Неполярные липофильные сердечные гликозиды

Дигитоксин содержит только одну гидроксильную группу в стероидном ядре.

При приеме внутрь в кровь всасывается 95 — 97 % дозы дигитоксина. С белками прочно связано 95 — 97 % молекул, поэтому проникновение в миокард происходит медленно. Низкое содержание белков в крови детей и больных гепатитом или нефрозом уменьшает связанную фракцию дигитоксина, что сказывается на эффективности и элиминации. Снижение доли связанной фракции всего на 1 % увеличивает активную свободную фракцию почти вдвое.

Дигитоксин полностью реабсорбируется в почечных канальцах и подвергается энтерогепатической циркуляции, обладает выраженной способностью к материальной кумуляции. Коэффициент элиминации (часть дозы, элиминируемая за сутки) составляет всего 7 %. Для удаления из организма дигитоксин окисляется в печени в более полярный дигоксин.

Лекарственный препарат ДИГИТОКСИН (КАРДИГИН, КРИСТОДИГИН) назначают внутрь. Его кардиотонический эффект наступает через 1,5 — 2 ч, однократно введенная доза покидает организм только спустя 14 — 21 день.

Сердечные гликозиды промежуточной полярности и липофильности

Дигоксин содержит два гидроксила в стероидном ядре.

Биодоступность дигоксина составляет 70 — 80%, с белками плазмы связано 20 — 40 % молекул, проникновение в миокард более быстрое, чем у дигитоксина.

У 10 % людей в кишечнике присутствуют бактерии Eubacterium lentum, превращающие дигоксин в неактивное соединение. Это может стать причиной толерантности.

Дигоксин выводится с мочой в неизмененном виде, умеренно кумулирует, коэффициент его элиминации равен 20 %.

Лекарственные препараты ДИГОКСИН (ЛАНИКОР, НОВОДИГАЛ) и ЦЕЛАНИД (ИЗОЛАНИД; первичный гликозид наперстянки шерстистой ланатозид C) принимают внутрь (начало действия — через 40 — 60 мин) и вводят в вену (начало действия — через 10 — 20 мин). Полная терапевтическая доза элиминируется в течение 5 — 7 дней.

Дигоксин является наиболее широко применяемым препаратом сердечных гликозидов благодаря «удобной» фармакокинетике и доступной методике определения концентрации в крови. Целанид обладает меньшей биодоступностью (40 — 60 %), слабым кардиотоническим эффектом и реже используется в медицинской практике.

Полярные водорастворимые сердечные гликозиды

Строфантин и конваллятоксин содержат 4 — 5 гидроксилов в агликоне. При приеме внутрь они практически не всасываются (биодоступность — 3 — 8 %). В крови незначительно связываются с белками. Быстро проникают в миокард. Выводятся в неизмененном виде с мочой и желчью, слабо кумулируют. Коэффициент элиминации строфантина и конваллятоксина — 40 %.

Лекарственные препараты СТРОФАНТИН и КОРГЛИКОН (смесь гликозидов ландыша конваллязида и конваллятоксина) вводят в вену.

Таблица 51. Фармакокинетические параметры препаратов сердечных гликозидов

Препараты	Биодоступность, %	Энтерогепатическая циркуляция, %	Связь с белками, %	Коэффициент элиминации, %	Период полуэлиминации, ч	Кумуляция
Дигитоксин	95 — 97	7 — 16	95 — 97		168 — 192	+++
Дигоксин	70 — 80	6 — 8	20 — 40		30 — 40	++
Целанид	40 — 60	5 — 7	20 — 25		28 — 36	++
Строфантин	5 — 8	—			20 — 24	+
Коргликон	3 — 5	—			23 — 25	+

Таблица 52. Начало, максимум и продолжительность действия препаратов сердечных гликозидов

Препараты	Пути введения	Начало действия, мин	Максимум действия, ч	Продолжительность присутствия в организме однократно введенной дозы, дни
Дигитоксин	Внутрь	90 — 120	8 — 12	14 — 21
Дигоксин	Внутрь, в вену	45 — 60 10 — 20	1,5 — 2 0, 75 — 2	5 — 6 5 — 6
Целанид	Внутрь, в вену	40 — 60 15 — 20	1,5 — 4, 1 — 2	5 — 7 5 — 7
Строфантин	В вену	3 — 10	0,5 — 1,5	2 — 3
Коргликон	В вену	5 — 10	0,5 — 2	2 — 3

 

Их кардиотоническое действие возникает через 3 — 10 мин. Полная терапевтическая доза элиминируется в течение двух-трех дней.

К полярным сердечным гликозидам относят также гликозиды морского лука. В медицинской практике используют средство для приема внутрь МЕПРОСЦИЛЛАРИН (КЛИФТ).

Параметры фармакокинетики, начало и продолжительность действия сердечных гликозидов приведены в табл. 51 и 52.

Лекция 37

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ (ПРИМЕНЕНИЕ И ТОКСИКОЛОГИЯ).

НЕСТЕРОИДНЫЕ КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

ПРИМЕНЕНИЕ И ТОКСИКОЛОГИЯ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

Показания к применению

В настоящее время сердечные гликозиды редко применяют при острой сердечной недостаточности, чаще — при хронической сердечной недостаточности. Они показаны больным хронической застойной сердечной недостаточностью II — IV функциональных классов с фракцией выброса менее 30 — 35 %, вызванной систолической дисфункцией левого желудочка, в сочетании с фибрилляцией предсердий.

При острой сердечной недостаточности вливают в вену строфантин, коргликон или дигоксин. Их действие продолжается несколько часов, что затрудняет прекращение эффекта в случае появления интоксикации. К тому же больные острой декомпенсацией миокарда всегда принимаю г мочегонные средства, вызывающие гипокалиемию.

При хронической сердечной недостаточности назначают внутрь дигоксин, целанид или дигитоксин.

Эффективность терапии сердечными гликозидами оценивают согласно следующим критериям:

уменьшаются клинические симптомы сердечной недостаточности (одышка, цианоз, периферические отеки и размеры печени);

· снижается частота сердечных сокращений до 60 — 70 в мин (в покое);

· повышается толерантность к физической нагрузке (сердечный ритм учащается до 120 в мин на фоне умеренной физической нагрузки).

· развиваются изменения на ЭКГ (удлиняется до нормы интервал РР, умеренно удлиняется интервал PQ, сокращается комплекс QRS, уплощается зубец Т, снижается сегмент 57).

· улучшаются показатели внутрисердечной и системной гемодинамики;

· терапевтическая концентрация дигоксина в крови, определенная радиоиммунным методом, составляет 1 — 2 нг/мл (токсическая концентрация — 2 — 2,5 нг/мл).

Более половины больных умеренной сердечной недостаточностью с синусовым ритмом не нуждаются в терапии сердечными гликозидами, а их лечение можно ограничить введением β-адреноблокаторов, диуретиков и средств, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему.

Иногда сердечные гликозиды принимают профилактически при заболеваниях, вызывающих декомпенсацию миокарда (пневмония, отравления). Не рекомендуется использовать сердечные гликозиды с профилактической целью у пациентов с бессимптомной или малосимптомной дисфункцией левого желудочка и синусовым ритмом.

Чувствительность больных сердечной недостаточностью к действию сердечных гликозидов зависит от многих факторов. Основное значение имеют:

· гипокалиемия или гиперкалиемия;

· гипомагниемия, гиперкальциемия;

· нарушение кислотно-основного равновесия;

· ишемия миокарда;

· миокардит, кардиомегалия;

· заболевания щитовидной железы;

· почечная недостаточность;

· печеночная недостаточность (для дигитоксина);

· заболевания органов дыхания;

· сопутствующая лекарственная терапия;

· функциональный класс сердечной недостаточности.

Пути введения

При назначении сердечных гликозидов внутрь необходимо учитывать их раздражающее действие и инактивацию препаратов кишечной микрофлорой и пищей (рекомендуют прием через 1,5 ч после еды). У больных с застоем крови в системе воротной вены всасывание сердечных гликозидов в кишечнике существенно замедляется, однако по мере ликвидации застойных явлений биодоступность возрастает, что потребует коррекции дозы.

Ректальный путь введения сердечных гликозидов в настоящее время практически не применяют вследствие медленного наступления эффекта и сильного раздражения прямой кишки.

При вливании сердечных гликозидов в вену следует помнить о быстром создании в крови высоких концентраций. Это увеличивает опасность передозировки и интоксикации. Для равномерного распределения в организме сердечные гликозиды вводят в вену медленно, в течение 3 — 5 мин в 10 — 20 мл 5 % раствора глюкозы.

Сердечные гликозиды не вводят в мышцы из-за опасности некроза.

Принципы назначения

Различают полную терапевтическую и поддерживающую дозы сердечных гликозидов. Полная терапевтическая доза обеспечивает оптимальный гемодинамический и клинический эффекты согласно перечисленным критериям. Поддерживающая доза составляет ту часть полной терапевтической дозы, которая элиминируется в течение суток. Она позволяет сохранять концентрацию препаратов в крови на постоянном уровне, несмотря на кумуляцию. Рассчитывается по формуле (КЭ — коэффициент элиминации в %):

 

Если сердечная недостаточность была результатом нарушения деятельности сердца вследствие ревмокардита, декомпенсации врожденных или приобретенных пороков, то после ликвидации острого состояния сердечные гликозиды принимают либо постоянно (врожденные пороки), либо продолжительный период времени. При внекардиальной этиологии сердечной недостаточности (пневмония, токсикозы, шок) проводят короткий, в течение нескольких дней, курс терапии.

В настоящее время используют медленное насыщение сердечными гликозидами. Это самый удобный и безопасный метод терапии. Больные получают сердечные гликозиды внутрь в фиксированной дозе, примерно равной поддерживающей дозе. Содержание сердечных гликозидов в крови медленно нарастает и через 5 — 8 дней в организме находится полная терапевтическая доза, а суточная элиминация восполняется поддерживающей дозой (уравновешенное состояние). Улучшение клинического состояния с уменьшением симптомов сердечной недостаточности наступает уже в первые дни лечения.

Насыщение медленным темпом тем более оправдано, что зависимость положительного инотропного эффекта сердечных гликозидов от дозы не является линейной 2/3 кардиотонического эффекта полной дозы развивается при назначении половинной дозы. После достижения определенной концентрации сердечных гликозидов в крови дальнейшее повышение дозы усиливает терапевтическое влияние лишь незначительно, однако возрастает вероятность интоксикации.

Быстрое и умеренно быстрое насыщение сердечными гликозидами используют редко.

Быстрое насыщение — введение больному сердечных гликозидов в полной терапевтической дозе на протяжении суток. Полную терапевтическую дозу разделяют на 4 — 5 равных частей. Очередную часть дозы принимают через 1 ч после оценки терапевтического эффекта от предыдущего введения. При достижении оптимального терапевтического действия или появлении первых симптомов интоксикации насыщение заканчивают, со 2-го дня пациента переводят на поддерживающую терапию.

Быстрое насыщение необходимо только при острой декомпенсации миокарда в условиях специализированного кардиологического стационара. У 40 — 50 % больных при быстром насыщении не удается избежать интоксикации.

Умеренно быстрое насыщение проводят в течение трех дней. В первые сутки больной принимает 50% средней полной терапевтической дозы, во вторые сутки — также примерно 50 %, в третий день — оставшуюся дозу для достижения наилучшего эффекта, с 4-го дня переходят на поддерживающий режим.

В связи с особенностями фармакокинетики после внутривенного вливания строфантина, дигоксина или целанида в течение двух дней назначают дигитоксин в удвоенной дозе, затем переходят на его обычные поддерживающие дозы. Напротив, после длительной терапии дигитоксином необходимо сделать двухдневный перерыв прежде, чем переходить на поддерживающие дозы дигоксина.