Фармакологические эффекты и применение

Антиангинальное действие

Антиангинальное действие β-адреноблокаторов обусловлено снижением потребности сердца в кислороде. Лекарственные средства этой группы:

· уменьшают частоту сердечных сокращений;

· ограничивают окисление в сердце свободных жирных кислот, подавляя липолиз в жировой ткани (окисление жирных кислот требует большого количества кислорода);

· удлиняют диастолу.

β-Адреноблокаторы восстанавливают соответствие между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. Однако они могут уменьшать общий коронарный кровоток, вызывая коронарный вазоспазм. Сужение коронарных артерий происходит вследствие блокады β₂-адренорецепторов. У больных вариантной стенокардией β-адреноблокаторы провоцируют приступ загрудинной боли.

Несмотря на сужение коронарных сосудов, β-адреноблокаторы способны улучшать кровоток в зоне ишемии. Это обусловлено тем, что в пострадавших от гипоксии участках миокарда артерии находятся в состоянии паралитической дилатации из-за повышенной концентрации углекислоты, ионов водорода и других кислых продуктов. Сужение артерий неповрежденных регионов миокарда под влиянием β-адреноблокаторов способствует перераспределению крови через расширенные сосуды в зону ишемии.

β-Адреноблокаторы восстанавливают кровоток, препятствуя формированию атеросклеротических бляшек в коронарной системе. Они замедляют турбулентный поток крови в местах разветвления артерий, что уменьшает повреждение эндотелия, его инфильтрацию липидами, агрегацию тромбоцитов, выделение цитокинов. Снижают сродство липопротеинов низкой плотности к белкам артериальной стенки, ингибируют лецитин-холестерин ацилтрансферазу — фермент, ответственный за эстерификацию холестерина и его отложение в сосудистой стенке.

β-Адреноблокаторы оказывают кардиопротективное действие:

· восстанавливают перфузию субэндокардиальных слоев миокарда;

· улучшают коллатеральное кровообращение;

· освобождают простациклин из эндотелия сосудов, что уменьшает агрегацию тромбоцитов и создает возможность профилактики тромбообразования в коронарной системе;

· ограничивают микрососудистые повреждения миокарда;

· стабилизируют клеточные и лизосомальные мембраны;

· проявляют антиоксидантные свойства;

· облегчают диссоциацию оксигемоглобина. β-Адреноблокаторы применяют для лечения стенокардии, безболевой ишемии и инфаркта миокарда.

У пациентов со стабильной стенокардией эффективность β-адреноблокаторов не уступает действию нитратов и блокаторов кальциевых каналов. β-Адреноблокаторы уменьшают частоту приступов стенокардии и эпизодов ишемии миокарда, снижают потребление нитроглицерина, улучшают переносимость физической нагрузки. Особенно важно назначать β-адреноблокаторы тем больным, которые в течение последних двух лет перенесли инфаркт миокарда, имеют в анамнезе суправентрикулярную или желудочковую аритмию.

При нестабильной стенокардии β-адреноблокаторы используют совместно с нитратами. У таких больных β-адреноблокаторы предотвращают инфаркт миокарда эффективнее, чем блокаторы кальциевых каналов, за исключением случаев вазоспастической стенокардии.

При остром инфаркте миокарда β-адреноблокаторы сокращают зону некроза, снижают опасность разрыва сердца, желудочковой фибрилляции и постинфарктного ремоделирования левого желудочка (выраженная дилатация и изменение геометрической формы). Они особенно эффективны у больных осложненным инфарктом миокарда, страдающих от аритмии и сердечной недостаточности. Лучшие результаты получены при назначении препаратов в первые два дня после коронарной катастрофы.

β-Адреноблокаторы назначают также в качестве средств вторичной профилактики при инфаркте миокарда. Если больной принимал β-адреноблокаторы, то инфаркт миокарда протекает у него легче.

Контроль за терапией β-адреноблокаторами осуществляют подсчетом пульса (не менее 45 — 50 сокращений в минуту), измерением АД, регистрацией ЭКГ и эхокардиограммы. Опасные симптомы побочного действия — головокружение, слабость, головная боль, одышка, влажные хрипы в легких.

Противоаритмическое действие

β-Адреноблокаторы уменьшают возбудимость и автоматизм синусного, атриовентрикулярного узлов, гетеротопных и эктопических очагов (в большей степени в желудочках). Средства этой группы применяют для купирования и курсового лечения синусовой тахикардии, экстрасистолии, суправентрикулярной пароксизмальной тахикардии, трепетания предсердий, тахисистолической формы фибрилляции предсердий, особенно у больных с высоким симпатическим тонусом (тиреотоксикоз, ревматизм, наркоз, отравление сердечными гликозидами).

Гипотензивное действие

Механизм гипотензивного влияния β-адреноблокаторов остается неясным. Средства этой фармакологической группы:

· уменьшают минутный сердечный выброс на 15 — 20 %;

· снижают возбудимость сосудодвигательного центра и структур головного мозга, участвующих в регуляции АД при психоэмоциональных воздействиях, — гипоталамуса и лимбической системы;

· тормозят на 60 % секрецию ренина юкстагломерулярным аппаратом почек;

· стимулируют образование простациклина.

Гипотензивный эффект β-адреноблокаторов не коррелирует с уменьшением активности ренина и содержания норадреналина в крови. Больные с высокой активностью ренина не проявляют повышенную чувствительность к терапии. Липидорастворимые (проникающие через гематоэнцефалический барьер) и водорастворимые (не поступающие в головной мозг) средства в одинаковой степени снижают АД. β-Адреноблокаторы с внутренней адреномиметической активностью в разовой дозе не вызывают урежения сердечных сокращений, хотя приводят к артериальной гипотензии.

После приема анаприлина и других средств, блокирующих не только β₁-адренорецепторы сердца, но и β₂-адренорецепторы сосудов, сначала снижается систолическое АД. Напротив, диастолическое АД в первые дни терапии может даже увеличиваться. Это обусловлено устранением сосудорасширяющего влияния β₂-адренорецепторов, а также спазмом артерий в ответ на недостаточное раздражение барорецепторов аорты и каротидного синуса сниженным сердечным выбросом крови. Диастолическое АД уменьшается спустя 1 — 2 нед. курсового лечения, когда нарушается секреция ренина и происходит адаптация тонуса сосудов к хронически сниженному сердечному выбросу.

β-Адреноблокаторы не вызывают ортостатических явлений, препятствуют росту АД при стрессе, физических усилиях, ограничивают венозный возврат крови в сердце (преднагрузка), тормозят агрегацию тромбоцитов, улучшают микроциркуляцию, предупреждают гипокалиемию.

При назначении β-адреноблокаторов на протяжении 6 — 12 мес. наступает регресс гипертрофии левого желудочка и прекапиллярных сфинктеров. β-Адреноблокаторы снижают летальность и улучшают качество жизни пациентов, уменьшая частоту осложнений артериальной гипертензии — инфаркта миокарда, аритмии, сердечной недостаточности, мозгового инсульта. Привыкание к гипотензивному действию β-адреноблокаторов не развивается.

Лечебное действие при сердечной недостаточности

В последнее время β-адреноблокаторы стали применять для лечения хронической сердечной недостаточности. При этом заболевании активируется симпатоадреналовая система: возрастает секреция норадреналина, нарушается его инактивация, что ведет к возбуждению β-адренорецепторов с последующим повышением кислородного запроса сердца, переполнением кардиомиоцитов ионами кальция и развитием их электрической нестабильности (кардиопатия перегрузки). В итоге почти у всех больных хронической сердечной недостаточностью при суточном мониторировании ЭКГ выявляются опасные для жизни желудочковые аритмии. Норадреналин вызывает также апоптоз и некроз кардиомиоцитов, ишемию и фиброз миокарда, активирует ренин-ангиотензиновую систему. β-Адреноблокаторы являются средствами выбора при тяжелой сердечной недостаточности III — IV функциональных классов с низкой фракцией выброса и тахикардией. Препараты, урежая сердечные сокращения, обеспечивают полноценную диастолу; повышают сократимость миокарда и фракцию выброса крови; препятствуют митральной регургитации и развитию патологического ремоделирования сердца; оказывают противоаритмическое и кардиопротективное влияние; тормозят продукцию ренина и активацию ангиотензина II. Важным эффектом β-адреноблокаторов является устранение десенситизации β-адренорецепторов с восстановлением их реакции на адренергическую стимуляцию.

β-Адреноблокаторы без сосудорасширяющих свойств и внутренней адреномиметической активности хорошо зарекомендовали себя при сердечной недостаточности на почве дилатационной дисфункции миокарда (фиброз, гипертрофическая кардиомиопатия). У таких больных увеличивается размер полости желудочков при нормальной толщине их стенки, нарушается заполнение желудочков кровью под низким давлением без компенсаторного роста давления в предсердиях.

β-Адреноблокаторы при сердечной недостаточности назначают в малых дозах (1/8 терапевтической дозы) в комбинации с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Дозы удваивают каждые две-три недели под контролем показателей сократительной функции миокарда и АД. Начало лечения может сопровождаться клиническим ухудшением у 10 — 20 % пациентов. Восстановление сердечной деятельности происходит с третьего месяца терапии.

Лечебное действие при глаукоме

Тимолол при применении в глазных каплях тормозит секрецию внутриглазной жидкости и улучшает ее отток. Снижает внутриглазное давление при всех формах глаукомы в течение 24 ч. Нежелательные местные эффекты тимолола — конъюнктивит, блефарит, блефароптоз, кератит, диплопия.

Психотропное действие

Анаприлин и другие липофильные β-адреноблокаторы как дневные транквилизаторы уменьшают страх, тревогу, панические состояния и патологическую агрессивность, ослабляют центральные звенья активации сердечно-сосудистой системы при физической нагрузке и эмоциональном стрессе.

Противотревожное действие вносит положительный вклад в лечебный эффект при стенокардии, аритмии, артериальной гипертензии, тиреотоксикозе, эссенциальном треморе, болезни Паркинсона. Прием анаприлина можно рекомендовать артистам и ораторам при страхе перед публичными выступлениями.

Побочное действие неизбирательных β-адреноблокаторов

1. Угнетают сердце в покое — вызывают брадикардию, блокаду атриовентрикулярного узла и других отделов проводящей системы сердца, сердечную недостаточность, артериальную гипотензию, отеки.

2. Блокируют β₂-адренорецепторы гладких мышц — вызывают бронхоспазм, спазм коронарных и периферических сосудов (до ишемической гангрены конечностей), сокращение беременной матки, усиливают перистальтику кишечника.

3. Блокируют β₂-адренорецепторы печени — тормозят гликогенолиз, нарушают секрецию инсулина и у больных инсулинзависимым сахарным диабетом вызывают гипогликемию, маскируют важные симптомы гипогликемии — тахикардию и тремор; у больных сахарным диабетом типа 2 повышают уровень глюкозы в крови в результате развития инсулинорезистентности тканей на фоне сужения артерий.

4. Изменяют метаболизм липидов — в первые два месяца терапии увеличивают в крови содержание триглицеридов, липопротеинов очень низкой плотности, снижают уровень липопротеинов высокой плотности, не изменяя концентрацию холестерина.

5. В ближайшие дни после прекращения приема β-адреноблокаторов может развиваться синдром отдачи с усилением ишемии миокарда (приступы стенокардии, отрицательная динамика на ЭКГ, инфаркт миокарда и даже внезапная смерть).

Достаточно назначения β-адреноблокаторов в течение трех месяцев, чтобы после резкого отказа от лечения развился синдром отдачи на протяжении последующих 1 — 21 дня (наиболее выраженные нарушения в первые 7 дней).

Патогенез синдрома отдачи — реадаптация реакций метаболизма, на которые воздействуют β-адреноблокаторы. На фоне терапии происходит новообразование β-адренорецепторов (ап-регуляция), тормозится превращение тироксина в трийодтиронин, подавляется секреция ренина, снижаются агрегация тромбоцитов и сродство гемоглобина к кислороду. После отмены препаратов норадреналин и адреналин возбуждают дополнительное количество β-адренорецепторов, растет концентрация трийодтиронина, ренина, тромбоксана А ₂, нарушается отдача кислорода от оксигемоглобина клеткам миокарда.

Для профилактики синдрома отдачи дозу β-адреноблокаторов постепенно уменьшают на протяжении двух недель. Эти средства отменяют за 48 ч до планового хирургического вмешательства, но после операции назначают вновь.

При применении β-адреноблокаторов в низких дозах частота побочных эффектов составляет 0 — 15 %, в средних — 8 — 23 %, в высоких — 20 — 30 %.

Препараты группы β -адреноблокаторов

Средства с внутренней адреномиметической активностью

β-Адреноблокаторы могут проявлять свойства слабых агонистов β-адренорецепторов — внутреннюю адреномиметическую активность. Среди препаратов этой группы:

· БОПИНДОЛОЛ (САНДОНОРМ)

· ОКСПРЕНОЛОЛ (ТРАЗИКОР)

· ПЕНБУГОЛОЛ (БЕТАПРЕССИН)

· ПИНДОЛОЛ (ВИСКЕН)

Клиническая практика последних лет свидетельствует, что β-адреноблокаторы с внутренней адреномиметической активностью снижают летальность при сердечно-сосудистых заболеваниях только на 10 %, тогда как кардиоселективные β₁-адреноблокаторы уменьшают ее на 28 %. Для препаратов с внутренней адреномиметической активностью не доказано кардиопротективное действие, хотя они могут быть рекомендованы больным артериальной гипертензией, имеющим склонность к брадикардии в покое.

Кардиоселективные β₁-адреноблокаторы

Кардиоселективные β₁-адреноблокаторы оказывают в малых дозах избирательное влияние на β-адренорецепторы сердца. Они в меньшей степени вызывают спазм гладкой мускулатуры артерий и бронхов, гипогликемию у больных инсулинзависимым сахарным диабетом, инсулинорезистентность при сахарном диабете типа 2. При сахарном диабете кардиоселективные β-адреноблокаторы, осуществляя контроль АД, препятствуют развитию сердечно-сосудистой патологии. Больным, принимавшим препараты этой группы, реже требуются фотокоагуляция сетчатки, ампутации конечностей, мероприятия по поводу почечной недостаточности и диабетической нейропатии. Терапевтическая эффективность β-адреноблокаторов в постинфарктном периоде намного выше у пациентов с сахарным диабетом, чем у людей, не страдающих диабетом.

К группе кардиоселективных β₁-адреноблокаторов относят следующие препараты:

· АТЕНОЛОЛ (АТЕНОЛАН, БЕТАДУР, ТЕНОРМИН)

· АЦЕБУТОЛОЛ (АЦЕКОР, СЕКТРАЛ)

· БЕТАКСОЛОЛ (ЛОКРЕН)

· БИСОПРОЛОЛ (БИСОГАММА, КОНКОР)

· МЕТОПРОЛОЛ (БЕТАЛОК, ВАЗОКАРДИН, КОРВИТОЛ, СПЕСИКОР, ЭГИЛОК)

· ФЛЕСТОЛОЛ

· ЭСМОЛОЛ (БРЕВИБЛОК)

Эсмолол и флестолол отличаются выраженным антиангинальным, противоаритмическим, гипотензивным действием и коротким периодом полуэлиминации (9 мин.). Они применяются в неотложной кардиологии — для купирования фибрилляции предсердий, гипертонического криза, артериальной гипертензии и тахикардии в интраоперационном

и периоперационном периодах, управляемой артериальной гипотензии, а также при инфаркте миокарда.

Кардиоселективный β₁-адреноблокатор ЦЕЛИПРОЛОЛ (СЕЛЕКТОЛ, ЦЕЛИПРОЛ) является частичным агонистом β₂-адренорецепторов и оказывает миотропное сосудорасширяющее действие.

НЕБИВОЛОЛ (НЕБИЛЕТ) наиболее избирательно блокирует β₁-адренорецепторы и расширяет сосуды, освобождая NО из эндотелия. Препарат как мощный вазодилататор снижает уровень триглицеридов в крови, нормализует у больных сахарным диабетом чувствительность периферических тканей к инсулину.

В остром периоде инфаркта миокарда кардиоселективные β₁-адреноблокаторы (метопролол, атенолол) безопаснее неселективных средств (анаприлин), так как не повышают периферическое сопротивление сосудов и постнагрузку на сердце.

Фармакокинетика

Фармакокинетика β-адреноблокаторов зависит от липофильных или гидрофильных свойств соединений (табл. 19). Липофильные средства — анаприлин, бисопролол, окспренолол, бетаксолол, пенбутолол, небиволол; умеренной липофильностью обладают метопролол, пиндолол, ацебутолол; гидрофильные свойства характерны для надолола, целипролола, атенолола.

Липофильные β -адреноблокаторы:

· обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь;

· подвергаются пресистемному метаболизму (50 — 85 % дозы инактивируется при первом прохождении через печень, до поступления к β-адренорецепторам органов);

· в значительной степени (80 — 95 %) депонируются в связи с белками плазмы;

· имеют преимущественно метаболический клиренс и более короткий период полуэлиминации;

· могут быть назначены больным с нарушением клубочковой фильтрации (15 — 35 мл/мин);

· обладают влиянием на мозговое кровообращение и ЦНС, создавая в головном мозге концентрации, в 13 — 20 раз более высокие, чем в крови;

· более значительно снижают риск смерти при сердечно-сосудистых заболеваниях, так как, повышая тонус центра блуждающего нерва, обладают выраженными антифибрилляторным и противоишемическим эффектами.

Напротив, гидрофильные β -адреноблокаторы:

· плохо всасываются из кишечника;

· не инактивируются в печени при первом пассаже;

· присутствуют в крови большей частью в виде свободных молекул;

· плохо проникают в головной мозг и могут быть назначены при кардиологических заболеваниях у людей пожилого возраста, страдающих депрессией;

· медленно элиминируются почками;

· не противопоказаны пациентам с печеночной недостаточностью.

Биодоступность β-адреноблокаторов возрастает при приеме после еды. Это обусловлено перераспределением кровотока от печени к кишечнику и снижением метаболической активности гепатоцитов при пищевой нагрузке. Поступление препаратов в системный кровоток повышается у людей пожилого возраста в связи с угнетением систем биотрансформации в печени, а также при циррозе этого органа. Установлены индивидуальные различия биодоступности небиволола. У пациентов с быстрым метаболизмом биодоступность небиволола составляет 12%, период полуэлиминации укорочен до 10 ч, у людей с медленным метаболизмом биодоступность небиволола почти полная, концентрация в крови выше в 23 раза, период полуэлиминации — 30 — 50 ч.

Анаприлин, метопролол, ацебутолол и небиволол превращаются в печени в активные метаболиты. Известно, что 30% действия метопролола обусловлено эффектами активных метаболитов a-гидроксиметилметопролола и О-диметил-метопролола, образуемых при участии изофермента цитохрома Р- 450 2D6.

Эсмолол и флестолол быстро гидролизуются арилэстеразой эритроцитов, печени и почек. Метилэфирный метаболит эсмолола гидролизуется с образованием неактивного деэтерифицированного метаболита и метанола.

β-Адреноблокаторы классифицируют по продолжительности эффекта:

· препараты длительного действия (период полуэлиминации — 6 — 24 ч) — надолол, бопиндолол, пенбутолол, атенолол, бисопролол, бетаксолол;

· препараты со средней продолжительностью действия (период полуэлиминации — 3 — 6 ч) — анаприлин, пиндолол, метопролол, целипролол;

· препараты короткого действия (период полуэлиминации — 1 — 4 ч) — окспренолол, ацебутолол;

· препараты сверхкороткого действия (период полуэлиминации — 9 мин) — эсмолол, флестолол.

β-Адреноблокаторы противопоказаны при сильной брадикардии (частота сердечных сокращений менее 45 — 50 в мин), синдроме слабости синусного узла, синоаурикулярной блокаде, атриовентрикулярной блокаде, тяжелой хронической сердечной недостаточности, острой сердечной недостаточности, артериальной гипотензии (систолическое АД меньше 90 — 100 мм рт. ст.), вазоспастической стенокардии, облитерирующих заболеваниях сосудов, феохромоцитоме (повышают АД и вызывают отек легких из-за блокады сосудорасширяющих β₂-адренорецепторов), бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, метаболическом ацидозе, депрессии, беременности.

Кардиоселективные препараты можно с осторожностью применять при заболеваниях, сопровождающихся спазмом сосудов (облитерирующий эндартериит, болезнь Рейно), бронхиальной астме, сахарном диабете, почечной недостаточности.

При назначении беременным женщинам β-адреноблокаторы, стимулируя сократительную активность матки, могут провоцировать преждевременные роды, вызывают у плода брадикардию, артериальную гипотензию, гипогликемию, угнетают дыхание. В последнее время некоторые β-адреноблокаторы стали применять для возбуждения родовой деятельности у женщин, страдающих артериальной гипертензией на почве позднего токсикоза беременности.

 

Таблица 19. Фармакокинетика β -адреноблокаторов

 

 

Препарат	Липофильность*, %	Биодоступ ность, %	Период полуэлиминации, ч	Связь с белками плазмы, %	Активные метаболиты	Клиренс
печеноч ный	почеч ный
Липофильные β-адреноблокаторы
Анаприлин	20,2	30 — 40	2 — 5		+		—
Бисопролол	4,80		10 — 12		—
Окспренолол	2,28	24 — 60	1-4		—		—
Бетаксолол	2 — 10		12 — 24		—
Небиволол		12 — 96	10 — 12		+
Пенбутолол			1,6		—
Умеренно липофильные β-адреноблокаторы
Метопролол	0,98		3 — 4		+		—
Пиндолол	0,82		3 — 4		—
Ацебутолол	0,68	20 — 60	3 — 4		+
Гидрофильные β-адреноблокаторы
Надолол	0,07	30 — 40	12 — 24		—	—
Целипролол	0,05	30 — 75	5 — 6		—
Атенолол	0,02	40 — 50	6 — 9		—

* Коэффициент распределения в n -октаноле/фосфатном буфере (рН = 7,4, t = 37°C).

a, β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Оба типа адренорецепторов неизбирательно блокируют следующие лекарственные средства:

· КАРВЕДИЛОЛ (АКРИДИЛОЛ, ДИЛАТРЕНД)

· ЛАБЕТОЛОЛ (АЛБЕТОЛ, ТРАНДАТ)

· ПРОКСОДОЛОЛ

· УРАПИДИЛ (ЭБРАНТИЛ)

КАРВЕДИЛОЛ блокирует a₁-адренорецепторы, оба типа β-адренорецепторов и потенциалозависимые кальциевые каналы, оказывает антиоксидантный, кардиопротективный и противоатеросклеротический эффекты. Влияние этого препарата на β₁-адренорецепторы в 12 раз сильнее, чем действие метопролола, соотношение a - и β-адреноблокирующей активности составляет 1:23. Блокада a₁-адренорецепторов сопровождается снижением постнагрузки на сердце и облегчением выброса крови из левого желудочка.

Карведилол уменьшает апоптоз кардиомиоцитов, препятствует пролиферации соединительной ткани в миокарде и его ремоделированию, тормозит формирование гипертрофии гладких мышц и дисфункции эндотелия артерий, ослабляет секрецию ренина. По антиангинальному и гипотензивному действию, а также по эффективности при сердечной недостаточности карведилол значительно превосходит анаприлин.

Карведилол обладает низкой биодоступностью (25 %) из-за пресистемной элиминации. При хронической сердечной недостаточности его биодоступность повышается с ростом концентрации в крови в 1,5 — 2 раза. В печени карведилол преобразуется в активные метаболиты изоферментами цитохрома Р- 450 2D6 и 2С9. Его период полуэлиминации — 7 — 10 ч.

Карведилол назначают внутрь при артериальной гипертензии, стабильной стенокардии, хронической сердечной недостаточности. Побочные эффекты и противопоказания к применению такие же, как у других β-адреноблокаторов. Отсутствие кардиоселективности рассматривалось выше как недостаток β-адреноблокаторов. Однако при хронической сердечной недостаточности ситуация меняется в связи с тем, что количество β₁-адренорецепторов в декомпенсированном миокарде снижается, а число β₂-адренорецепторов не изменяется. В итоге физиологическое соотношение β₁: β₂-адренорецепторов 85:15 становится равным 60:40. Изменение соотношения β-адренорецепторов приводит к тому, что у больных хронической сердечной недостаточностью блокада β₂-адренорецепторов определяет не столько риск побочных эффектов, сколько выраженность терапевтического действия.

ЛАБЕТОЛОЛ избирательно блокирует a-адренорецепторы и неизбирательно — β - адренорецепторы, является слабым агонистом β₂-адренорецепторов. Как a-адреноблокатор лабетолол в 2 — 7 раз менее эффективен, чем фенто-ламин, как β-адреноблокатор в 5 — 18 раз слабее анаприлина. Соотношение a: β-адреноблокирующей активности составляет 1:3 (при приеме внутрь) и 1:7 (при введении в вену).

Лабетолол снижает АД по ортостатическому типу без сопутствующей тахикардии, расширяет коронарные сосуды, уменьшает в крови активность ренина, содержание альдостерона и атерогенных фракций липопротеинов, вызывает гиперкалиемию.

Лабетолол обладает умеренной липофильностью, подвергается интенсивной инактивации в слизистой оболочке кишечника и печени, его период полуэлиминации составляет 3 — 5 ч.

Лабетолол применяют для купирования гипертонического криза, постепенного снижения АД при мозговом инсульте (в вену) и курсового лечения артериальной гипертензии (внутрь). Подобно a-адреноблокаторам лабетолол назначают для терапии феохромоцитомы.

Побочные эффекты лабетолола — ортостатическая гипотензия, головная боль, тошнота, запор или диарея, чувство усталости, кожный зуд. Он противопоказан при выраженной сердечной недостаточности, атриовентрикулярной блокаде и бронхиальной астме.

Отечественный блокатор a₁- и β-адренорецепторов и миотропный спазмолитик ПРОКСОДОЛОЛ по a-адреноблокирующей активности существенно превосходит лабетолол, по способности блокировать β-адренорецепторы не отличается от лабетолола. Соотношение влияния проксодолола на a- и β-адренорецепторы составляет 1:100. Он уменьшает частоту сердечных сокращений, не изменяет атриовентрикулярную и внутрижелудочковую проводимость. Обладает противоаритмической активностью с мембраностабилизирующим компонентом (в большей степени, чем анаприлин). Избирательно расширяет сосуды легких и сердца, оказывает противоишемическое и гипотензивное действие. При применении в глазных каплях тормозит продукцию внутриглазной жидкости и нормализует повышенное внутриглазное давление.

Проксодолол применяют для курсового лечения артериальной гипертен-зии, стенокардии, купирования гипертонического криза, назначают в глазных каплях при открытоугольной глаукоме. Препарат хорошо переносится, лишь в единичных случаях вызывает брадикардию и тенденцию к ослаблению сократительной функции миокарда. Проксодолол противопоказан при выраженной брадикардии и сердечной недостаточности.

УРАПИДИЛ (производное урацила) оказывает «гибридное» действие, так как блокирует a₁-, β₁-адренорецепторы, является агонистом тормозящих пресинаптических a₂-адренорецепторов и 5-НТ _1A-рецепторов серотонина. Расширяет артерии и в меньшей степени — вены, уменьшает АД, но не вызывает тахикардию, ортостатические нарушения, феномен первой дозы и привыкание, умеренно повышает секрецию ренина, улучшает почечный кровоток, способствует регрессу гипертрофии левого желудочка, тормозит агрегацию тромбоцитов и тромбообразование.

Урапидил хорошо всасывается при приеме внутрь, имеет биодоступность 70% вследствие пресистемной биотрансформации. При употреблении капсул, медленно освобождающих урапидил, гипотензивный эффект развивается через 3 — 4 ч. Период полуэлиминации — около 5 ч. Стойкое уменьшение АД при курсовом лечении наступает только через 3 — 4 нед. Урапидил также вводят медленно в вену с помощью перфузионного насоса.

Лекция 13

СИМПАТОЛИТИКИ

 

Симпатолитики истощают ресурсы норадреналина в адренергических нервных окончаниях.

ОКТАДИН (ГУАНЕТИДИНА СУЛЬФАТ, ИЗОБАРИН, ИСМЕЛИН) представляет собой органическое основание — сочетание азоциклооктила и этилгуанидина, стереоструктурный аналог норадреналина. Он тормозит функцию адренергических синапсов, конкурируя с норадреналином за систему нейронального захвата через пресинаптическую мембрану. Октадин включается в гранулы как ложный медиатор. Норадреналин, вытесненный из гранул, постепенно подвергается окислительному дезаминированию при участии МАО. Кроме того, октадин, блокируя кальциевые каналы пресинаптической мембраны, нарушает выделение норадреналина в синаптическую щель.

Октадин не проникает в ЦНС и оказывает только периферическое симпатолитическое влияние. В больших дозах блокирует Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев.

РЕЗЕРПИН (РАУСЕДИЛ) — алкалоид корня лианы раувольфия змеевидная, произрастающей в Индии, Шри-Ланке, на о. Ява и Малайском п-ове. Раувольфия упоминается в Аюрведе. В древности корень раувольфии применяли для лечения укусов змей (лиана похожа на змею), бессонницы, артериальной гипертензии. Название раувольфия дано в честь немецкого ботаника Леонарда Раувольфа из Аугсбурга, описавшего растение в 1582 г. Первое сообщение о применении корня раувольфии для лечения психических расстройств и гипертензивных состояний появилось в индийском медицинском журнале в 1931г. Аналогичная работа в европейском журнале была опубликована врачом из Бомбея П. Вакилом в 1955 г.

Раувольвия содержит около 50 алкалоидов, в том числе аймалин (противоаритмическое средство) и йохимбин (пресинаптический a₂-адреноблокатор).

Резерпин является производным индола. Он пассивной диффузией поступает в гранулы и вытесняет из них дофамин и норадреналин. Медиаторы медленно инактивируются в аксоплазме под влиянием МАО. Резерпин обладает также свойствами миотропного спазмолитика.

В дозах, превышающих в два-три раза обычные гипотензивные, резерпин истощает ресурсы норадреналина, дофамина и серотонина в ЦНС. Это сопровождается медленно наступающим антипсихотическим действием. Резерпин изредка вводят в мышцы или в вену для купирования психомоторного возбуждения у больных с сосудистыми поражениями головного мозга.

Симпатолитики снижают частоту сердечных сокращений и минутный объем крови, расширяют сосуды. Октадин не тормозит секрецию ренина, ухудшает региональное кровообращение в почках, печени и головном мозге, в начале терапии вызывает задержку ионов натрия и воды (необходима комбинация с мочегонными средствами). Расширяет как резистивные артерии, так и емкостные вены, поэтому снижает АД по резко ортостатическому типу. Вызывает тяжелый ортостатический коллапс, особенно у пожилых людей, в теплую погоду, при приеме алкоголя, физической нагрузке. Для профилактики коллапса больные после приема октадина должны 2 — 2,5 ч лежать и вставать без резких движений. Ортостатический коллапс купируют введением норадреналина в малых дозах, так как на фоне истощения ресурсов медиатора в адренергических окончаниях возрастает чувствительность денервированных адренорецепторов.

Гипотензивное действие октадина развивается только через два-три дня, достигает максимума спустя 7 — 15 дней курсовой терапии и длительно сохраняется после отмены. Октадин эффективен при тяжелой артериальной гипертензии и ее злокачественном течении. Терапию начинают в стационаре под мониторным контролем АД.

Резерпин снижает активность ренина в крови, улучшает почечный кровоток и клубочковую фильтрацию, проявляет противоатеросклеротические свойства. Расширяет преимущественно артерии и редко вызывает ортостатические явления. Гипотензивное действие наступает через 2 — 3 нед. терапии. Резерпин применяют для лечения мягкой и умеренной артериальной гипертензии, гипертензии при тиреотоксикозе. Иногда его вводят в мышцы и вену для купирования гипертонического криза, при этом АД снижается только спустя 2 — 4 ч после инъекции.

При приеме внутрь всасывается половина дозы октадина. 50 % дозы подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов. Резерпин хорошо всасывается из кишечника и скелетных мышц, полностью метаболизируется в печени, метаболиты экскретируются кишечником. Период полуэлиминации октадина — около 5 дней, резерпина — 46 — 68 ч.

РАУНАТИН (РАУВАЗАН), содержащий алкалоиды раувольфии, по гипотензивному действию уступает резерпину, оказывает противоаритмическое влияние (за счет аймалина), слабо угнетает ЦНС.

Резерпин входит в состав комбинированных антигипертензивных средств (АДЕЛЬФАН, БРИНЕРДИН, КРИСТЕПИН, ТРИНИТОН, ТРИРЕЗИД).

Симпатолитики могут оказывать побочные эффекты:

· сильно угнетают сердце, снижая количество норадреналина в миокарде, — вызывают брадикардию, атриовентрикулярную блокаду, стенокардию, при длительном применении — сердечную недостаточность с ухудшением кровотока в почках, увеличением объема циркулирующей крови и ослаблением гипотензивного действия (необходима комбинация с мочегонными средствами).

· повышают парасимпатический тонус на фоне снижения симпатического тонуса — вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации (искусственная близорукость), бронхоспазм, сокращение матки, повышают перистальтику кишечника.

· октадин вызывает ортостатический коллапс, боль в околоушной слюнной железе.

· резерпин вызывает устойчивую к терапии депрессию, сонливость, кошмарные сновидения, паркинсонизм, язвенную болезнь, нарушает дыхание носом (освобождает гистамин и простагландины).

· при длительном применении симпатолитиков возможна половая дисфункция.

В последних клинических исследованиях опровергнуто представление о связи длительного приема резерпина с развитием рака молочной железы (резерпин повышает секрецию пролактина).

Симпатолитики противопоказаны при тяжелой сердечной недостаточности, брадикардии, атриовентрикулярной блокаде, феохромоцитоме (повышают выделение адреналина, сенсибилизируют адренорецепторы), нефросклерозе, выраженном атеросклерозе мозговых сосудов, бронхиальной астме, хронической обструктивной болезни легких, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, беременности (опасность нарушения дыхания у новорожденного из-за отека слизистой оболочки носа и гортани). Резерпин не назначают больным депрессией, паркинсонизмом, эпилепсией.

При отравлении резерпином легкой степени возникает сонливость. Пострадавшего можно разбудить, спинномозговые сухожильные рефлексы сохранены и даже усилены, тонус скелетных мышц снижен. Наблюдаются сужение зрачков, птоз, отечность лица, потливость, брадикардия, артериальная гипотензия, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, задержка мочеиспускания. Слизистая оболочка носа и гортани набухает, затрудняя дыхание. Для тяжелого отравления характерны кома, нитевидный пульс, атриовентрикулярная блокада, коллапс, угнетение дыхания, отек гортани и легких, желудочное кровотечение. Симптомы интоксикации с