Лекарственные средства для лечения бокового амиотрофического склероза

Боковой амиотрофический склероз был описан в 1847 г. F. Аran. Первично поражаются мотонейроны передних рогов спинного мозга и ствола головного мозга (центры тройничного, лицевого, подъязычного нервов), а также пирамидные клетки коры больших полушарий, ответственные за эфферентную регуляцию мотонейронов. Заболеваемость составляет 2 — 5 на 100 000 населения, мужчины страдают в 1,5 раза чаще женщин. Средний возраст заболевших — 50 — 70 лет. Наблюдаются быстро прогрессирующая мышечная слабость, атрофия и фасцикуляция скелетных мышц, спастичность, тихая, нечеткая, замедленная речь с повторением отдельных звуков, нарушения жевания и глотания, слюнотечение, дыхательные расстройства. Чувствительность, движения глазных яблок и вегетативные функции сохраняются. Смерть наступает через 2 — 4 года от дыхательной недостаточности.

При патоморфологическом исследовании выявляются атрофия и гибель мотонейронов спинного мозга и ствола головного мозга (сохранены центры глазодвигательного нерва). Серьезно повреждаются пирамидные нейроны в V слое моторной коры, дающие начало нисходящему кортикоспинальному тракту. При наследственных формах страдают столбы Кларка и задние рога спинного мозга.

90 % случаев бокового амиотрофического склероза спорадические. Этиология связана с хронической интоксикацией свинцом, алюминием, персистенцией вирусов полиомиелита, клещевого энцефалита, ретровирусов, действием прионов, аутоиммунными нарушениями. При западно-тихоокеанской форме, распространенной на острове Гуам, поражение двигательных нейронов сочетается с комплексом паркинсонизм — деменция. Аборигены Гуама — индейцы племени чаморро употребляют в пищу семена и листья сагового дерева, содержащие нейротоксические вещества (β-N-метиламино- L -аланин, гликозид циказин). У 5 — 10% заболевших боковой амиотрофический склероз носит семейный характер с аутосомно-доминантным или аутосомно-рецессивным наследованием.

У больных нарушается нейрональный захват возбуждающего медиатора — глутаминовой кислоты в передних рогах спинного мозга, моторных зонах ствола головного мозга и коры больших полушарий (эксайтотоксический эффект). Исследования с помощью высокоаффинных антител показали, что при боковом амиотрофическом склерозе снижается содержание одного из типов глутаматтранспортных белков (ЕААТ₂) в астроцитах. В чувствительных к поражению ядрах тройничного, лицевого и подъязычного нервов данный транспортный белок представлен в значительно меньшем количестве, чем в резистентных к патологии ядрах глазодвигательного нерва. Дефицит белка ЕААТ₂ обусловлен мутацией кодирующего его гена (в том числе при спорадических случаях). Возбуждение глутаматергических синапсов уменьшает экспрессию рецепторов к андрогенам (среди больных преобладают мужчины), тиреотропин-рилизинг гормону, холинорецепторов.

При боковом амиотрофическом склерозе ускоряется деградация микротрубочек в системе аксонального транспорта, снижается синтез ингибиторов протеаз и факторов роста нервов. Особая роль в патогенезе заболевания отводится свободно-радикальному соединению — окиси азота (NO). NO-синтаза активируется кальцийзависимым кальмодулином при возбуждении NMDA-pe цепторов глутаминовой кислоты.

Семейные формы бокового амиотрофического склероза обусловлены мутацией гена в 21-й хромосоме. Этот ген кодирует синтез фермента антиоксидантной защиты — Cu/Zn-зависимой супероксиддисмутазы-1. Мутантная изоформа супероксиддисмутазы, выполняя функцию пероксидазы, стимулирует свободно-радикальное окисление.

Для патогенетического лечения бокового амиотрофического склероза применяют РИЛУЗОЛ — блокатор натриевых каналов пресинаптической мембраны глутаматергических синапсов, тормозящий выделение глутаминовой кислоты. Он является также антагонистом NMDA- и АМРA- рецепторов глутаминовой кислоты. При терапии рилузолом снижается летальность больных на 35 %, но не замедляется прогрессирование мышечной слабости. Препарат более эффективен у пациентов, страдающих в начальной стадии заболевания от бульварных нарушений. Побочное действие рилузола проявляется астенией, головокружением, тошнотой, повышением в крови активности аминотрансфераз.

Представляется перспективным изучение лечебного действия нового препарата, получившего название ФЛУПИРТИН. Этот неопиоидный анальгетик (производное аминопиридина), блокируя NMDA -рецепторы, предотвращает гибель нейронов, вызываемую свинцовой интоксикацией, прионовыми белками и ретровирусами.

На начальном этапе клинических испытаний при боковом амиотрофическом склерозе находятся нейротрофические факторы (инсулиноподобный фактор роста-1, мозговой и глиальный нейротрофические факторы), антиоксиданты (витамин Е), ингибиторы протеаз (a₁-антихимотрипсин, протеазнектин-1).

При боковом амиотрофическом склерозе возникает спастичность по типу «складного ножа». Она сопровождается болью, дискомфортом, ограничением движений. Повышение тонуса скелетных мышц обусловлено утратой тормозящего контроля со стороны головного мозга за деятельностью мотонейронов спинного мозга, что ведет к растормаживанию моносинаптических сухожильных рефлексов. При нарушенной функции глутаматергической пирамидной системы повышается тонус мышц — разгибателей ног и мышц — сгибателей рук. При поражении вестибулоспинального пути и нисходящих адренергических проводящих путей усиливается сгибание во всех конечностях, легкое раздражение кожи вызывает генерализованный мышечный спазм. Для уменьшения спастичности используют миорелаксанты центрального действия — агонист ГАМК_В-рецепторов БАКЛОФЕН (ЛИОРЕЗАЛЬ) и транквилизаторы группы бензодиазепина.

Интенсивные исследования по проблеме бокового амиотрофического склероза позволяют надеяться и клиницисту, и больному, что это заболевание перестанет быть фатальным.

Лекция 25

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ МИГРЕНИ

 

Головная боль — самое распространенное недомогание и постоянная жалоба пациентов, которые лечатся у невролога. Чаще всего регистрируется головная боль напряжения, второе место по частоте принадлежит мигрени. Этим заболеванием страдают 10 — 20 % людей, женщины в два-три раза чаще мужчин. По данным мировой статистики, 75 — 80 % людей хотя бы один раз испытывали приступ мигрени. В США ежегодно теряется около 64 млн рабочих дней из-за заболевания мигренью.

Первое описание клинического течения мигрени можно найти в папирусе Эберса из Древнего Египта и клинописных табличках Вавилона (XVI — XV вв. до н.э.). Клавдий Гален (130 — 200), отметив односторонний характер головной боли при мигрени, ввел в медицину термин " hemicrania" (греч. hemi — составная часть слов, означающая половинный, односторонний, kranion — череп). Затем этот термин трансформировался римлянами в «emigranea», «migranea», «migrana».

Диагностические критерии мигрени следующие:

· приступы пульсирующей головной боли с односторонней локализацией;

· усиление головной боли при физической нагрузке и ходьбе, снижение активности пациентов;

· наличие хотя бы одного из симптомов — тошноты, рвоты, светобоязни или звукобоязни;

· длительность приступа от 4 до 72 ч;

· не менее 5 приступов, отвечающих перечисленным критериям.

Самая частая форма (80 % случаев) — мигрень без ауры (головная боль и рвота). При мигрени с аурой головной боли предшествует комплекс локальных неврологических расстройств (зрительные образы, выпадение полей зрения, преходящая слепота, утрата речи, парестезия, мышечная слабость). Интервал между аурой и приступом головной боли не превышает 1 ч.

Осложнениями мигрени являются мигренозный статус и мигренозный инсульт. Мигренозный статус — серия тяжелых, следующих друг за другом приступов, сопровождающихся многократной рвотой со светлыми промежутками не более 4 ч, или один тяжелый приступ в течение 72 ч. Риск инсульта у пациентов, страдающих мигренью без ауры, такой же, как в общей популяции. При мигрени с аурой ишемический инсульт возникает в 10 раз чаще, чем в популяции.

Аура обусловлена распространением волны деполяризации (депрессия Лео) от коры затылочной доли к теменной и височной долям в пределах одного полушария головного мозга. Скорость движения волны — 2 — 3 мм/мин. Потенциал действия нейронов и клеток нейроглии длится 1 — 2 с, затем наступает нейрональное молчание в течение нескольких минут. В распространении волны деполяризации участвуют NMDA -рецепторы глутаминовой кислоты.

Волна деполяризации вызывает спазм мозговых сосудов. Такое нарушение гемодинамики во время ауры получило название «распространяющаяся олигемия». Суживаются только пиальные артериолы на поверхности коры, не изменяется кровоток в крупных артериях. Региональный мозговой кровоток уменьшается на 20 — 25 %, не достигая уровня ишемии.

При приступе головной боли сосуды расширяются, возникает их атония. 80 % крови, протекающей по сонной артерии, попадает через открытые анастомозы в вены кожи головы, минуя капилляры головного мозга.

Источником головной боли могут быть сосуды твердой мозговой оболочки, иннервируемые тройничным нервом. Пептидные медиаторы его периваскулярных волокон — субстанция Р, нейрокинин А, кальцитонин-генсвязанный пептид — расширяют сосуды, повышают сосудистую проницаемость, усиливают агрегацию тромбоцитов, что вызывает транссудацию и нейрогенное воспаление твердой мозговой оболочки. Воспалительный отек раздражает ноцицептивные терминали афферентных волокон тройничного нерва. На стороне головной боли возбудимость тройничного нерва значительно повышается.

В развитии приступа мигренозной головной боли большую роль играет серотонинергическая система головного мозга. Она представлена многочисленными нейронами ядер центрального серого вещества, шва ствола и среднего мозга, а также широкой сетью аксонов, идущих в различные структуры головного и спинного мозга. Серотонинергическая система является одним из главных звеньев антиноцицептивной системы.

Во время ауры освобождающийся из тромбоцитов серотонин вызывает спазм сосудов. В фазе головной боли возникает дефицит серотонина из-за его повышенной экскреции с мочой. При низком содержании серотонина нарушается функция антиноцицептивной системы головного мозга.

В ЦНС серотонин влияет на постсинаптические и пресинаптические рецепторы. Рецепторы 5-HT_lD, блокируя выделение пептидных медиаторов из периваскулярных волокон тройничного нерва, предотвращают вазодилатацию и нейрогенное воспаление. Рецепторы 5-НТ_1A ослабляют вегетативные (тошнота, рвота) и психоэмоциональные (тревога) симптомы, сопровождающие приступ мигрени. Рецепторы 5- HT _2B/Cэндотелия мозговых сосудов активируют липоксигеназный и циклоксигеназный механизмы воспаления, повышают выделение радикалов окиси азота (NO·). Эти радикалы освобождают пептиды, ответственные за развитие нейрогенного воспаления (как известно, головная боль является побочным эффектом нитроглицерина — источника NО). Рецепторы 5-НТ₃ находятся на чувствительных окончаниях нейронов, участвующих в восприятии боли.

Установлены генетические механизмы мигрени. У 50 — 60 % больных родители страдали мигренью. У детей заболевание встречается в 60 — 90 % случаев, если приступы мигрени отмечались у обоих родителей. При семейной гемиплегической мигрени дефект локализован в хромосоме 19.

ЛЕЧЕНИЕ МИГРЕНИ

У больных мигренью купируют острые приступы и проводят курсовое лечение. Выбор лекарственных средств зависит от частоты появления и тяжести головной боли, возраста пациента, индивидуальной терапевтической эффективности, побочных эффектов, противопоказаний к применению (табл. 36). Нередко лекарственные средства, эффективные у одного пациента, оказываются бесполезными для другого. Мигрень очень капризна и относится к числу болезней, при которых трудно предвидеть результаты лечения. Необходимо терпение со стороны врача и больного. Избранного метода фармакотерапии следует придерживаться последовательно и не торопиться с его заменой уже через несколько дней. Для исцеления от мигрени большое значение имеют здоровый образ жизни, психотерапия, аутогенная тренировка.

Алкалоиды спорыньи

Алкалоиды спорыньи и их дигидрированные производные (см. лекцию 11) известны с 1918 г. как эффективные средства лечения мигрени. ЭРГОТАМИН, ДИГИДРОЭРГОТАМИН и ДИГИДРОЭРГОТОКСИН неизбирательно взаимодействуют со всеми рецепторами серотонина, включая 5-НT₁ и 5-НТ₂, а также с рецепторами дофамина и a-адренорецепторами. Суматриптан обладает высоким аффинитетом к рецепторам серотонина 5-HT_lD и 5-НТ_1В и почти не влияет на рецепторы 5-НТ_lA и 5-НТ_1Е (табл. 37). Таким образом, для купирования острого приступа мигрени необходима активация 5-HT_lD и 5-НТ_1В рецепторов серотонина.

 

Таблица 36. Клиническая характеристика и фармакотерапия мигрени

Форма мигрени	Симптомы	Фармакотерапия
Легкая	Редкие приступы пульсирующей головной боли продолжительностью 4 — 8 ч	Ненаркотические анальгетики (кислота ацетилсалициловая, парацетамол, ибупрофен, напроксен, индометацин) Противорвотные средства (дипразин, метоклопрамид)
Средней тяжести	Приступы умеренной или сильной головной боли продолжительностью более 8 ч (возникают не реже одного раза в месяц) Незначительные неврологические нарушения Тошнота	Ненаркотические анальгетики в комбинации с сосудосуживающими (a, β-адреномиметик изометептен) и седативными средствами Алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) или суматриптан Противорвотные средства
Тяжелая	Приступы сильной головной боли продолжительностью более 12 ч Выраженные неврологические нарушения Рвота	Алкалоиды спорыньи или суматриптан Противорвотные средства Фармакопрофилактика приступов

 

Воздействие алкалоидов спорыньи и суматриптана на рецепторы серотонина вызывает серию лечебных эффектов при мигрени:

· нормализует тонус паралитически расширенных артериол в бассейне сонной артерии (5-НТ_1В);

· ослабляет пульсацию сонной артерии;

· спазмирует артериовенозные анастомозы, что снижает отток крови в вены кожи головы и направляет ее в капилляры головного мозга;

· уменьшает освобождение субстанции Р, нейрокинина А и кальцитонин-генсвязанного пептида из нервных окончаний (ауторецепторы 5-HT_1D);

· устраняет транссудацию, нейрогенное воспаление и раздражение болевых окончаний твердой мозговой оболочки.

Рецепторы серотонина 5-HT_lD и 5 -НТ_1В находятся в каудальном ядре тройничного нерва, ядрах солитарного тракта, хеморецептивной зоне III желудочка. Дигидроэрготоксин, активируя рецепторы 5-HT_lD, снижает возбудимость каудального ядра тройничного нерва, при этом нарушается передача ноцицептивной информации в таламус и кору больших полушарий. Суматриптан таким действием не обладает.

Таблица 37. Влияние дигидроэрготамина и суматриптана на рецепторы нейро-медиаторов

Рецепторы	Константа ингибирования (нМ)
дигидроэрготоксин	суматриптан
Рецепторы серотонина 5-НТ1А 5-HT1В 5-HT1D 5-НТ1E 5-НТ2A 5-НТ2С 5-НТ3	0,83 6,2 0,55 8,8 > 10 000	6,7 > 10 000 > 10 000 > 10 000
Адренорецепторы a1 a2 β	6,6 3,4	> 10 000 > 10 000 > 10 000
Рецепторы дофамина D 1 D 2		> 10 000 > 10 000
М-холинорецепторы	> 10 000	> 10 000
Бензодиазепиновые рецепторы	> 10 000	> 10 000

 

Эрготамин, дигидроэрготамин и дигидроэрготоксин назначают при головной боли у пациентов с частыми приступами мигрени средней тяжести или редкими приступами тяжелой мигрени. Препараты принимают внутрь, под язык, вводят ректально, в мышцы, вену или интраназально (спрей ДИГИДЕРГОТ). Необходим ранний прием после начала приступа головной боли, рациональна комбинация с кофеином (улучшается всасывание алкалоидов спорыньи в кишечнике).

Эрготамин оказывает побочное действие. У 10 % пациентов он вызывает тошноту и рвоту, стимулируя рвотный центр. Оценка этого побочного эффекта затруднена, так как тошнота и рвота являются симптомами мигрени. При приеме эрготамина больные жалуются на слабость в ногах, боль в мышцах, онемение и покалывание в пальцах рук и ног, отек голеней, кожный зуд. Реже возникают тахикардия или брадикардия, приступы стенокардии, вызванные спазмом коронарных сосудов. Отравление алкалоидами спорыньи протекает в форме эрготизма (см. лекцию 11).

Алкалоиды спорыньи противопоказаны при беременности, заболеваниях периферических сосудов, ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, нарушении функций печени и почек, сепсисе. Их не используют при осложненных формах мигрени.