Неизбирательные блокаторы нейронального захвата

Антидепрессанты этой группы имеют трициклическую или тетрациклическую структуру.

Антидепрессанты являются производными дибензазепина или дибензоцикло-гептадиена. Дибензазепиновый (иминодибензильный) гетероцикл отличается от фенотиазина тем, что в нем атом серы изостерически замещен на этиленовый мостик (— СН₂— СН₂—). К азоту дибензазепина присоединена боковая аминоалкильная цепь. Первый представитель этой группы — имипрамин стал родоначальником новых препаратов. Вторичный амин дезипрамин образуется в результате деметилирования имипрамина. Кломипрамин отличается от имипрамина наличием в гетероцикле атома хлора, опипрамол — присутствием в боковой цепи оксиэтилпиперазиновой группы (такой же, как у нейролептика фторфеназина).

Производные дибензоциклогептадиена (амитриптилин) близки по химическому строению нейролептикам группы тиоксантена. Тетрациклический антидепрессант мапротилин имеет этиленовый мостик между двумя атомами углерода центрального бензольного кольца. У амитриптилина и мапротилина боковая аминоалкильная цепь присоединена двойной связью к углероду. В структуре миансерина боковая цепь отсутствует.

Блокаторы нейронального захвата моноаминов оказывают тимо-аналептическое действие (греч. thymos — душа, настроение, ana — приставка, означающая движение вверх, lepticos — способный воспринимать). У больных депрессией появляется хорошее ровное настроение, возвращаются оптимизм, жизненные цели, исчезают чувство безнадежности и суицидальные мысли. Тимоаналептическое действие наступает через 10 — 15 дней курсового приема антидепрессантов.

Тимоаналептический эффект обусловлен нарушением поступления серотонина и норадреналина в пресинаптические окончания. Оставшиеся в синаптической щели медиаторы возбуждают соответствующие рецепторы. Имипрамин блокирует нейрональный захват норадреналина в 3,2 раза больше, чем захват серотонина, амитриптилин — в 2,8 раза больше, доксепин — в 15 раз, дезипрамин — в 380 раз, мапротилин — в 470 раз. Таким образом, дезипрамин и мапротилин являются преимущественными ингибиторами нейронального захвата норадреналина. Кломипрамин в пять раз сильнее нарушает захват серотонина, чем захват норадреналина.

Антидепрессанты наряду с ингибированием нейронального захвата серотонина и норадреналина в различной степени блокируют М-холинорецепторы, рецепторы гистамина H ₁, a-адренорецепторы, рецепторы серотонина 5-НТ₂ и 5-НТ₃. Только милнаципран, оказывающий избирательный тимоаналептический эффект, не взаимодействует ни с одним из типов циторецепторов.

Под влиянием длительного приема антидепрессантов наступает сложная адаптационная перестройка функций центральных синапсов: в коре больших полушарий и лимбической системе возрастает чувствительность постсинаптических a₁-адренорецепторов и рецепторов серотонина 5-НТ₂, происходит десенситизация и уменьшается плотность β-адренорецепторов и рецепторов дофамина, снижается количество ГАМК_в-рецепторов.

Дополнительные эффекты этой группы антидепрессантов — психостимулирующий и седативный. Психостимулирующее действие направлено на оживление психомоторики, восстановление мотиваций, инициативы, повышение умственной и физической работоспособности. Оно развивается спустя 5 — 7 дней после начала терапии. Психостимуляция вызвана блокадой нейронального захвата норадреналина.

Противотревожное и седативное влияние проявляется уменьшением страха, тревоги и беспокойства в результате блокады М-холинорецепторов, рецепторов гистамина H ₁и пресинаптических a₂-адренорецепторов в ретикулярной формации.

Антидепрессанты обладают также анальгетическим, гипотермическим и противорвотным действием. В развитии анальгезии участвует серотонинергическая и адренергическая антиноцицептивная система мозга. Некоторые препараты активируют опиоидные рецепторы. Кроме того, следует учитывать воздействие антидепрессантов на негативный эмоциональный компонент болевого переживания. Амитриптилин и другие антидепрессанты используют в течение 6 нед. при хронических болевых синдромах, сопровождающихся депрессией (мигрень, кардиалгия, боль в спине, злокачественные опухоли).

ИМИПРАМИН оказывает тимоаналептический и регулирующий эффекты. При астено-депрессивном синдроме он действует как психостимулятор, при тревожно-депрессивном синдроме преобладает противотревожное и седативное влияние. Имипрамин наиболее эффективен при депрессии в сочетании с астенией, его назначают в первой половине дня в связи с опасностью бессонницы.

АМИТРИПТИЛИН представляет собой тимоаналептик с седативными свойствами, показан больным с тревожно-депрессивным синдромом. Уменьшает число ночных пробуждений, удлиняет фазу IV медленного сна, подавляет быстрый сон. Блокирует М-холинорецепторы в ЦНС и периферических холинергических синапсах. Амитриптилин назначают перед сном.

АЗАФЕН близок по психотропной активности амитриптилину, но не блокирует периферические М-холинорецепторы. Применяется для лечения больных депрессией независимо от сопутствующего синдрома (астения, тревога).

Тетрациклический антидепрессант МАПРОТИЛИН обладает тимоаналептическим, противотревожным, психоседативным влиянием, слабо блокирует М-холинорецепторы, a-адренорецепторы и рецепторы гистамина Н ₁. Показан при тревожно-депрессивном состоянии.

Антидепрессанты хорошо всасываются при приеме внутрь. Биодоступность имипрамина составляет 22 — 77%, амитриптилина — 30 — 60%. Максимальная концентрация в крови создается через 2 — 8 ч. Средства со свойствами М-холиноблокаторов поступают в кровь медленнее из-за нарушения эвакуаторной функции желудка и замедления перистальтики кишечника. Больным депрессией, страдающим от анорексии, антидепрессанты вводят в мышцы. Они в значительной степени (85 — 95%) связываются с белками крови, концентрация препаратов отличается у отдельных больных в 10 — 30 раз. Регистрируется корреляция между концентрацией антидепрессантов в крови и тимоаналептическим эффектом.

Антидепрессанты подвергаются N-деметилированию с последующим дополнительным окислением и глюкуронированием. Деметилированные метаболиты имипрамина, амитриптилина, доксепина обладают тимоаналептическим действием, элиминируются медленнее исходных препаратов. Период полуэлиминации антидепрессантов составляет 7 — 10 дней. Биотрансформация и экскреция быстрее происходят у детей, замедлены у людей старше 60 лет.

Побочные эффекты неизбирательных блокаторов нейронального захвата следующие:

· нарушения со стороны ЦНС — головная боль, беспокойство, тревога, спутанность сознания, дезориентация, бред, галлюцинации, ночные кошмары, атаксия, тремор, парестезия;

· кардиотоксичность — ослабление сердечных сокращений, тахикардия, аритмия (антидепрессанты блокируют вход ионов натрия в волокна Пуркинье, нарушают биоэнергетику сердца, потенцируют действие норадреналина на β - адренорецепторы);

· ортостатическая гипотензия (антидепрессанты блокируют периферические a₁-адренорецепторы);

· периферическое М-холиноблокирующее действие — сухость во рту, расширение зрачков, повышение внутриглазного давления, паралич аккомодации, угнетение перистальтики кишечника, расслабление мочевого пузыря (парадоксально повышается потоотделение).

Антидепрессанты при длительном назначении в больших дозах могут вызывать агранулоцитоз, тромбоцитопению, холестатическую желтуху, увеличивают массу тела. Последний эффект обусловлен блокадой Н ₁-рецепторов гистамина в гипоталамусе, что ведет к повышению аппетита. У мужчин возможно нарушение эрекции и эякуляции, установлена связь между приемом амитриптилина и возникновением опухоли семенников, гинекомастии и галактореи. Доксепин и мапротилин вызывают клонико-тонические судороги и паркинсонизм.

Побочные эффекты встречаются у 5 % молодых больных и у 30 % пожилых. Пожилые люди чаще страдают депрессией, а их терапия встречает препятствия в виде сопутствующих заболеваний глаукомой, запором, аденомой предстательной железы. Пациенты с соматической патологией переносят антидепрессанты хуже, чем больные маниакально-депрессивным психозом. Дозы антидепрессантов в терапевтической клинике в 2 — 3 раза ниже, темпы их роста и последующей отмены препаратов медленные и постепенные.

Доза имипрамина, вызывающая тяжелую интоксикацию у взрослых, превышает 1000 мг, его летальная доза составляет около 2000 мг. Для детей летальная доза имипрамина — 250 мг. Отравление антидепрессантами протекает в виде двух стадий: кратковременный делирий с клонико-тоническими судорогами, миоклонусом и дистонией сменяется комой. Наблюдаются угнетение дыхания, рефлексов, гипоксия, гипотермия, падение АД, эффекты блокады М-холинорецепторов (расширение зрачков, тахикардия, аритмия, торможение перистальтики кишечника, задержка мочи). Кома продолжается 1 — 3 дня, затем может наступать повторный делирий.

Для неотложной терапии используют гемосорбцию, промывание желудка с углем активированным. Вливают в вену натрия гидрокарбонат, чтобы повысить связывание антидепрессантов с белками и препятствовать их проникновению в ткани. Блокаду холинорецепторов устраняют с помощью физостигмина. При аритмии назначают β-адреноблокаторы и дифенин. Судороги, миоклонус и дистонию купируют введением сибазона и натрия оксибутирата.

Неизбирательные ингибиторы нейронального захвата противопоказаны при эпилепсии, аритмии, сердечной блокаде, миокардите, сердечной недостаточности в стадии декомпенсации, артериальной гипотензии, выраженном атеросклерозе, тиреотоксикозе, декомпенсированном сахарном диабете, заболеваниях кроветворных органов, печени, почек, беременности, грудном вскармливании. Средства этой группы за исключением азафена и миансерина не назначают при глаукоме, тяжелом запоре, паралитической непроходимости кишечника, аденоме предстательной железы. На фоне антидепрессивной терапии необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания.