Зависимость действия лекарственных средств от дозы

В экспериментальной фармакологии для установления дозы пользуются альтернативной или градированной системами. В альтернативной системе устанавливают в процентах количество животных, у которых лекарственные средства вызывают фармакологический эффект. В градированной системе регистрируют степень изменения эффекта в зависимости от дозы. Так, для альтернативной системы эффективная доза ЭД₅₀ обозначает дозу, вызывающую эффекту 50 % животных, в градированной системе — это доза, обеспечивающая фармакологическую реакцию, равную 50 % максимально возможной.

Все лекарственные средства имеют терапевтические, токсические и летальные (смертельные) дозы.

Терапевтические дозы:

· минимальная (пороговая) терапевтическая доза — минимальное количество лекарственного средства, вызывающее терапевтический эффект;

· средняя терапевтическая доза — диапазон доз, в которых лекарственное средство оказывает оптимальное профилактическое или лечебное действие у большинства больных;

· максимальная терапевтическая доза — максимальное количество лекарственного средства, не оказывающее токсическое действие.

Токсические дозы:

· минимальная токсическая доза — доза, вызывающая слабо выраженные симптомы интоксикации или отравление в 10 % наблюдений;

· средняя токсическая доза — доза, вызывающая интоксикацию средней тяжести или отравление в 50 % наблюдений;

· максимальная токсическая доза — доза, вызывающая тяжелую интоксикацию или интоксикацию в 100 % наблюдений, но при этом не возникают летальные исходы.

Летальные дозы:

· минимальная летальная доза (ДЛ₁₀) — доза, вызывающая гибель в 10 % наблюдений;

· средняя летальная доза (ДЛ₅₀) — доза, вызывающая гибель в 50 % наблюдений;

· максимальная летальная доза (ДЛ ₁₀₀) — доза, вызывающая гибель всех отравленных животных.

В эксперименте терапевтические, токсические и летальные дозы вычисляют с помощью математических расчетов. Препараты списков А и Б имеют высшие разовые и суточные дозы.

Широта терапевтического действия — диапазон между средней и максимальной терапевтическими дозами. Терапевтический индекс — отношение эффективной дозы ЭД₅₀к летальной дозе ДЛ₅₀.

Для достижения быстрого терапевтического эффекта лекарственные средства иногда назначают в ударных дозах (антибиотики, сульфаниламиды). Препараты, способные к кумуляции, применяют в поддерживающих дозах. В педиатрической практике лекарственные средства дозируют в расчете на массу или поверхность тела ребенка.

Зависимость действия лекарственных средств от дозы может быть не только количественной, но и качественной. Ацетилхолин в малых дозах возбуждает М-холинорецепторы; в дозах, в 10 раз больших, — также Н-холинорецепторы. Натрия оксибутират в малых дозах оказывает обезболивающее и седативное, в средних дозах — противосудорожное и снотворное, в больших дозах — наркозное действие.

ВИДЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ

· Этиотропная (каузальная) терапия — устранение причины болезни: применение противомикробных, противовирусных и противопаразитарных средств при инфекционных заболеваниях, антидотов при отравлениях.

· Патогенетическая терапия — воздействие на патогенетические механизмы заболеваний: назначение антигипертензивных средств при артериальной гипертензии, сердечных гликозидов при сердечной недостаточности, противовоспалительных средств при ревматических заболеваниях, психотропных препаратов для лечения психических расстройств.

· Симптоматическая терапия — устранение или уменьшение отдельных проявлений болезни: использование обезболивающих и жаропонижающих средств.

· Заместительная терапия — восполнение недостаточного количества естественных метаболитов организма: применение витаминных, гормональных, ферментных средств, солей йода, фтора, железа, кальция.

С профилактической целью назначают антисептики, дезинфицирующие, противовирусные, витаминные средства.

Раздел II

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА АФФЕРЕНТНУЮ ИННЕРВАЦИЮ

Лекция 7

МЕСТНЫЕ АНЕСТЕТИКИ

Местные анестетики (греч. an — отрицание, aesthesis — чувствительность) обратимо снижают возбудимость чувствительных нервных окончаний и блокируют проведение афферентных импульсов в нервных стволах в зоне непосредственного применения, используются для устранения боли.

Первый препарат этой группы — кокаин был выделен в 1860 г. Альбертом Ньюманом из листьев южноамериканского кустарника Erythroxylon coca. Ньюман, как многие химики прошлого, попробовал новое вещество на вкус и отметил онемение языка. Профессор Военно-медицинской академии Санкт-Петербурга Василий Константинович Анреп в 1879г. подтвердил способность кокаина вызывать анестезию. В экспериментах на лягушках он обнаружил, что кокаин влияет «парализующим образом» на окончания чувствительных нервов. В. К. Анреп исследовал действие кокаина на себе: инъекция кокаина в дозе 1 — 5 мг под кожу сопровождалась полной анестезией — укол булавкой, прижигание тлеющей спичкой не вызывали боли. Аналогичный эффект наблюдался при закапывании раствора кокаина в глаз и нанесении его на слизистую оболочку языка.

Кокаин стал первым лекарственным средством, введенным в научную медицину для назначения по показаниям, неизвестным народной медицине. Народы Южной Америки жевали листья кока как наркотик, вызывающий эйфорию. В начале 1884г. ярославский врач-офтальмолог И. Н. Кацауров удалил кусочек железа из роговицы под анестезией кокаином в форме 5 % мази, внесенной в конъюнктивальный мешок. В дальнейшем И. Н. Кацауров успешно применял кокаин при удалении хрусталика по поводу катаракты, энуклеации глазного яблока. В 1905 г. Э. Эйнхорн синтезировал и применил для местной анестезии новокаин, с 1948 г. используется лидокаин.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

Местные анестетики представляют собой третичные азотистые основания. Они состоят из гидрофильной и липофильной частей, соединенных эфирной или амидной связями. Механизм действия определяет липофильная часть, имеющая ароматическую структуру.

Для нанесения на слизистые оболочки и кожу и парентерального введения применяют водные растворы хлористоводородных солей местных анестетиков. В слабощелочной среде тканей (рН=7,4) соли гидролизуются с освобождением оснований.

Основания местных анестетиков растворяются в липидах мембран нервных окончаний и стволов, проникают к внутренней поверхности мембраны, где превращаются в ионизированную катионную форму. Рецепторы для местных анестетиков локализованы в S ₆-сегменте IV домена внутриклеточной части натриевых каналов. Связываясь с рецепторами, катионы местных анестетиков пролонгируют инактивированное состояние натриевых каналов, что задерживает развитие следующего потенциала действия. Местные анестетики не взаимодействуют с закрытыми каналами в период потенциала покоя.

Таким образом, в зоне нанесения местных анестетиков не развиваются потенциалы действия, что сопровождается блоком проведения нервных импульсов. Избирательное влияние местных анестетиков на чувствительные афферентные нервы обусловлено генерацией в них длительных (более 5 мс) потенциалов действия с высокой частотой.

В первую очередь местные анестетики блокируют безмиелиновые С и миелиновые А _δи А _βволокна (афферентные пути, проводящие болевые и температурные раздражения; вегетативные нервы). На волокна, окруженные миелиновой оболочкой, местные анестетики действуют в области перехватов Ранвье. Толстые миелиновые волокна (афферентные пути, проводящие тактильные раздражения; двигательные нервы) слабее реагируют на местные анестетики. Кроме того, устойчивость двигательных нервов к анестезии обусловлена низкочастотными короткими (менее 5 мс) потенциалами действия.

В очаге воспаления в условиях ацидоза нарушаются диссоциация хлористоводородных солей местных анестетиков и образование их свободных липидорастворимых оснований, поэтому обезболивающее влияние утрачивается. Например, местная анестезия может оказаться неэффективной при удалении зуба в случае тяжелого периодонтита.