при участии изоферментов цитохрома Р- 450 ЗА4 и 2С9 преобразуется в активный карбоксилированный метаболит ЕХ Р- 3174. Избирательное действие ЕХ Р- 3174 на АТ₁ -рецепторы в 30000 раз превышает влияние на АТ ₂-рецепторы, его гипотензивное действие в 20 раз сильнее, чем у лозартана. Лозартан является препаратом первого ряда при артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом. Выпускается комбинированный препарат ГИЗААР, содержащий лозартан и гидрохлортиазид.

Производное лозартана ИРБЕСАРТАН (АПРОВЕЛЬ) обладает сродством к АТ₁ -рецепторам 40 000 раз большим, чем к АТ ₂-рецепторам, связывается с АТ₁ -рецепторами в 2,5 раза прочнее лозартана. Ирбесартан окисляется изоферментом цитохрома Р- 450 2С9 в недействующий метаболит, который выводится с желчью в виде глюкуронида.

Препарат негетероциклической структуры ВАЛСАРТАН (ДИОВАН) в 24 000 раз сильнее связывается с АТ₁, чем с АТ ₂-рецепторами. Выводится в неизмененном виде, что снижает риск нежелательного взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II отличаются хорошей переносимостью. Побочные эффекты при их применении встречаются с такой же частотой, как при использовании плацебо. Иногда в процессе лечения возникают головная боль, головокружение, общая слабость, анемия. Сухой кашель появляется только у 3 % больных. После прекращения терапии не наступает синдром отдачи, хотя в крови возрастает содержание ангиотензина И. Развитию синдрома отдачи препятствует длительное действие препаратов или их метаболитов. Противопоказания к назначению — индивидуальная гиперчувствительность, артериальная гипотензия, тяжелая почечная и печеночная недостаточность, гиперкалиемия, обструкция желчевыводящих путей, нефрогенная анемия, второй и третий триместры беременности, грудное вскармливание. Отсутствуют доказательства безопасности блокаторов рецепторов ангиотензина II при двухстороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки.

ИНГИБИТОРЫ ВАЗОПЕПТИДАЗЫ

Новым антигипертензивным средством является ОМАПАТРИЛАТ (ВАНЛЕВ), обладающий свойствами ингибитора АПФ и вазопептидазы (нейтральная эндопептидаза эндотелия)[23]. Блокада вазопептидазы препятствует протеолизу натрийуретических пептидов, брадикинина и адреномедуллина. Это обеспечивает выраженный гипотензивный эффект, улучшение почечного кровотока, рост экскреции ионов натрия и воды, а также тормозит продукцию коллагена фибробластами сердца и сосудов. При мягкой и умеренной артериальной гипертензии омапатрилат снижает систолическое и диастолическое АД, не изменяет частоту сердечных сокращений. Выявлена также клиническая эффективность омапатрилата при стенокардии и хронической сердечной недостаточности (снижение летальности, рост толерантности к физической нагрузке, улучшение функционального класса).

Омапатрилат принимают внутрь. Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 0,5 — 2 ч, период полуэлиминации составляет 14 — 19 ч. Активность АПФ сохраняется сниженной на 80% в течение 24 ч. При почечной недостаточности элиминация омапатрилата не нарушается.

У 7,3% больных омапатрилат вызывает головную боль, что сопоставимо с эффектом плацебо, у 2,2% возникает опасность ангионевротического отека.

Лекция 48

ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

 

Осложнения атеросклероза — инфаркт миокарда, мозговой инсульт и заболевания периферических сосудов — в 50 % случаев являются причиной смерти больных в разных странах мира. В США от атеросклеротической ишемической болезни сердца каждую минуту умирает один житель. У миллионов людей атеросклероз нарушает качество жизни, вызывая стенокардию, сердечную недостаточность, перемежающуюся хромоту, эпизоды нарушения мозгового кровообращения. Средний возраст человека мог бы достигать 100 лет, если бы человек не заболевал атеросклерозом так рано и в такой быстро протекающей форме.

Еще в 1913 — 1915 гг. молодые врачи Военно-медицинской академии Санкт-Петербурга Н. Н. Аничков и С. С. Халатов сформулировали инфильтративную теорию атеросклероза, согласно которой «без холестерина не может быть атеросклероза».

В экспериментальных и эпидемиологических исследованиях доказано, что при высоком уровне холестерина в крови (> 200 мг/дл) увеличиваются риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и число вызванных ими фатальных случаев. Неблагоприятное прогностическое значение имеет, прежде всего, высокое содержание холестерина в липопротеинах низкой плотности, участвующих в образовании, дестабилизации атеросклеротической бляшки и тромбогенезе. В развитии атеросклероза доказано также участие гипертриглицеридемии и дефицита липопротеинов высокой плотности.

Гиполипидемические средства безотлагательно назначают пациентам с высоким уровнем холестерина в крови при наличии ишемической болезни сердца, атеросклероза мозговых и периферических сосудов, аневризмы брюшной аорты или сахарного диабета типа 2. Это положение не означает отказа от немедикаментозных мероприятий, направленных на изменение образа жизни, включая диету с ограниченным содержанием холестерина. У пациентов без клинических симптомов сердечно-сосудистых заболеваний, но с несколькими факторами риска или одним выраженным фактором терапию начинают с немедикаментозных методов. Если в течение трех месяцев липидный профиль не нормализуется, прибегают к назначению гиполипидемических средств. При отсутствии факторов риска, но неблагоприятном семейном анамнезе (заболевания сердечно-сосудистой системы или сахарный диабет у родственников в молодом возрасте) немедикаментозное лечение продолжают на протяжении одного года.