Избирательные a-адреномиметики прямого действия

Агонисты адренорецепторов оказывают преимущественное (норадреналин) или избирательное (мезатон, нафтизин, ксилометазолин) действие на a-адренорецепторы. Препараты этой группы применяют как сосудосуживающие средства при артериальной гипотензии и отеке слизистых оболочек.

НОРАДРЕНАЛИН (НОРЭПИНЕФРИН) является медиатором адренергических волокон в ЦНС и периферических синапсах, составляет 10 — 20% катехоламинов надпочечников (при опухоли мозгового слоя надпочечников — феохромоцитоме доля норадреналина достигает 97 %).

Лекарственный препарат норадреналин возбуждает a₁- a₂-, и β₁-адренорецепторы.

Норадреналин вызывает брадикардию, усиливая парасимпатический барорефлекс. Увеличивает АД в 5 — 10 раз сильнее, чем адреналин, так как при его инфузии отсутствует заключительная гипотензивная фаза.

Ухудшает кровоток в головном мозге, легких, коже, органах пищеварения, почках, скелетных мышцах, усиливает гипоксию тканей. У больных вариантной стенокардией норадреналин, вызывая тяжелый коронароспазм, создает опасность инфаркта миокарда. Для норадреналина характерно также выраженное аритмогенное влияние.

Основное применение норадреналина — купирование сосудистого коллапса при травмах, хирургических вмешательствах, интоксикациях.

Вводят в вену капельно 2 — 4мл 0,2% раствора норадреналина гидротартрата в 1 л 5 % раствора глюкозы под контролем АД. Во избежание тромбофлебита вены промывают раствором глюкозы. При введении под кожу норадреналин вызывает сильный спазм сосудов, ишемию и некроз. Для устранения этих осложнений используют a-адреноблокаторы (фентоламин, тропафен).

Норадреналин противопоказан при коллапсе на фоне наркоза из-за опасности аритмии.

МЕЗАТОН (ФЕНИЛЭФРИН) представляет собой избирательный a-адреномиметик. Отличается от адреналина отсутствием гидроксила в 4-м положении ароматического кольца, устойчив к инактивации под влиянием КОМТ, действует слабее и продолжительнее.

Мезатон добавляют к растворам местных анестетиков, используют для осмотра глазного дна, лечения конъюнктивита (глазные капли), ринита, гайморита (капли в нос), острого вирусного крупа (вдыхание с помощью ультразвуковых ингаляторов).

Резорбтивное действие мезатона проявляется рефлекторной брадикардией, умеренным, но длительным повышением АД.

Мезатон принимают внутрь, вводят под кожу и в мышцы при различных формах артериальной гипотензии, вливают в вену при нетяжелом коллапсе, в том числе на фоне наркоза (не вызывает аритмию).

Противопоказания к применению мезатона — артериальная гипертензия, атеросклероз, склонность к спазмам сосудов, тиреотоксикоз, хронические заболевания сердца.

КСИЛОМЕТАЗОЛИН (ГАЛАЗОЛИН) и НАФТИЗИН - a-адреномиметики, производные имидазола. Оказывают местное сосудосуживающее действие. Используются в виде капель в глаз и нос при конъюнктивите, рините, гайморите. Длительное местное назначение мезатона, ксилометазолина и нафтизина может вызывать атрофию слизистых оболочек. Ксилометазолин и нафтизин не применяют при артериальной гипертен-зии, тахикардии, атеросклерозе.

Нафтизин пролонгированного действия выпускается в эмульсии под названием САНОРИН.

Новые препараты группы a₁адреномиметиков — МИДОДРИН (ГУТРОН) и ЭТИЛЭФРИН (ЭФФОРТИЛ). Мидодрин является пролекарством и образует активный метаболит в реакции деглицинизации. Его применяют в каплях внутрь, вводят в мышцы и вену. Этилэфрин назначают в таблетках внутрь и для инъекций под кожу, в мышцы и вену. Оба адреномиметика показаны для купирования артериальной гипотензии при интоксикациях, травмах, хирургических операциях, после родов.

ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ β-АДРЕНОМИМЕТИКИ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ

Агонисты β₁- и β₂-адренорецепторов находят применение в кардиологии и пульмонологии.

β-Адреномиметики, используемые в кардиологии

ДОБУТАМИН (ДОБУЖЕКТ, ДОБУТРЕКС) представляет собой структурный аналог дофамина. Он образует два энантиомера: R (—)-энантиомер является сильным агонистом a₁адренорецепторов. Напротив, S (+)-энантиомер эти рецепторы блокирует. В итоге используемая в медицинской практике смесь энантиомеров действует только на β-адренорецепторы. β-Адреномиметический эффект S-энантиомера в 10 раз сильнее, чем R-изомера.

Добутамин усиливает сердечные сокращения без аритмии и выраженной тахикардии, умеренно повышает потребность миокарда в кислороде, снижает общее периферическое и легочное сосудистое сопротивление, улучшает коронарный и почечный кровоток, стимулирует экскрецию почками ионов натрия и воды.

Препарат вливают в вену капельно при острой сердечной недостаточности (инфаркт миокарда, кардиогенный шок, операции на сердце, травмы, кровопотеря, сепсис). Допустимо также введение добутамина при декомпенсации сердца у больных хронической сердечной недостаточностью.

Период полуэлиминации добутамина составляет всего 2 — 3 мин вследствие быстрой инактивации под влиянием МАО. В течение 2 — 3 дней к добутамину развивается толерантность.

При большой скорости введения добутамин вызывает тахикардию, аритмию, артериальную гипертензию, боль за грудиной, тошноту, головную боль. В месте инъекции может развиться флебит. Добутамин противопоказан при идиопатическом гипертрофическом субаортальном стенозе, с осторожностью назначается при беременности и детям.

β -Адреномиметики, используемые в пульмонологии

ИЗАДРИН (ИЗОПРЕНАЛИН, НОВОДРИН, ЭУСПИРАН) - химический аналог норадреналина, имеющий изопропильный радикал при аминогруппе, оказывает бронхолитическое влияние через 1 — 2 мин после ингаляции аэрозоля, действует в течение 1 — 2 ч.

ОРЦИПРЕНАЛИН (МЕТАРАМИНОЛ, АЛУПЕНТ, АСТМОПЕНТ) по строению близок изадрину, но имеет гидроксилы в 3-м и 5-м положениях ароматического кольца (резорцинол). Оказывает более избирательный β₂-адреномиметический эффект, расширяет бронхи в 10 — 40 раз слабее изадрина через 30 — 60 с после вдыхания аэрозоля, длительность действия составляет 4 — 5 ч.

β-Адреномиметики, несмотря на плохое проникновение через гематоэнцефалический барьер, вызывают головную боль, головокружение, нервозность, бессонницу, тремор рук. Их влияние на β₁-адренорецепторы сердца проявляется тахикардией (до 120 — 130 сокращений в минуту), повышением проводимости, сократимости и потребности миокарда в кислороде.

Препараты рассматриваемой группы расширяют сосуды сердца, легких, скелетных мышц (возбуждают β₂-адренорецепторы). Повышают систолическое АД и снижают его диастолический компонент, в итоге уменьшают среднее АД. Ухудшают почечный кровоток у здоровых людей, но повышают его при кардиогенном и септическом шоке. Стимулируют секрецию вазопрессина (антидиуретический гормон). Вызывают гипокалиемию, облегчая поступление ионов калия в скелетные мышцы и печень.

Изадрин и орципреналин вводят в вену при выраженной брадикардии, асистолии, атриовентрикулярной блокаде, для купирования приступов Морганьи — Адамса — Стокса (на фоне брадикардии возникает внезапная потеря сознания с судорогами, цианозом, дыхательными расстройствами; у больных не определяется АД, не прослушиваются тоны сердца).

Для применения β-адреномиметиков основное значение имеет возбуждение β₂-адренорецепторов средних и мелких бронхов, преобладающее над другими эффектами при ингаляционном введении. Изадрин и орципреналин расширяют бронхи, стимулируют секрецию ионов натрия и воды в их просвет, повышают дренажную функцию мерцательного эпителия, увеличивают образование сурфактанта в альвеолах легких. Препараты подавляют выделение медиаторов аллергии и воспаления из тучных клеток, базофилов, лимфоцитов и альвеолярных макрофагов; ингибируют фосфолипазу А ₂; нормализуют проницаемость микрососудов легких, повышают силу и выносливость дыхательной мускулатуры, препятствуют утомлению диафрагмы. Вместе с тем, β -адреномиметики не обладают истинным противовоспалительным эффектом глюкокортикоидов и не устраняют типичный для бронхиальной астмы хронический десквамативный эозинофильный бронхит.

β-Адреномиметики расслабляют матку (β₂-адренорецепторы), стимулируют гликогенолиз, гликонеогенез (β₂-адренорецепторы), липолиз (β₁-адренорецепторы), увеличивают секрецию инсулина (β₂-адренорецепторы).

β-Адреномиметики применяют для терапии бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Бронхоспазм купируют ингаляцией аэрозолей с точным дозированием. Для курсового лечения вдыхают аэрозоли, изадрин принимают в таблетках под язык (прием внутрь невозможен из-за выраженной пресистемной элиминации), орципреналин назначают внутрь, под кожу и в мышцы.

При ингаляции аэрозолей только 10 — 20 % дозы поступает в легкие, остальное количество проглатывается. Серьезной проблемой становится неумение больных координировать вдох с введением препаратов, тем более координацию ухудшают одышка и нарушение дыхательного паттерна. Дозы бронхолитических средств зависят от тяжести бронхиальной обструкции. Большие дозы требуются при выраженных отеке и воспалении слизистой оболочки дыхательных путей, что препятствует поступлению β-адреномиметиков к β₂-адренорецепторам. Характеристика средств доставки β-адреномиметиков приведена в табл. 17.

Побочные эффекты β - адреномиметиков при лечении бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких обусловлены влиянием на ЦНС и сердечно-сосудистую систему. Препараты вызывают тремор, неадекватно повышают кислородный запрос сердца, создают опасность стенокардии, аритмии, некроза и фиброза миокарда, гипокалиемии. В начале терапии снижается напряжение кислорода в крови, так как усиливается вентиляция участков легких с плохим кровоснабжением.

При длительном приеме β-адреномиметиков возможны привыкание, деструкция мерцательного эпителия, ухудшение дренажной функции бронхов, отек их слизистой оболочки, развитие гиперреактивности бронхов на аллергены и неспецифические стимулы.

Механизм привыкания связывают с уменьшением в бронхах числа β₂-адренорецепторов, их гомологической и гетерологической десенситизацией (см. лекцию 6). Привыкание сначала наступает к побочным эффектам (тремор, тахикардия) вследствие более высокой устойчивости к десенситизации бронхиальных β₂-адренорецепторов. Изадрин вместо бронхолитического эффекта может вызывать бронхоспазм, так как преобразуется КОМТ легочной ткани в 3-метоксиизопротеренол, блокирующий β-адренорецепторы. Орципреналин не метилируется под влиянием КОМТ.

ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ β₂-АДРЕНОМИМЕТИКИ

Избирательные β₂-адреномиметики являются химическими аналогами изадрина или орципреналина. Молекулы β₂-адреномиметиков имеют асимметричный центр, образованный группой β-ОН этаноламина, поэтому препараты состоят из смеси энантиомеров R (—) и S (+). Наиболее активны R-энантиомеры. При длительном применении β₂-адреноми метиков наступает кумуляция S-энантиомеров, что снижает эффективность терапии. Лекарственные средства этой группы классифицируют по длительности бронхолитического эффекта (табл. 18).

 

Таблица 17. Преимущества и недостатки средств доставки β-адреномиметиков

Устройство	Преимущества	Недостатки
Дозированный ингалятор	Портативность Быстрая техника ингаляции Низкая стоимость Не требуется заправка препарата перед ингаляцией	Необходимость четкой координации медленного вдоха с высвобождением препарата Возможно осаждение препарата в ротовой полости Невозможность использования у пожилых больных, в бессознательном состоянии Действие холодного фреона на мягкое небо Сложность введения препарата в высокой дозе
Дозированный ингалятор + спейсер	Требуется меньшая координация Крупные частицы осаждаются на стенке спейсера, а не в ротовой полости Уменьшается действие холодного фреона на мягкое небо Устройство относительно недорого стоит	Громоздкость (объем спейсера — 750 мл) Опасность поломки клапанов Электростатический заряд в 1,5 раза снижает доставку препарата в дыхательные пути
Порошковый ингалятор	Требуется меньшая координация Возможность создавать высокую интрабронхиальную депозицию препарата Активация вдохом Портативность	Требуется интенсивный инспираторный поток (> 30 л/мин) Возможно осаждение препарата в ротовой полости Сложность введения препарата в высокой дозе Необходимость обучения технике ингаляции Высокая стоимость
Небулайзер	Требуется меньшая координация Образуется относительно однородный высокодисперсный аэрозоль Возможность включения кислорода в контур подачи Возможность использования в любом возрасте, в домашних условиях, машине скорой помощи Препарат допустимо вводить в высокой дозе Возможность длительной, в течение нескольких часов, ингаляции (постоянная небулизация) Не происходит высвобождения фреона	Ингаляторы громоздкие, шумные, требуют постоянного источника питания 65% дозы препарата теряется при вдохе и 20% задерживается в «остаточном объеме» небулайзера Возможность микробного загрязнения устройства Высокая стоимость

 

β₂-Адреномиметики короткого действия расширяют бронхи через 2 — 3 мин после ингаляции и сохраняют эффект значительно длительнее изадрина, в течение 4 — 6 ч. Это улучшает возможности контроля за симптомами бронхиальной астмы в течение дня, но не «спасает» от ночных приступов. Салметерол является препаратом с замедленным наступлением бронхолитического эффекта, который длится в течение 12 ч. Формотерол характеризуется быстрым началом и большой продолжительностью действия.

Скорость наступления и продолжительность бронхолитического эффекта β₂-адреномиметиков зависят от их физико-химических свойств. Гидрофильные β₂-адреномиметики оказывают быстрое и короткое действие, для липофильных препаратов характерно замедленное и длительное действие. β₂-Адреномиметики с коротким эффектом гексопреналин, сальбутамол, тербуталин и фенотерол относятся к гидрофильным соединениям, кленбутерол и формотерол занимают промежуточное положение, салметерол отличается максимальной липофильностью, превосходящей в 10 000 раз липофильность сальбутамола.

При ингаляционном введении β₂-адреномиметики создают высокую концентрацию в дыхательных путях. Гидрофильный сальбутамол остается в водной биофазе и быстро взаимодействует с активным центром β₂-адренорецепторов на наружной поверхности клеточной мембраны, но вскоре он перестает фиксироваться в мембране и удаляется в водную среду (Т_½связывания с β₂-адренорецепторами составляет 2 мин, Т_½связывания с мембраной — 6 мин).

Липофильный салметерол полностью растворяется в липидном бислое мембран. Его молекулы постепенно поступают из толщи мембраны на поверхность для активации β₂-адренорецепторов, что сопровождается замедленным наступлением бронхолитического эффекта. В мембране формируется депо салметерола. Т_½связывания салметерола с β₂-адренорецепторами составляет 5 ч, Т_½связывания с мембраной — 25 — 100 мин, при этом продолжительность действия достигает 12 ч. Такое несоответствие объясняется тем, что высоколипофильная боковая цепь салметерола (салигенин) устанавливает связь с β₂-адренорецепторами вне активного центра. Формотерол быстрее салметерола транспортируется из липидного бислоя мембран для связывания с β₂-адренорецепторами.

β₂-Адреномиметики расслабляют гладкие мышцы и слабее возбуждают ЦНС и сердце. Сальбутамол повышает частоту сердечных сокращений в 7 — 10 раз меньше изадрина, тербуталин — в четыре раза меньше. Наиболее выражен селективный эффект у салметерола и формотерола (редко вызывают кардиологические осложнения).

Салметерол и формотерол более других β₂-адреномиметиков ингибируют выделение медиаторов аллергии и воспаления. Такое действие сохраняется в течение 1 нед. после прекращения приема препаратов.

 

Таблица 18. Препараты избирательных β₂адреномиметиков

Препарат	Коммерческие названия	Отношение возбуждения адренорецепторов β2/β1	Пути введения	Ингаляционное введение
начало действия, мин	максимум действия, мин	Продолжитель ность действия, ч
Средства короткого действия
ГЕКСОПРЕНАЛИН	ГИНИПРАЛ ИПРАДОЛ		Ингаляционный (аэрозоль), в вену, внутрь	<4		4 — 6
САЛЬБУТАМОЛ	ВЕНТОЛИН САЛЬГИМ САЛЬТОКС		Ингаляционный (аэрозоль, порошок), в вену, внутрь	<4		4 — 6
ТЕРБУТАЛИН	АЙРОНИЛ БРИКАНИЛ		Ингаляционный (аэрозоль), под кожу, внутрь	<4		5 — 6
ФЕНОТЕРОЛ	БЕРОТЕК		Ингаляционный (раствор), в вену, внутрь	<4		5 — 6
Средства длительного действия
КЛЕНБУТЕРОЛ	СПИРОПЕНТ		Ингаляционный (раствор), внутрь	>6	2 ч	8 — 10
САЛМЕТЕРОЛ	САЛМЕТЕР СЕРЕВЕНТ	85 000	Ингаляционный (аэрозоль, порошок)	>30	2 — 4 ч
ФОРМОТЕРОЛ	ФОРАДИЛ		Ингаляционный (порошок)	>6	2 ч	8 — 10

 

β₂-Адреномиметики расширяют сосуды посткапиллярного русла и снижают соотношение пре- и посткапиллярного сопротивлений. Это сопровождается уменьшением экссудации плазмы из сосудов в просвет бронхов.

β₂-Адреномиметики, в отличие от изадрина, устойчивы к действию КОМТ и не подвергаются метилированию в продукты, вызывающие бронхоспазм. Сальбутамол и салметерол образуют активные метаболиты.

Препараты β₂-адреномиметиков в форме аэрозолей, растворов и порошков для ингаляций назначают при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких. Прием препаратов внутрь (таблетки, сироп) обеспечивает намного меньшую эффективность, что требует повышения доз в 20 раз с риском побочного действия.

Ингаляционные короткодействующие β₂-адреномиметики являются средствами выбора для ситуационного симптоматического контроля бронхоспазма, а также для предупреждения приступов астмы физического усилия. Они не рекомендованы для регулярного применения, так как нарушают адекватный контроль над течением заболевания (вызывают частые и тяжелые обострения). Салметерол используют с целью длительной превентивной терапии, но только в комбинации с ингаляционными глюкокортикоидами (беклометазон, будесонид, флютиказон). Формотерол назначают «по требованию» и аналогично салметеролу на регулярной основе. Выпускают комбинированные препараты салметерола с флютиказоном (СЕРЕТИД) и формотерола с будесонидом (СИМБИКОРТ).

Фенотерол под названием «Беротек Н» выпускается в безфреоновых ингаляторах, в которых в качестве пропеллента используется гидрофторуглерод, не разрушающий озоновый слой Земли. Таблетки сальбутамола «Вольмакс» содержат лекарственное ядро с осмотически активным компонентом, покрытое полупроницаемой полимерной оболочкой, имеющей калибровочное отверстие. Вода из кишечника проникает в ядро и растворяет его. Под действием осмотического давления насыщенный раствор сальбутамола выбрасывается через калибровочное отверстие с постоянной скоростью в течение 9 ч.

Побочные эффекты β₂-адреномиметиков обусловлены возбуждением β₂-адренорецепторов сердца[5] (тахикардия, трепетание предсердий, ишемия миокарда), гипокалиемией (удлинение интервала QT), нарушениями метаболизма (увеличение уровня свободных жирных кислот, инсулина, глюкозы, пирувата и лактата в крови). Привыкание к β₂-адреномиметикам формируется медленнее, чем к неизбирательным агонистам β - адренорецепторов.

β₂-Адреномиметики вводят в вену капельно в качестве токолитиков (средства, расслабляющие матку) при угрозе выкидыша, преждевременных родах и плацентарной недостаточности. Дозы препаратов для токолитического эффекта более высокие, чем для расширения бронхов.

При применении β₂-адреномиметиков в акушерской практике необходимо считаться с риском отека легких у роженицы, а также с возможностью гипергидратации, тахикардии и аритмии у плода и новорожденного ребенка. Более безопасным является фенотерол, образующий глюкуроновые конъюгаты, не способные проникать через плаценту.

Все β-адреномиметики противопоказаны при тиреотоксикозе, артериальной гипертензии, атеросклерозе, ишемической болезни сердца, аритмии, сердечной недостаточности, сахарном диабете, беременности, детям до двух лет.

Неизбирательным влиянием на различные рецепторы обладает дофамин.

ДОФАМИН (ДОПАМИН, ДОПМИН, ИНТРОПИН) является медиатором центральной и периферической нервной системы. Идентифицированы различные типы рецепторов дофамина. D ₁-рецепторы, активируя аденилатциклазу, повышают синтез внутриклеточного цАМФ; D ₂-рецепторы, ингибируя аденилатциклазу, тормозят продукцию цАМФ, увеличивают калиевую проводимость мембран, блокируют кальциевые каналы.

Дофамин, полученный синтетическим путем, применяют для оказания неотложной помощи. Он плохо проникает в ЦНС вследствие высокой полярности молекулы и вызывает в основном периферические эффекты (у детей дофамин хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер). Фармакологическое действие дофамина зависит от дозы.

Дофамин в минимальных дозах (0,5 — 2 мкг/кг/мин), возбуждая D ₁-рецепторы, расширяет мозговые, коронарные, мезентериальные, почечные сосуды, увеличивает диурез.

В дозах 2 — 3 мкг/кг/мин возбуждает β₁-адренорецепторы сердца, что приводит к усилению сердечных сокращений и росту сердечного выброса.

В дозах 7 — 10 мкг/кг/мин активирует пресинаптические β₂-адренорецепторы с увеличением высвобождения норадреналина из адренергических окончаний. Такое действие сопровождается тахикардией и даже аритмией.

В еще более высоких дозах (15 мкг/кг/мин), возбуждая a₁-адренорецепторы, вызывает сужение сосудов, подъем АД, ухудшает почечный кровоток, уменьшает диурез (рациональна комбинация с препаратами, улучшающими кровоснабжение почек, например, с натрия нитропруссидом). Дофамин ингибирует синтез альдостерона.

Дофамин быстро инактивируется МАО, период полуэлиминации составляет не более 9 мин.

Дофамин вводят в вену капельно под контролем артериального, венозного давления и ЭКГ при кардиогенном, травматическом, токсическом, послеоперационном, гиповолемическом (в сочетании с плазмозаменителями) шоке, острой сердечной недостаточности. Длительность терапии не должна превышать 2 — 3 дней, так как быстро развивается привыкание (тахифилаксия).

Для передозировки дофамина характерны тахикардия, аритмия, гипоксия миокарда, легочная и системная гипертензия, гипофосфатемия, олигурия. От очень высоких доз возникает желудочное кровотечение, резко ухудшается периферическое кровообращение с развитием гангрены. У больных бронхиальной астмой дофамин вызывает приступы бронхоспазма. При попадании препарата под кожу создается опасность некроза.

Дофамин не применяют при тиреотоксикозе, феохромоцитоме, бронхиальной астме, глаукоме, аденоме предстательной железы. При беременности его назначают только по жизненным показаниям.