Применение резорбтивных эффектов

1. Энурез (ночное недержание мочи) — эфедрин снижает глубину сна, повышает тонус сфинктера мочевого пузыря, его принимают в порошках и таблетках на ночь.

2. Нарколепсия (патологическая сонливость) — эфедрин повышает уровень бодрствования головного мозга и работоспособность, назначается внутрь.

3. Бронхиальная астма — эфедрин показан для курсового лечения (внутрь) и купирования (в мышцы) нетяжелых приступов бронхоспазма.

4. Профилактика коллапса при спинномозговой анестезии — эфедрин тонизирует сосудодвигательный центр и проявляет функциональный антагонизм с местными анестетиками, угнетающими этот центр продолговатого мозга, вводится под кожу или в мышцы.

5. Анафилактический шок, острая артериальная гипотензия при инфекционных заболеваниях, травмах, кровопотере — эфедрин вливают медленно в вену.

Эфедрин хорошо переносится больными, иногда через 10 — 15 мин после его введения появляются легкая дрожь и сердцебиение.

Побочное действие эфедрина — нервное возбуждение, бессонница, тремор, психическая зависимость, задержка мочи, рвота, усиление потоотделения. Эфедрин противопоказан при бессоннице, артериальной гипертензии, атеросклерозе, органических заболеваниях сердца, тиреотоксикозе.

Лекция 11

a- АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

 

a-Адреноблокаторы полностью устраняют гипертензивное влияние избирательного a-адреномиметика мезатона, уменьшают действие норадреналина (сохраняются β₁-адреномиметические эффекты). На фоне a-адреноблокаторов адреналин снижает АД, так как сосудосуживающие a-адренорецепторы блокированы, но сохраняется функция сосудорасширяющих β₂-адренорецепторов.

a-Адреноблокирующей активностью обладают средства растительного происхождения (дигидрированные алкалоиды спорыньи) и синтетические препараты.

Спорынья, или маточные рожки — покоящаяся форма (склероций) грибка, паразита ржи — содержит «эрголиновые» (франц. ergot — петушиная шпора) водорастворимые и нерастворимые алкалоиды — производные тетрациклического соединения d -лизергиновой кислоты (6-метилэрголин).

В структуре водорастворимого алкалоида эргометрина лизергиновая кислота соединена амидной связью с аминоспиртом. Эргометрин стимулирует мускулатуру матки и применяется в акушерской и гинекологической практике для остановки маточных кровотечений.

В структуре нерастворимых алкалоидов (эрготамин, эргокриптин, эргокристин, эргокорнин) лизергиновая кислота соединена пептидной связью с аминокислотами. Нерастворимые алкалоиды вызывают спазм коронарных и периферических сосудов, брадикардию, снижают сократимость миокарда, угнетают сосудодвигательный центр. Эти соединения слабо блокируют a-адренорецепторы.

Гидрирование кольца D лизергиновой кислоты придает алкалоидам свойства сильных a-адреноблокаторов и сопровождается утратой нежелательных кардиоваскулярных эффектов. Впервые дигидрированные алкалоиды спорыньи были исследованы Генри Дейлом (1906г.). Он установил, что препараты спорыньи изменяют реакции организма на раздражение симпатических нервов или введение адреномиметиков.

Группа дигидрированных алкалоидов спорыньи включает следующие препараты:

· ДИГИДРОЭРГОТОКСИН (РЕДЕРГИН) — смесь дигидрированных форм эргокриптина, эргокристина и эргокорнина;

· ДИГИДРОЭРГОТАМИН — дигидрированный алкалоид эрготамин;

· ВАЗОБРАЛ — комбинация дигидроэргокриптина мезилата и кофеина.

Фармакологическое действие алкалоидов спорыньи обусловлено их свойствами частичных агонистов и антагонистов адренорецепторов, рецепторов дофамина, серотонина и триптамина (активация рецепторов триптамина приводит к спазму сосудов и кишечника). Хроническое отравление алкалоидами спорыньи (эрготизм), возникающее при употреблении в пищу зараженного ржаного хлеба, протекает в судорожной форме («злые корчи») или в виде гангрены конечностей («Антонов огонь»). В Средние века больные совершали паломничество для поклонения Святому Антонию Падуанскому и во время длительного путешествия в Падую могли исцеляться, питаясь в дороге незараженным спорыньей хлебом.

Эрготамин обладает низкой биодоступностью (1 %) из-за выраженной пресистемной элиминации; 90% дозы выводится в виде метаболитов с желчью. Период полуэлиминации составляет около 2 ч, хотя вызываемый эрготамином спазм сосудов длится 24 ч. Дигидроэрготамин подвергается пресистемной элиминации еще быстрее, чем эрготамин.

К синтетическим β-адреноблокаторам относятся:

· ФЕНТОЛАМИН (РЕГИТИН) — производное имидазола;

· ТРОПАФЕН — эфир аминоспирта тропина;

· ПИРРОКСАН (ПРОРОКСАН) — производное пирролидина;

· НИЦЕРГОЛИН (НИЦЕЛИН, СЕРМИОН) — синтетический аналог алкалоидов спорыньи, содержит остатки лизергиновой и никотиновой кислот.

a-Адреноблокаторы расширяют артерии и расслабляют прекапиллярные сфинктеры. Это улучшает внутриорганное кровообращение, ликвидирует гипоксию тканей, усиливает аэробные процессы биоэнергетики и синтез АТФ.

В больших дозах a-адреноблокаторы, расширяя емкостные вены, снижают АД по ортостатическому (постуральному) типу: в 2 раза больше в вертикальном положении, чем в горизонтальном. При резком подъеме возможен ортостатический коллапс с потерей сознания. Для профилактики коллапса после введения a-адреноблокаторов необходимо лежать 1 — 2 ч.

Гипотензивное действие a-адреноблокаторов обусловлено следующими механизмами:

· активацией в сосудодвигательном центре пресинаптических D ₂-рецепторов дофамина и 5- HT _1A-рецепторов серотонина, что приводит к торможению выделения норадреналина, угнетению сосудо-двигательного центра и снижению центрального симпатического тонуса;

· блокадой a₁и a₂-адренорецепторов артерий и вен.

Блокада пресинаптических a₂-адренорецепторов увеличивает выделение норадреналина, а также нарушает его нейрональный и экстранейрональный захват. Медиатор, возбуждая β-адренорецепторы, вызывает тахикардию, повышает сократимость миокарда, его потребность в кислороде, стимулирует секрецию ренина. В итоге ослабляется гипотензивный эффект.

a-Адреноблокаторы суживают зрачки без изменения аккомодации (при применении в глазных каплях), усиливают перистальтику кишечника, повышают секрецию желудочного сока.

Фентоламин блокирует рецепторы серотонина и калиевые каналы мембран, уменьшает выделение гистамина из тучных клеток, тормозит секрецию инсулина.

При приеме внутрь фентоламин всасывается непостоянно, вызывает артериальную гипотензию через 25 — 30 мин в течение 5 — 6 ч. При введении в вену эффект появляется спустя 10 — 15 мин после начала инфузии и длится примерно 1,5 ч после ее окончания. Фентоламин подвергается интенсивной биотрансформации в печени, только 10% его дозы выводится почками в неизмененном виде.

Пирроксан, блокируя центральные a-адренорецепторы, препятствует вовлечению ядер гипоталамуса и симпатических центров в реакции стресса, уменьшает психическое напряжение и тревогу по типу эффектов дневных транквилизаторов, тормозит выброс гормонов гипофиза и глюкокортикоидов.

Ницерголин оказывает не только a-адреноблокирующее, но и миотропное спазмолитическое действие (в молекуле присутствует никотиновая кислота). Избирательно расширяет сосуды головного мозга, улучшает мозговой кровоток и пластические процессы в нейронах, увеличивает потребление мозгом кислорода и глюкозы, тормозит агрегацию тромбоцитов. Обладает свойствами ноотропного средства, так как улучшает память и внимание. При нормальном АД не вызывает артериальную гипотензию.

ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ a₁-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Недостатки a-адреноблокаторов, связанные с их влиянием на пресинаптические a₂-адренорецепторы, побудили к созданию избирательных блокаторов постсинаптических a₁-адренорецепторов. В этой группе препаратов наиболее известны:

· ПРАЗОЗИН (АДВЕРЗУТЕН, ПОЛЬПРЕССИН, ПРАТСИОЛ)

· АЛЬФУЗОЗИН (ДAЛЬФАЗ)

· ДОКСАЗОЗИН (КАРДУРА, ТОНОКАРДИН)

· ТАМСУЛОЗИН (ОМНИК)

· ТЕРАЗОЗИН (СЕТЕГИС, ХАЙТРИН)

ПРАЗОЗИН блокирует постсинаптические a₁-адренорецепторы в 1000 раз сильнее, чем пресинаптические a₂-адренорецепторы; обладает миотропным спазмолитическим влиянием как ингибитор фосфодиэстеразы, вызывающий накопление цАМФ. Этот препарат уменьшает региональное сосудистое сопротивление, тонус периферических вен, вызывает сильную ортостатическую гипотензию, особенно при первом приеме (феномен первой дозы). Празозин первый раз назначают в половинной дозе на ночь, отменив предварительно мочегонные средства.

Празозин понижает преднагрузку и постнагрузку на сердце, кровенаполнение сосудов легких, улучшает сократительную деятельность миокарда, внутрисердечную гемодинамику, вызывает регресс гипертрофии левого желудочка, тормозит агрегацию тромбоцитов. Уменьшает в крови содержание атерогенных фракций липидов — липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и холестерина, повышает коэффициент липопротеины высокой плотности/общий холестерин. Не влияет на метаболизм глюкозы и мочевой кислоты.

Терапия празозином сопровождается развитием ранней (через 3 — 4 дня) и поздней (через 1 — 2 нед.) толерантности к гипотензивному эффекту. Механизм толерантности — ухудшение кровотока в почках с увеличением объема циркулирующей крови.

Празозин хорошо всасывается из кишечника, однако его биодоступность составляет 50 — 70%. Корреляция между концентрацией в крови и гипотензивным эффектом отсутствует. Основная часть празозина преобразуется в активные метаболиты, экскретируемые с желчью. Период полуэлиминации — 1 — 3 ч. Один из метаболитов действует в течение 48 ч.

Гипотензивный эффект празозина развивается через 2 — 3 ч после приема внутрь и продолжается на протяжении 10 ч. При курсовом назначении стабильное снижение АД наступает через 2 — 3 дня и сохраняется несколько дней после отмены (действуют активные метаболиты).

АЛЬФУЗОЗИН, ДОКСАЗОЗИН, ТАМСУЛОЗИН и ТЕРАЗОЗИН применяют для консервативной терапии доброкачественной аденомы предстательной железы. Эти препараты улучшают динамику мочеиспускания, блокируя a₁-адренорецепторы шейки мочевого пузыря, задней уретры и предстательной железы.

Доксазозин и теразозин снижают АД без рефлекторной тахикардии и эффекта первой дозы, уменьшают в крови содержание атерогенных фракций липопротеинов, увеличивают количество липопротеинов высокой плотности и тканевого активатора плазминогена, тормозят синтез коллагена в сосудистой стенке и агрегацию тромбоцитов. Способствуют регрессу гипертрофии левого желудочка. Гипотензивное действие сохраняется 24 ч. Альфузозин и тамсулозин оказывают слабое влияние на сердечно-сосудистую систему.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

1. Нарушения внутриорганного кровообращения (кардиогенный, травматический, ожоговый шок, расстройства периферического кровообращения, трофические язвы, сосудистая патология глаза и органа слуха).

2. Атеросклероз сосудов головного мозга, последствия тромбоза мозговых сосудов (препараты выбора — ницерголин, вазобрал).

3. Мигрень (используют дигидроэрготоксин).

4. Феохромоцитома (опухоль мозгового слоя надпочечников, выбрасывающая в кровь большое количество адреналина и норадреналина).

5. Гипертонический криз, сопровождающийся гиперкатехоламинемией (отмена клофелина, «сырный криз» при лечении антидепрессантами — ингибиторами МАО).

6. Диэнцефальные кризы симпатоадреналового типа, морская и воздушная болезни, морфиновый и алкогольный абстинентный синдромы (применяют пирроксан).

7. Сердечная недостаточность, кроме случаев констриктивного перикардита, тампонады сердца и клапанных пороков (назначают избирательные a₁-адреноблокаторы).

8. Доброкачественная аденома предстательной железы (назначают альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин).

Побочные эффекты a-адреноблокаторов — ортостатическая гипотензия, тахикардия, повышение потребности сердца в кислороде (даже с приступами стенокардии), сухость во рту, диспепсия, отеки конечностей, кожные аллергические реакции.

a-Адреноблокаторы противопоказаны при гипотензивных состояниях, беременности, лактации, детям до 12 лет.

Лекция 12

β -адреноблокаторы

a, β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

β -АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

β-Адреноблокаторы являются конкурентными антагонистами норадреналина и адреналина в отношении β-адренорецепторов. Клиническое значение имеет блокада β₁-адренорецепторов.

Первый препарат этой группы, не потерявший значение до настоящего времени, — АНАПРИЛИН (ПРОПРАНОЛОЛ, ИНДЕРАЛ, ОБЗИДАН) создан в 1964 г. английским фармакологом Джеймсом Уайтом Блэком. За открытие β-адреноблокаторов и блокаторов Н ₂-рецепторов гистамина (средства терапии язвенной болезни) Блэк в 1988 г. был удостоен Нобелевской премии.

В структуре анаприлина присутствует боковая цепь с изопропильным радикалом при азоте, присоединенная к липофильному нафтильному кольцу. Как известно, β-адреномиметик изадрин имеет аналогичный изопропильный радикал, но его боковая цепь присоединена к ароматическому кольцу.

Анаприлин, а также средство длительного действия НАДОЛОЛ (КОРГАРД) и применяемый для лечения глаукомы ТИМОЛОЛ (ГЛАУМОЛ, ОКУПРЕС-Е, ТИМОПТИК) неизбирательно блокируют β₁- и β₂-адренорецепторы.