Антидеполяризующие миорелаксанты (пахикураре)

Антидеполяризующие миорелаксанты имеют жесткие молекулы с расстоянием между четвертичными атомами азота 1,0±0,1 нм. В состав молекул входят гидрофобные ароматические и гетероциклические радикалы (пахикураре — буквально «толстые кураре», греч. pachys — толстый).

Механизм действия антидеполяризующих миорелаксантов — конкурентный антагонизм с ацетилхолином в отношении Н-холинорецепторов скелетной мускулатуры. Миорелаксанты блокируют анионный центр рецепторов, а также образуют вандерваальсовы связи с участками рецептора, окружающими анионный центр. Блокада Н-холинорецепторов, стабилизируя потенциал покоя в концевой пластинке, вызывает вялый паралич скелетных мышц. В больших концентрациях миорелаксанты прямо нарушают проводимость открытых натриевых каналов скелетных мышц.

Сведения об антидеполяризующих миорелаксантах — четвертичных аминах (ТУБОКУРАРИН-ХЛОРИД, ПИПЕКУРОНИЯ БРОМИД, АТРАКУРИЯ БЕСИЛАТ, МИВАКУРИЯ ХЛОРИД и др.) приведены в табл. 25.

При введении антидеполяризующих миорелаксантов скелетные мышцы парализуются в определенной последовательности. Сначала расслабляются наружные мышцы глаз, среднего уха, пальцев рук и ног, затем — мышцы лица, шеи, конечностей, туловища, межреберные мышцы, в последнюю очередь — диафрагма. Восстановление тонуса скелетных мышц происходит в обратном порядке.

Четвертичные амины не проникают в ЦНС. Известно, что анестезиолог Смит (С. Smith, 1947г.) испытал на себе действие тубокурарина-хлорида в дозе, превышающей в 2,5 раза терапевтическую дозу. После введения тубокурарина в вену у испытуемого не возникали анальгезия, нарушения сознания, памяти, чувствительности, зрения, слуха, не регистрировались отклонения на ЭЭГ.

Миорелаксанты — третичные амины менее эффективны, не вызывают паралич дыхательной мускулатуры, хорошо всасываются при приеме внутрь. Представитель этой группы — производное алкалоида живокости (дельфиниум) МЕЛЛИКТИН.

Синергистами антидеполяризующих миорелаксантов являются средства для наркоза и препараты, объединенные названием «центральные миорелаксанты» (седативные транквилизаторы — сибазон, феназепам; агонист ГАМК-рецепторов типа В — баклофен; центральный

Таблица 25. Миорелаксанты

Миорелаксанты	Химическое строение	Время появления	Продолжительность	Полная продолжительность действия (мин)	Относительная сила действия	Пути элиминации	Побочные эффекты
паралича дыхательных мышц (мин)
Антидеполяризующие миорелаксанты
Длительного действия
ТУБОКУРАРИН-ХЛОРИД (ТУБАРИН)	Природный алкалоид (циклический бензилизохинолин)	4-6	35-40	80-120		Элиминация почками, печеночный клиренс	Блокада ганглиев, М-холинорецепто-ров, освобождение гистамина
ПАНКУРОНИЯ БРОМИД (МИОНИЭМ, МУСКУРОН, ПАВУЛОН)	Аммониостероид	4-6	35-40	120-180		Те же	Блокада М-холино-рецепторов (тахикардия, аритмия) артериальная гипо-тензия, кумуляция
ПИПЕКУРОНИЯ БРОМИД (АПЕРОМИД, АРДУАН)	Аммониостероид	2-4	35-40	80-100		Элиминация почками, печеночные метаболизм и клиренс	Брадикардия
Средней продолжительности действия
АТРАКУРИЯ БЕСИЛАТ (ТРАКРИУМ)	Бензилизохинолин	2-4	20-30	30-40	1,5	Неферментативная инактивация, гидролиз холинэстеразой крови	Освобождение гистамина
ЦИСАТРАКУРИЯ БЕСИЛАТ (НИМБЕКС)	Бензилизохинолин	2-4	20-30	30-40	4,5	Неферментативная инактивация	Освобождение гистамина
ВЕКУРОНИЯ БРОМИД (НОРКУРОН)	Аммониостероид	2-4	20-30	30-40	б	Элиминация почками, печеночные метаболизм и клиренс
РОКУРОНИЯ БРОМИД (ЗЕМУРОН)	Аммониостероид	1-2	20-30	30-40	0,8	Элиминация почками, метаболизм в печени
ИЗОЦИУРОНИЯ БРОМИД	Бензиламмонио-этиловый эфир изоциуроновой кислоты	1-2	25-35	40-45		Элиминация почками	Блокада М-холинорецепторов (тахикардия)
Короткого действия
МИВАКУРИЯ ХЛОРИД (МИВАКРОН)	Бензилизохинолин	2-4	10-20	10-20		Гидролиз холинэстеразой крови
Деполяризующие миорелаксанты
ДИТИЛИН (СУКСАМЕТОНИЯ ЙОДИД или ХЛОРИД, ЛИСТЕНОН, МИОРЕЛАКСИН)	Дихолиновый эфир янтарной кислоты	1 — 1,5	6 — 8	6 — 8		Гидролиз холинэстеразой крови	Возбуждение ганглиев, травмы мышц, «двойной» блок, злокачественная гипертермия

 

Н-холиноблокатор — мидокалм[7]). Эти лекарственные средства угнетают базальные ганглии, гиппокамп, спинной мозг.

Миопаралитическое действие потенцируют также средства, препятствующие выделению ацетилхолина из нервных окончаний, — антибиотики группы аминогликозидов, тетрациклин, линкомицин, полимиксины, магния сульфат, местные анестетики.

Антагонистами антидеполяризующих миорелаксантов являются обратимые блокаторы холинэстеразы с никотиноподобным действием — прозерин, галантамин, хинотилин. Они вызывают в нервно-мышечных синапсах накопление ацетилхолина, который вытесняет антидеполяризующие миорелаксанты из связи с Н-холинорецепторами. Декураризацию проводят, когда объем вентиляции легких достигает 20 — 30 % нормального объема. Действие большинства деблокирующих средств короче, чем миорелаксантов. Это создает опасность рекураризации с возвратом паралича дыхательной мускулатуры.

ДЕПОЛЯРИЗУЮЩИЕ МИОРЕЛАКСАНТЫ (ЛЕПТОКУРАРЕ)

Представителем деполяризующих миорелаксантов является ДИТИЛИН (см. табл. 25). Этот четвертичный амин имеет линейную структуру двух соединенных молекул ацетилхолина (дихолиновый эфир янтарной кислоты) с расстоянием между атомами четвертичного азота 1,45 нм (лептокураре — «тонкие кураре», греч. leptos — тонкий, нежный). Дитилин не образует гидрофобные связи с Н-холинорецепторами, фиксируется мышечными волокнами в количестве в 20 раз большем, чем антидеполяризующие средства.

Дитилин, возбуждая Н-холинорецепторы, вызывает стойкую деполяризацию концевой пластинки скелетных мышц. Это нарушает проведение потенциала действия. В первый момент после введения дитилина возникает фасцикуляция мышц, затем развивается вялый паралич.

Во время деполяризации скелетные мышцы теряют ионы калия, что может становиться причиной мышечной слабости и значительной гиперкалиемии. Последняя сопровождается остановкой сердца, осо бенно у больных сердечной недостаточностью, получающих сердечные гликозиды и мочегонные средства, а также при ожогах, травмах, рабдомиолизе, повреждении спинного мозга.

Фасцикуляция приводит к микротравмам с мышечной болью через 10 — 12 ч (этот нежелательный эффект устраняют введением транквилизатора сибазона или нейролептика дроперидола перед операцией).

Синергистами деполяризующих миорелаксантов являются антихолинэстеразные средства, антагонистов для декураризации не существует.

Таблица 26. Отличия антидеполяризующих и деполяризующих миорелаксантов

Показатели	Антидеполяризующие	Деполяризующие
Взаимодействие с d -тубокурарином, введенным предварительно	Синергизм	Антагонизм
Взаимодействие с антихолинэстеразными средствами	Антагонизм	Синергизм
Влияние на концевую пластинку скелетных мышц	Повышение порога деполяризации	Деполяризация
Начальное сокращение скелетных мышц	Отсутствует	Преходящая фасцикуляция
Влияние на денервированную скелетную мышцу	Отсутствует	Контрактура

 

Паралич мускулатуры под влиянием дитилина прогрессирует в следующем порядке — мышцы шеи, рук, ног, туловища, межреберные мышцы, диафрагма. Полностью не парализуется мимическая и жевательная мускулатура.

В денервированной скелетной мышце дитилин, возбуждая Н-холинорецепторы, вызывает сокращение. Этот эффект устраняется антидеполяризующими миорелаксантами — блокаторами Н-холинорецепторов. Отличия нервно-мышечного блока, вызываемого антидеполяризующими и деполяризующими миорелаксантами, приведены в табл. 26.

ПРИМЕНЕНИЕ МИОРЕЛАКСАНТОВ

1. Расслабление мышц гортани и глотки для облегчения интубации при ингаляционном наркозе и искусственной вентиляции легких (применяют миорелаксант короткого действия — дитилин).

2. Вправление вывихов, репозиция обломков костей при переломах (вводят дитилин в дозе, не вызывающей паралича дыхательной мускулатуры).

3. Операции на органах брюшной и грудной полостей под наркозом с искусственной вентиляцией легких (глубину наркоза ограничивают уровнем, когда происходит выключение сознания и рефлексов).

4. Столбняк, тяжелые судорожные припадки, электросудорожная терапия.

5. Спастичность при болезни Паркинсона, энцефалите, арахноидите и других нарушениях функций пирамидной и экстрапирамидной систем (назначают внутрь мелликтин совместно с транквилизаторами или баклофеном).

Для характеристики безопасности миорелаксантов введено понятие «широта миопаралитического действия». Это диапазон доз от минимальной (возникает поникновение головы) до максимальной (развивается паралич дыхательных мышц). Для тубокурарина-хлорида широта миопаралитического действия составляет 1:1,7, для дитилина — 1:1000. Таким образом, дитилин можно вводить в малых дозах без искусственной вентиляции легких, например, при вправлении вывихов или репозиции обломков костей.

Миорелаксанты (особенно антидеполяризующие) противопоказаны при миастении. Применение миорелаксантов у людей с начальными, стертыми формами миастении сопровождается длительной остановкой дыхания.