Связь химической структуры адреномиметиков - производных фенилалкиламина с фармакологическим действием

· Удаление аминогруппы боковой цепи от фенильного кольца определяет прямое и непрямое влияние: адреномиметики прямого действия имеют в боковой цепи два атома углерода, адреномиметики непрямого действия — три атома; дополнительный углерод в a-положении ингибирует МАО.

· Замещение водорода при аминогруппе на алифатические радикалы ослабляет a-адреномиметический эффект и усиливает β-адреномиметическое действие.

· Гидроксилы в ароматическом кольце и боковой цепи увеличивают адреномиметическое влияние на периферические рецепторы.

· Гидроксилы в двух положениях ароматического кольца необходимы для β -адреномиметического эффекта; для возбуждения a -адренорецепторов достаточно одной гидроксильной группы.

· Гидроксилы в 3-м и 5-м положениях ароматического кольца придают влияние на β₂-адренорецепторы.

· Отсутствие гидроксилов в молекуле адреномиметиков повышает растворимость в липидах мембран и проникновение через гематоэнце-фалический барьер.

a, β -АДРЕНОМИМЕТИК ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ -АДРЕНАЛИН

АДРЕНАЛИН (ЭПИНЕФРИН) в малых дозах и концентрациях возбуждает только β-адренорецепторы, в больших дозах действует на a- и β-адренорецепторы (наиболее чувствительны β₂-адренорецепторы). В медицинской практике используют раствор адреналина гидрохлорида.

Гормон мозгового слоя надпочечников адреналин называют гормоном тревоги, стресса, так как он мобилизует вегетативные функции организма в экстремальных условиях (борьба, бегство): возбуждает ЦНС (включая дыхательный центр), расширяет бронхи, повышает минутный объем крови, увеличивает кровоток в коронарных сосудах, сосудах скелетных мышц, вызывает централизацию кровообращения, снижает свертывание крови, усиливает гликогенолиз и липолиз с поступлением в органы субстратов окисления, повышает потребность в кислороде.

Местное действие

Местные эффекты адреналина обусловлены возбуждением постсинаптических a₁- адренорецепторов:

· возникает спазм сосудов кожи и слизистых оболочек;

· расширяются зрачки (сокращается радиальная мышца радужки);

· уменьшается внутриглазное давление.

Адреналин добавляют к растворам местных анестетиков для пролонгирования их местного действия и снижения резорбтивных эффектов. Раствором адреналина смачивают тампоны для остановки кровотечений.

Глазные капли адреналина гидрохлорида (1 — 2 %) показаны при открытоугольной форме глаукомы. Адреналин повышает проницаемость дренажной системы глаза, кратковременно нарушает фильтрацию внутриглазной жидкости. Однако у половины больных возникают гиперемия конъюнктивы, слезотечение; реже появляются темная пигментация краев век, конъюнктивы и роговицы, отек желтого пятна (токсическая макулопатия). Новый препарат — АДРЕНАЛИНА ДИПИВАЛАТ (0,05 — 0,1 % глазные капли) обладает высокой липофильностью, легко проникает через роговицу, действует длительно, менее токсичен. Адреналин противопоказан при закрытоугольной глаукоме.

Резорбтивное действие

Влияние на ЦНС

Адреналин оказывает слабое влияние на функции головного мозга, так как имеет полярную, плохо проникающую через гематоэнцефалический барьер молекулу. Избирательно поступает в продолговатый мозг и гипоталамус.

Адреналин тонизирует дыхательный центр продолговатого мозга, стимулирует центр теплопродукции гипоталамуса, в больших дозах вызывает головную боль, страх, беспокойство, тремор, рвоту.

Влияние на сердце

Адреналин, возбуждая β₁-адренорецепторы сердца, оказывает кардиостимулирующий эффект. Действие адреналина отличается в эксперименте на изолированном сердце и при введении в целый организм. При перфузии адреналином изолированного сердца возникают тахикардия, ускоряется проведение потенциала действия, усиливаются сокращения, возрастает потребление кислорода. Систола становится более энергичной и короткой.

В целом в организме сохраняются те же эффекты, но частота сокращений сердца изменяется вариабельно, возможна даже рефлекторная брадикардия. Она обусловлена мощной пульсовой волной, спазмом аорты и каротидного синуса, что приводит к раздражению барорецепторов (барорефлекс). Барорефлекс усиливает тормозящее влияние блуждающего нерва на сердце.

Адреналин, повышая кислородный запрос сердца, уменьшает коэффициент полезного действия (минутный объем крови/потребление кислорода). К увеличению кислородного запроса приводит интенсивное окисление в миокарде свободных жирных кислот, поступающих в сердце в результате липолиза. Жирные кислоты так же, как и сам адреналин, разобщают окисление и фосфорилирование в митохондриях. Энергия освобождается в виде тепла, без сопутствующего синтеза АТФ. При применении адреналина быстро истощаются функциональный и метаболический резервы сердца, возникают тяжелая стенокардия и инфаркт миокарда.

Адреналин, повышая автоматизм волокон Пуркинье и миокарда желудочков, облегчает образование гетеротопных и эктопических очагов возбуждения. Это проявляется политопными желудочковыми экстрасистолами и даже фибрилляцией желудочков. Аритмогенное действие адреналина особенно выражено при ишемии миокарда, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе, отравлении сердечными гликозидами, наркозе (галогенсодержащие наркозные средства сенсибилизируют β - адренорецепторы сердца).

Следует также учитывать, что адреналин, суживая артерии и вены, повышает преднагрузку (заполнение сердца венозной кровью) и постнагрузку (работа сердца по преодолению периферического сопротивления артерий).

Влияние на артериальное давление

При быстром внутривенном вливании адреналин изменяет среднее АД в четыре фазы:

· 1-я фаза — быстрый подъем АД, обусловленный сужением богатых a-адренорецепторами сосудов кожи, слизистых оболочек и внутренних органов;

· 2-я фаза — замедление роста АД на фоне рефлекторной брадикардии;

· 3-я фаза — пик АД (до 400мм рт. ст.) в результате усиления спазма сосудов;

· 4-я фаза — снижение АД ниже нормы, вызванное расширением сосудов скелетных мышц, имеющих β₂-адренорецепторы (адреналин быстро подвергается экстранейрональному захвату, инактивируется под влиянием КОМТ и МАО и в малых концентрациях оказывает β₂-адреномиметический эффект).

При введении в вену медленно или под кожу адреналин повышает систолическое АД и умеренно снижает диастолическое АД, вдвое увеличивая кровоток в скелетных мышцах. Мало изменяет среднее АД.

В механизме вызываемой адреналином артериальной гипертензии имеет значение гиперсекреция ренина, возникающая при возбуждении a₁и β₁адренорецепторов юкстагломерулярного аппарата почек.

Адреналин суживает сосуды с a-адренорецепторами — головного мозга, легких, органов брюшной полости, почек. При его введении в терапевтических дозах мало изменяется мозговой кровоток, на 40 % снижается кровоснабжение почек без значительного нарушения фильтрации и диуреза, кровоток перераспределяется в пользу малого круга кровообращения (в большом круге возникает спазм крупных вен). В токсических дозах адреналин вызывает отек легких.

Напротив, адреналин расширяет сосуды с β₂-адренорецепторами — коронарные, скелетных мышц. Улучшение коронарного кровотока обусловлено также ростом давления крови в аорте и реакцией на повышенный кислородный запрос миокарда.

Адреналин, сокращая прекапиллярные сфинктеры, значительно нарушает кровоток в органах, переключает биоэнергетику на анаэробное окисление, вызывает гипоксию и метаболический ацидоз. При стрессе гормон адреналин поддерживает жидкое состояние крови, так как комплекс гепарин — антитромбин II — адреналин является неферментативным активатором фибринолиза.

Влияние на органы с гладкой мускулатурой

Адреналин расширяет бронхи, расслабляет мочевой пузырь, матку (β₂-адренорецепторы); снижает тонус и тормозит перистальтику желудка и кишечника (все типы адренорецепторов); вызывает спазм сфинктеров пищеварительного тракта и мочевого пузыря, мочеточников, сокращение капсулы селезенки (a₁-адренорецепторы).

При синдроме бронхиальной обструкции адреналин не только расширяет бронхи, но и устраняет отек их слизистой оболочки, препятствует цАМФ-зависимому освобождению гистамина, серотонина и лейкотриенов из тучных клеток, базофилов, альвеолярных макрофагов (β₂-адренорецепторы).

Влияние на метаболизм

Адреналин вызывает гипергликемию и изредка — глюкозурию, так как стимулирует гликогенолиз и гликонеогенез в печени, гликогенолиз в скелетных мышцах (β₂-адренорецепторы), подавляет секрецию инсулина (a₂-адренорецепторы).

Под влиянием адреналина усиливается липолиз (β₁адренорецепторы жировой ткани) с ростом в крови содержания свободных жирных кислот.

При введении под кожу адреналина в малых концентрациях возникает спазм пиломоторов («гусиная кожа»).