Диуретики, тормозящие реабсорбцию в дистальных извитых канальцах

Тиазиды и тиазидоподобные диуретики (ингибиторы симпорта Na⁺ — Сl^-)

Наиболее популярное средство группы тиазидов — производное бензотиадиазина с сульфонамидной группой ГИДРОХЛОРТИАЗИД (ГИПОТИАЗИД, ДИХЛОТИАЗИД, ЭЗИДРЕКС).

Гидрохлортиазид является слабой кислотой и подобно сильнодействующим диуретикам подвергается секреции в проксимальных извитых канальцах (с помощью транспортера органических анионов 1 типа). С током первичной мочи он достигает начальных отделов дистальных извитых канальцев. Подавляет в их апикальной мембране симпорт Na⁺ — Сl^-, присоединяясь к участку связывания Сl^- на белке-симпортере. Умеренно ингибирует карбоангидразу проксимальных извитых канальцев, нарушает биоэнергетику почек, тормозит транспорт жирных кислот из крови в нефроциты.

Гидрохлортиазид не изменяет или ухудшает кровоснабжение почек. Его мочегонный эффект прекращается у пациентов с клубочковой фильтрацией ниже 30 мл/мин. При тяжелых формах сердечной и почечной недостаточности мочегонное действие отсутствует.

Под влиянием гидрохлортиазида увеличивается экскреция Na⁺ (5 — 10%), К⁺, Н⁺, Mg²⁺, Сl^-, незначительно возрастает выведение НСО₃^-и фосфатов, задерживается в крови Са²⁺.

Реабсорбция Са²⁺ усиливается в проксимальных извитых канальцах и петле нефрона по механизму обмена Na⁺/Ca²⁺. Гиперкальциемия подавляет секрецию паратиреоидина паращитовидными железами, что нарушает всасывание Mg²⁺ в толстом сегменте восходящего колена петли. Секреция К⁺ и Н⁺ происходит в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках дальше места действия гидрохлортиазида.

Умеренный мочегонный эффект гидрохлортиазида обусловлен скромной ролью дистальных извитых канальцев в реабсорбции Na⁺. Препарат не влияет на канальцево-клубочковую обратную связь. Аналогично сильнодействующим диуретикам гидрохлортиазид вызывает гипохлоремический алкалоз.

Гидрохлортиазид значительно снижает АД при артериальной гипертензии, так как уменьшает ОЦК и расширяет артерии. В гладких мышцах он нарушает вход Na⁺, Ca²⁺ и воды, уменьшает плотность и чувствительность циторецепторов, реагирующих на сосудосуживающие вещества. Гипотензивное влияние гидрохлортиазида утрачивается после удаления почек и при отрицательном балансе Na⁺ у экспериментальных животных. Гидрохлортиазид не расширяет сосуды в экспериментах in vitro.

Гидрохлортиазид, стимулируя секрецию ренина → образование ангиотензина II → секрецию альдостерона, не вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка.

Гидрохлортиазид назначают больным артериальной гипертензией, особенно он эффективен при изолированной систолической артериальной гипертензии и повышении АД у женщин в постменопаузе. Препарат обычно назначают в суточной дозе 12,5мг в комбинации с калийсберегающими диуретиками. Максимальная суточная доза — 25 мг. При отсутствии гипотензивного действия в этой дозе терапию дополняют другим антигипертензивным средством. Лечебный эффект гидрохлортиазида при артериальной гипертензии наступает через 2 — 4 нед. курсового назначения.

Гидрохлортиазид парадоксально уменьшает жажду и полиурию у больных нефрогенным несахарным диабетом. Это можно объяснить снижением объема внеклеточной жидкости с компенсаторным усилением реабсорбции

NaCI в проксимальных канальцах, при этом в дистальные канальцы поступает меньшее количество мочи.

Гидрохлортиазид всасывается из кишечника (65 — 75 %), оказывает мочегонное действие через 1 — 2 ч в течение 10 — 12 ч. Выводится из организма в неизмененном виде, имеет период полуэлиминации 2,5 ч.

Гидрохлортиазид назначают внутрь в течение 3 — 7 дней с перерывом

на 3 — 4 дня или при длительной терапии принимают 2 — 3 раза в неделю.

Показания к применению гидрохлортиазида следующие:

· застойная сердечная недостаточность (снижает преднагрузку);

· артериальная гипертензия (самостоятельно и в комбинации с антигипертензивными средствами);

· цирроз печени с портальной гипертензией и асцитом;

· нефроз и нефрит за исключением тяжелых форм с нарушением клубочковой фильтрации;

· предменструальные состояния и токсикоз беременных;

· нефрогенный несахарный диабет;

· отеки, вызванные терапией АКТГ и глюкокортикоидами;

· гипокальциемия, остеопороз, гипервитаминоз D;

· субкомпенсированная глаукома;

· бромизм (препятствует связыванию Вr — с симпортером Na⁺ — Сl^-).

Побочные эффекты гидрохлортиазида частично совпадают с нежелательным влиянием сильнодействующих диуретиков. У ряда больных при терапии появляются:

· гипокалиемия, гипомагниемия (опасность желудочковой тахикардии типа «пируэт» и фибрилляции желудочков, некроза и фиброза миокарда, рост риска внезапной сердечной смерти);

· гиперкальциемия;

· гипохлоремический алкалоз (чаще при бессолевой диете, потере хлоридов в связи с рвотой или диареей);

· гиперурикемия;

· ортостатическая гипотензия;

· повышение в крови содержания холестерина в атерогенных липопротеинах низкой плотности, ухудшение течения ишемической болезни сердца;

· гипергликемия, при сахарном диабете — образование гликозилированного гемоглобина;

· головокружение, головная боль, ксантопсия, слабость;

· анорексия, диспепсические расстройства, обострение панкреатита и холецистита;

· снижение либидо, импотенция;

· кожная сыпь, фотосенсибилизация, тромбоцитопения.

Гидрохлортиазид незначительно повышает риск развития карциномы почек, хотя известно, что на один случай карциномы приходится предотвращение 20 — 40 инсультов, 3 — 28 приступов стенокардии и 4 — 18 смертей.

Гидрохлортиазид противопоказан при гипокалиемии, тяжелой почечной и печеночной недостаточности, нарушениях мозгового кровообращения, сахарном диабете, подагре, повышенной чувствительности к сульфаниламидам, в первой половине беременности и во время грудного вскармливания.

Тиазидоподобные диуретики имеют сульфонамидную группу, по механизму действия близки гидрохлортиазиду, отличаются медленным выведением почками и большей продолжительностью мочегонного эффекта. Препараты этой группы:

· ХЛОРТАЛИДОН (ГИГРОТОН, ОКСОДОЛИН)

· КЛОПАМИД (БРИНАЛЬДИКС)

· ИНДАПАМИД (АКРИПАМИД, АРИФОН, ИНДАП)

Хлорталидон всасывается при приеме внутрь (60 — 70%). Выводится с мочой (65%) и желчью (10%) в неизмененном виде. Период полуэлиминации — 44 ч. Мочегонный эффект начинается через 2 — 4 ч и длится 24 — 72 ч.

Клопамид и индапамид (индолинильное производное клопамида) также обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь, их действие наступает спустя 1 — 3 ч и продолжается около суток. Индапамид подвергается биотрансформации в печени, его период полуэлиминации достигает 10 — 22 ч.

Тиазидоподобные диуретики принимают внутрь. Показания для назначения оксодолина и клопамида такие же, как для гидрохлортиазида. Индапамид используют при артериальной гипертензии. В дозе 2,5 мг он оказывает только гипотензивное влияние, так как 80 % молекул накапливается в стенке артерий. Индапамид стимулирует синтез простагландина Е₂ в эндотелии, ослабляет реакцию гладких мышц на прессорные амины, препятствует входу в них ионов кальция по потенциалозависимым каналам L -типа, проявляет свойства антиагреганта, вызывает регресс гипертрофии левого желудочка. Снижает АД у 80 % больных, резистентных к терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Умеренное мочегонное действие индапамида возникает к концу первой недели курсовой терапии и становится максимальным через 3 мес.

Тиазидоподобные диуретики переносятся лучше, чем гидрохлортиазид. Они в меньшей степени вызывают гипокалиемию, нарушают метаболизм липидов и углеводов. Более того, индапамид увеличивает в крови больных артериальной гипертензией уровень липопротеинов высокой плотности, снижает количество липопротеинов низкой плотности и триглицеридов, улучшает толерантность к глюкозе.

ДИУРЕТИКИ, ТОРМОЗЯЩИЕ РЕАБСОРБЦИЮ В ДИСТАЛЬНЫХ ИЗВИТЫХ КАНАЛЬЦАХ И СОБИРАТЕЛЬНЫХ ТРУБОЧКАХ

Калийсберегающие диуретики

В главных нефроцитах конечного участка дистальных извитых канальцев и коркового сегмента собирательных трубочек Na⁺ реабсорбируется через ионные каналы апикальной мембраны без участия белков-переносчиков. Вход Na⁺ по ионным каналам в нефроциты, вызывая деполяризацию апикальной мембраны, открывает каналы для выхода К⁺ в первичную мочу. Систему обмена Na⁺/К⁺ активирует минералокортикоид альдостерон.

Во вставочных нефроцитах происходит секреция ионов Н⁺ с помощью протонной АТФ-азы.

Калийсберегающие диуретики, нарушая реабсорбцию Na⁺, препятствуют деполяризации апикальной мембраны главных нефроцитов, что ведет к задержке К⁺ в крови. Диуретики также уменьшают секрецию Н⁺ протонной АТФ-азой вставочных нефроцитов.

Мочегонный эффект калийсберегающих средств слабый, так как в дистальных отделах нефрона реабсорбируется небольшое количество Na⁺. Препараты увеличивают экскретируемую фракцию Na⁺ только до 3 — 5 %, умеренно повышают выведение Сl^-, сохраняют в организме К⁺, Н⁺ и Mg²⁺, мало изменяют кровоток в почках и фильтрацию.

Калийсберегающие диуретики при назначении совместно с сильнодействующими диуретиками и тиазидами устраняют компенсаторное усиление реабсорбции Na⁺ в дистальных отделах нефрона, а также устраняют гипокалиемию.

Препараты этой группы разделяют на антагонисты альдостерона и блокаторы натриевых каналов.

Антагонисты альдостерона

Альдостерон поступает из крови в нефроциты через базальную мембрану. В цитоплазме он связывается с рецептором минералокортикоидов. Комплекс альдостерон-рецептор транспортируется в ядро, где взаимодействует с ДНК и повышает экспрессию генов, ответственных за синтез альдостерон-индуцированных белков (АИБ). Эти белки обладают рядом эффектов:

· повышают проницаемость и способствуют новообразованию натриевых каналов апикальной мембраны;

· активируют Na⁺, К⁺-АТФ-азу базальной мембраны;

· стимулируют синтез АТФ в митохондриях.

В итоге альдостерон увеличивает реабсорбцию Na⁺ и стимулирует секрецию К⁺.

Наиболее часто используют антагонист альдостерона стероидной структуры СПИРОНОЛАКТОН (ВЕРОШПИРОН). Этот препарат по конкурентному принципу связывается с рецепторами минералокортикоидов в нефроцитах[21]. Комплекс «спиронолактон-рецептор» не обладает биологической активностью и не повышает синтез АИБ.

На фоне действия спиронолактона из-за дефицита АИБ снижаются проницаемость и количество натриевых каналов, функция Na⁺, K⁺-АТФ-азы и ее энергообеспечение. Мочегонный эффект спиронолактона выражен при высокой концентрации альдостерона в крови и развивается только через 2 — 3 дня после начала курсовой терапии. Длительный латентный период необходим для разрушения ранее синтезированных АИБ.

Спиронолактон, ослабляя активирующее влияние альдостерона на синтез фиброзной ткани в сердце, усиливает сердечные сокращения, облегчает расслабление сердца в диастоле, препятствует желудочковой аритмии, вызванной круговой волной возбуждения. Умеренно снижает АД и постнагрузку на сердце.

Спиронолактон обладает низкой биодоступностью при приеме внутрь (30%), так как подвергается интенсивной пресистемной элиминации. Участвует в энтерогепатической циркуляции, в значительной степени (90%) связывается с белками, выводится с мочой в неизмененном виде (20 — 35%). Образует активный метаболит калия канреонат. Период полуэлиминации спиронолактона — 1,6 ч, калия канреоната — 5 ч. При сердечной недостаточности элиминация удлиняется.

Показания к применению спиронолактона следующие:

· первичный гиперальдостеронизм, или синдром Конна (опухоль или двухсторонняя гиперплазия коры надпочечников);

· торичный гиперальдостеронизм (повышенная секреция альдостерона при сердечной недостаточности, нарушение инактивации гормона цитохромом Р- 450 при циррозе печени);

· систолическая и диастолическая сердечная недостаточность;

· артериальная гипертензия (совместно с тиазидами и тиазидоподобными диуретиками);

· гипокалиемия;

· гиперандрогенемия у женщин.

Спиронолактон может вызывать побочные эффекты:

· гиперкалиемию;

· метаболический ацидоз;

· гинекомастию и импотенцию у мужчин, огрубение голоса и нарушение менструаций у женщин (действие на рецепторы половых гормонов);

· диарею, гастрит, пептическую язву желудка, осложненные кровотечением (нарушаются процессы репарации в слизистой оболочке желудка);

· головную боль, тремор, атаксию;

· кожную сыпь, тромбоцитопению.

Спиронолактон, ликвидируя гипокалигистию, усиливает терапевтическое действие сердечных гликозидов, хотя ускоряет биотрансформацию дигитоксина и снижает поглощение сердечных гликозидов миокардом. При длительном лечении спиронолактоном в больших дозах описаны случаи рака молочной железы.

Блокаторы натриевых каналов

Прямые блокаторы натриевых каналов апикальной мембраны главных клеток имеют нестероидную структуру:

· ТРИАМТЕРЕН (ДАЙТЕК, ДИРЕНИУМ, ПТЕРОФЕН)

· АМИЛОРИД (МИДАМОР)

Триамтерен является производным птеридина (аналог ксантоптерина — пигмента крыльев бабочек), амилорид — производное пиперазино-илгуанидина. Оба диуретика как органические основания подвергаются секреции в проксимальных извитых канальцах, с током мочи достигают апикальной мембраны эпителия дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек.

Блокаторы натриевых каналов проявляют мочегонный эффект независимо от содержания альдостерона в организме. После их приема внутрь увеличение диуреза наступает спустя 2 — 4 ч и продолжается при действии триамтерена 7 — 9 ч, под влиянием амилорида — 12 — 24 ч.

Амилорид значительно уменьшает АД. Он блокирует a-адренорецепторы и стимулирует синтез простагландина Е₂ в эндотелии сосудов.

Триамтерен умеренно (50 — 70%), амилорид плохо (15 — 25%) всасываются в кишечнике. 50 — 80% молекул триамтерена связано с белками плазмы, 90% его дозы метаболизируется в печени, в том числе образуется активное производное — 4-гидрокситриамтерен. Метаболиты триамтерена выводятся с мочой и желчью. Связь амилорида с белками составляет 95%, метаболизму подвергается незначительная часть дозы. Период полуэлиминации триамтерена короткий (4,2 ч), амилорида — длительный (21 ч).

Блокаторы натриевых каналов назначают при:

· гипокалиемии;

· отравлении литием (литий транспортируется в нефроциты по натриевым каналам апикальной мембраны);

· синдроме Лиддля, или псевдогиперальдостеронизме (в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках усиливаются реабсорбция Na⁺ и секреция К⁺, как при избытке альдостерона, хотя его концентрация в крови нормальная).

Для профилактики гипокалиемии при длительной терапии гидрохлортиазидом применяют комбинированные средства:

· ТРИАМПУР КОМПОЗИТУМ, ТРИАМТЕЗИД (25 мг триамтерена и 12,5 мг гидрохлортиазида);

· ДИАЗИД, ТРИАМ-КО (50 мг триамтерена и 25 мг гидрохлортиазида);

· МАКСЗИД (75 триамтерена и 50мг гидрохлортиазида);

· МОДУРЕТИК (5 мг амилорида и 50мг гидрохлортиазида); Побочное действие блокаторов натриевых каналов — гиперкалиемия,

задержка экскреции мочевины, интерстициальный нефрит, снижение АД и толерантности к глюкозе, тошнота, рвота. Кроме того, триамтерен, блокируя дигидрофолатредуктазу, может вызывать макроцитарную анемию. При терапии этим диуретиком появляются коричневые (реже голубые и зеленые) кристаллы в моче. Амилорид иногда вызывает тремор и судорожные подергивания мышц ног.

Калийсберегающие диуретики противопоказаны при гиперкалиемии, острой почечной недостаточности, нефротической стадии хронического нефрита, уремии (опасность гиперкалиемии), в первые 3 мес. беременности, а также их применяют с осторожностью при неполной атриовентрикулярной блокаде. Триамтерен опасен у больных макроцитарной анемией.

Большинство мочегонных средств не назначают амбулаторно людям, профессия которых связана с высокой психической и двигательной активностью, а также перед оперативными вмешательствами, включая экстракцию зуба.

Лекция 42

ВАЗОПРЕССИН

 

Пептиды, подобные гормону вазопрессину, идентифицируются иммунореактивным методом в нейронах животных всех ступеней эволюции, начиная от пресноводной гидры. Они выделены из организма млекопитающих (аргинин-вазопрессин, липрессин, фенипрессин), других позвоночных (вазотоцин) и беспозвоночных животных (аргинин-конопрессин, лизин-конопрессин). Гены, кодирующие эти пептиды, возникли в эволюции более 700 млн лет тому назад. После выхода животных на сушу вазопрессин приобрел исключительное значение для сохранения воды в организме.

Вазопрессин выделяется задней долей гипофиза, когда недостаточное поступление воды создает опасность роста осмотического давления крови, а также при гиповолемии и артериальной гипотензии. У земноводных мишенью для вазопрессина являются кожа и мочевой пузырь, у других позвоночных животных гормон действует на собирательные трубочки почек. Повышая проницаемость клеточных мембран, он облегчает ток воды в коже, мочевом пузыре и собирательных трубочках в сторону более высокого осмотического давления межклеточной жидкости.

Вазопрессин (лат. vas — сосуд, pressare — давить) в высоких концентрациях является сильным сосудосуживающим веществом. Как медиатор ЦНС он регулирует секрецию АКТГ, температуру тела, познавательную деятельность, память, функции сердечно-сосудистой системы. Освобождая фактор Виллебранда и фактор VIII (антигемофильный глобулин) из эндотелия, стимулирует агрегацию тромбоцитов и свертывание крови.

Вазопрессин представляет собой циклический пептид из 9 аминокислот — цистеин-тирозин-фенилаланин-глутамин (NH₂) -аспарагин (NH₂) -цистеин-пролин-аргинин-глицин (NH₂). Остатки цистеина в положениях 1 и 6 соединены дисульфидным мостиком. Это создает циклическую структуру. Вазопрессин человека и большинства млекопитающих содержит в положении 8 аргинин. Аргинин-вазопрессин идентичен антидиуретическому гормону (АДГ).

Циклический нонапептид окситоцин химически незначительно отличается от вазопрессина. Его строение — (изолейцин³-лейцин⁸) -аргинин-вазопрессин. Окситоцин, активируя специфические рецепторы на миоэпителиальных клетках молочных желез и гладких мышцах матки, повышает выделение молока и сокращение матки. Большинство агонистов и антагонистов вазопрессина в высоких дозах взаимодействуют с рецепторами окситоцина.

Синтезированы многочисленные аналоги вазопрессина. У дезаминированного производного с замененным оптическим изомером аргинина — десмопрессина (1-дезамино-8- D -аргинин-вазопрессин) соотношение антидиуретического и сосудосуживающего эффектов в 3000 раз больше, чем у вазопрессина. Созданы также мощные вазоконстрикторы (терлипрессин) и стимуляторы секреции АКТГ.

Антагонисты вазопрессина пептидной и непептидной структуры оказывают лечебное действие при застойной сердечной недостаточности, артериальной гипертензии, избыточной секреции АДГ и гипонатриемии.

Физиология вазопрессина

Вазопрессин образуется в перикарионе нейронов супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса. Предшественник вазопрессина состоит из 168 аминокислот (сигнальный пептид-вазопрессин-нейрофизин-гликопептид). В секреторных гранулах комплекса Гольджи предшественник подвергается протеолизу при участии эндопептидазы, экзопептидазы, монооксигеназы и лиазы.

Гранулы вазопрессина быстро, в течение 30 мин, транспортируются по длинным аксонам в заднюю долю гипофиза. Часть вазопрессина по воротной системе кровообращения достигает передней доли гипофиза, чтобы регулировать секрецию АКТГ.

Стимулы для секреции вазопрессина — повышение осмотического давления крови до 280 мосм/кг, гиповолемия и артериальная гипотензия. Меньшее значение имеют боль, тошнота и гипоксия. Рост осмотического давления всего на 2 % увеличивает концентрацию вазопрессина в крови в 2 — 3 раза. При осмотическом давлении крови выше 290 мосм/кг концентрация вазопрессина достигает уровня 5 пикомоль (пико — 10^-12). В этих условиях гиперосмотичность можно снижать только приемом воды, а не задержкой ее в организме. Концентрация вазопрессина в крови выше в ночное время, поэтому ночью выделяется меньший объем мочи.

Чувствительностью к изменениям осмотического давления крови обладают многие структуры головного мозга. Они получили название осморецептпорный комплекс. Нейроны супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса содержат вакуоли, заполненные жидкостью с эталонным осмотическим давлением. При дегидратации вакуоли сморщиваются, что создает сигнал для секреции вазопрессина.

Вазопрессин выделяется также в ответ на снижение объема циркулирующей крови (ОЦК) и артериальную гипотензию (кровотечение, низкий уровень электролитов, прием мочегонных и антигипертензивных средств, цирроз печени с асцитом, недостаточность надпочечников). Зависимость между секрецией вазопрессина и гемодинамическими показателями экспоненциальная. Уменьшение ОЦК и АД на 5 — 10% лишь незначительно стимулирует секрецию вазопрессина. При уменьшении ОЦК и АД на 20 — 30 % выделение гормона возрастает в 20 — 30 раз. Вызываемое вазопрессином сужение сосудов препятствует развитию кардиоваскулярного коллапса.

На изменение ОЦК реагируют барорецепторы левого предсердия, левого желудочка и легочных вен. При падении АД возбуждаются барорецепторы каротидного синуса и дуги аорты. Импульсы передаются по афферентным ветвям языкоглоточного и блуждающего нервов в ядро солитарного тракта продолговатого мозга, затем через систему норадренергических нейронов — в супраоптическое и паравентрикулярное ядра гипоталамуса.

При хронической сердечной недостаточности избыточную секрецию вазопрессина вызывают циркулирующие ангиотензин II и адреналин. Задержка в организме ионов натрия в результате повышения уровня ангиотензина II и альдостерона, а также нарушения почечной гемодинамики со снижением скорости клубочковой фильтрации могут приводить к гиперосмолярности плазмы, что служит основным стимулом для секреции вазопрессина.

Вазопрессин способствует прогрессированию хронической сердечной недостаточности, так как увеличивает пред- и постнагрузку в результате гиперволемии и периферической вазоконстрикции.

Секрецию вазопрессина повышают также ацетилхолин (через Н-холинорецепторы), гистамин (Н ₁-рецепторы), дофамин (D₁ - и D ₂-рецепторы), глутаминовая и аспарагиновая кислоты, холецистокинин, нейропептид Y, субстанция Р, вазоактивный интестинальный пептид, простагландины, лекарственные средства — адреналин, морфин в большой дозе, трициклические антидепрессанты, винкристин, циклофосфан. Ингибиторы секреции — натрийуретические пептиды, ГАМК, динорфин (через к-опиоидные рецепторы), буторфанол, спирт этиловый, дифенин, фторфеназин, галоперидол, глюкокортикоиды. Карбамазепин и хлорпропамид усиливают антидиуретический эффект вазопрессина в собирательных трубочках.

Вазопрессин активирует специфические рецепторы V₁ (V_1a, V_1b)и V₂:

· V _1a-рецепторы — наиболее распространенный тип, находятся в гладких мышцах сосудов, кишечника и мочевого пузыря, миометрии, адипоцитах, тромбоцитах, печени, почках, селезенке, семенниках, ЦНС;

· V _1b-рецепторы — обнаружены только в передней доле гипофиза;

· V ₂-рецепторы — расположены в главных клетках собирательных трубочек.

В настоящее время все рецепторы вазопрессина клонированы. Они содержат 35 — 60 % гомологичных аминокислот, состоят из 7 пронизывающих мембрану доменов, соединенных 3 внеклеточными и 3 внутриклеточными петлями. Молекулярная масса рецепторов — 40 — 50 кДа. V₂ -рецепторы проявляют намного большую чувствительность к вазопрессину (АДГ) по сравнению с V₁ -рецепторами.

V₁ -рецепторы ассоциированы посредством G -белков с ферментами группы фосфолипаз. Фосфолипаза С катализирует гидролиз мембранного фосфатидилинозитолдифосфата. В этой реакции образуются два вторичных мессенджера — инозитолтрифосфат (освобождает ионы кальция) и диацилглицерол (активатор протеинкиназы C). Фосфолипаза D участвует в продукции фосфатидной кислоты — предшественника диацилглицерола. Фосфолипаза А₂, отщепляя от фосфолипидов арахидоновую кислоту, способствует синтезу простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов. Таким образом, V₁ -рецепторы вызывают спазм сосудов, гликогенолиз, агрегацию тромбоцитов, секрецию АКТГ, усиливают моторику кишечника, при участии протоонкогенов повышают образование фактора роста гладких мышц сосудов.

V ₂-рецепторы, активируя через G _S-белки аденилатциклазу, увеличивают синтез цАМФ. В свою очередь, цАМФ фосфорилирует протеинкиназу A и при ее участии другие белки. Фосфорилированные белки повышают миграцию белков-аквапоринов (каналы для воды) в апикальную мембрану собирательных трубочек, а также препятствуют эндоцитозу аквапоринов в цитоплазму. V₂ -рецепторы стимулируют реабсорбцию мочевины, расширяют сосуды, освобождая окись азота (NO) из эндотелия.

Оба типа рецепторов вазопрессина находятся в почках. V₁ -рецепторы вызывают сокращение мезангиальных клеток почечных клубочков, спазм выносящей артериолы и прямых сосудов, повышают синтез простагландина (ПГ) Е₂ интерстициальными клетками мозгового слоя. ПГ Е₂, ингибируя аденилатциклазу, ослабляет антидиуретический эффект V ₂-рецепторов. Это не имеет физиологического значения, так как вазопрессин активирует V ₂-рецепторы в концентрациях, значительно меньших, чем требуются для действия на V₁- рецепторы. Нестероидные противовоспалительные средства, особенно индометацин, усиливают антидиуретическое действие вазопрессина, блокируя синтез ПГ Е₂ в почках.

При нормальном осмотическом давлении крови концентрация вазопрессина минимальная, собирательные трубочки непроницаемы для воды и мочевины. При ограниченном поступлении воды в организм растет осмотическое давление крови, повышаются секреция вазопрессина и реабсорбция воды в собирательных трубочках. Вода всасывается из гипоосмотической мочи собирательных трубочек в гиперосмотический мозговой слой почек. Литий вызывает полиурию, ослабляя активирующее влияние V ₂-рецепторов на синтез цАМФ.