Синтетические м-холиноблокаторы

Синтетические М-холиноблокаторы (кроме пиренцепина) имеют химическое строение четвертичных аминов. Они плохо проникают через гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры. Наиболее широко в медицинской практике применяют:

· МЕТАЦИН (МЕТОЦИНИЯЙОДИД) — диметиламиноэтиловый эфир бензиловой кислоты, сильнее атропина подавляет секреторную функцию желез и расслабляет гладкие мышцы, но в меньшей степени вызывает мидриаз, паралич аккомодации и тахикардию;

· ИПРАТРОПИЯ БРОМИД (АТРОВЕНТ) — четвертичное производное тропина, при вдыхании в форме аэрозоля избирательно расширяет бронхи, плохо всасывается в кровь с их слизистой оболочки (90 % дозы больные проглатывают), в отличие от атропина не снижает мукоцилиарный клиренс;

· ТИОТРОПИЯ БРОМИД (СПИРИВА) — четвертичное производное скопина, аналогично ипратропию не всасывается в кровь со слизистой оболочки бронхов (капсулы для ингаляций), преимущественно блокирует М₁-холинорецепторы интрамуральных парасимпатических ганглиев в бронхах и М₃-холинорецепторы бронхиальной мускулатуры и слизеобразующих элементов бронхов (меньше блокирует тормозящие пресинаптические М₂-холинорецепторы, поэтому не повышает выделения ацетилхолина), действует в течение 24 ч, не вызывая тахикардию и сухость во рту;

· ТРОВЕНТОЛ — отечественный аналог ипратропия, оказывает сильное бронхолитическое действие;

· ПИРЕНЦЕПИН (ГАСТРОЗЕМ, ГАСТРОЦЕПИН) — трициклическое соединение бензодиазепина, избирательный блокатор М₁-холинорецепторов; нарушает проведение возбуждения в интрамуральных парасимпатических ганглиях, что уменьшает секрецию соляной кислоты и пепсиногена; не подавляет продукцию слизи, тормозит протеолитические процессы в эпителии, улучшает кровоснабжение и регенерацию слизистой оболочки желудка (гастроцитопротективное действие).

ПРИМЕНЕНИЕ М-ХОЛИНОБЛОКАТОРОВ

Потенцированный наркоз

При наркозе М-холиноблокаторы оказывают противорвотное действие, препятствуют остановке сердца, снижают секрецию слюны, бронхиальной и ларингеальной слизи, поэтому уменьшают риск развития бронхоспазма и рефлекторного ларингоспазма. Атропин, кроме того, тонизирует дыхательный центр.

Атропин, скополамин и метацин вводят в вену в составе литических смесей для потенцированного наркоза. У больных с сильной предоперационной болью скополамин может вызывать беспокойство, галлюцинации и делирий.

Применение метацина не препятствует оценке анестезиологом глубины наркоза по величине зрачков, так как этот препарат плохо проникает в среды глаза.

Вестибулярные расстройства

Для профилактики тошноты и рвоты при морской и воздушной болезни применяют скополамин в составе таблеток «АЭРОН» (камфорнокислые соли скополамина и гиосциамина). Камфора и гиосциамин, тонизируя дыхательный центр, устраняют угнетающее влияние скополамина на дыхание.

Противорвотный эффект «Аэрона» сохраняется 4 — 6 ч. При необходимости длительной профилактики используют трансдермальную терапевтическую систему — пластырь «ТРАНСДЕРМ-СКОП», содержащий скополамин. Пластырь наклеивают на кожу позади ушной раковины за 4 ч до ситуации, когда предполагается укачивание. Длительность действия скополамина при аппликации пластыря увеличена до 72 ч.

Аритмии

Атропин, метацин и итроп (ипратропия бромид) применяют при синусовой брадикардии, атриовентикулярной блокаде, брадисистолической форме фибрилляции предсердий. При назначении М-холиноблокаторов больным инфарктом миокарда требуется особая осторожность из-за опасности тахикардии и повышения кислородного запроса миокарда.

Хроническая обструктивная болезнь легких

М-холиноблокаторы более эффективны при хронической обструк-тивной болезни легких, чем при бронхиальной астме. Их применяют для курсового лечения бронхообструктивной болезни (тровентол, ипратропия и тиотропия бромиды ингаляционно, а также платифиллин, метацин и в последнюю очередь — атропин).

Для профилактики приступа бронхоспазма и при астматическом бронхите вдыхают дым СБОРА ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКОГО (АСТМАТОЛ; смесь листьев красавки, белены и дурмана), принимают внутрь капли «СОЛУТАН», содержащие радобелин (алкалоид корня красавки).

Необходимо учитывать, что атропин и метацин тормозят секрецию жидких компонентов бронхиальной слизи и вызывают ее сгущение. Это нарушает дренажную функцию бронхов и создает опасность инфекционных осложнений. Тровентол, ипратропия и тиотропия бромиды не изменяют мукоцилиарный клиренс.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки

М-холиноблокаторы назначают при гастрите с повышенной секреторной функцией и язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Они подавляют сложнорефлекторную фазу секреции желудочного сока и мало влияют на кишечную фазу. Большинство М-холиноблокаторов тормозят выделение железами желудка пепсина и слизи, меньше угнетают секрецию соляной кислоты. Пиренцепин проявляет максимальную антисекреторную активность в отношении агрессивных факторов желудочного сока, не подавляя выделение защитной слизи.

В качестве противоязвенных средств назначают пиренцепин (при желудочном кровотечении — в вену), метацин или атропин.

Спазм гладкой мускулатуры

М-холиноблокаторы расслабляют гладкие мышцы при почечной колике, пилороспазме и спастической непроходимости кишечника, но слабо снижают тонус желчевыводящих путей при печеночной колике. Препараты вводят в больших дозах, так как блокада М₁-холинорецепторов интрамуральньгх парасимпатических ганглиев и пресинаптических М-холинорецепторов препятствует спазмолитическому эффекту.

При спастических состояниях назначают платифиллин, метацин или атропин с одновременным введением наркотических анальгетиков.

Экстракт красавки входит в состав таблеток «БЕСАЛОЛ», применяемых при кишечных расстройствах.

М-холиноблокаторы противопоказаны при глаукоме, тахиаритмии, запоре, аденоме предстательной железы, сопровождающейся нарушением мочеиспускания.

ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ АТРОПИНОМ

Летальная доза атропина для взрослых составляет 100 мг, для детей — 10мг (2 — 3 ягоды красавки). Интоксикация возникает при случайном употреблении растений семейства пасленовых, передозировке препарата в глазных каплях. Отравления М-холиноблокаторами составляют 12 — 15 % от всех химических травм.

В клинической картине отравления различают две стадии.

1. Стадия возбуждения:

· возбуждение ЦНС — дезориентация, галлюцинации, бред («белены объелся»), клонико-тонические судороги, одышка;

· прекращение секреторной деятельности желез — сухость кожи, сухость во рту, глотке и гортани, афония (отсутствие голоса), воспаление полости рта, затруднение жевания и глотания, жажда;

· расслабление гладких мышц — максимальное расширение зрачков, паралич аккомодации, диплопия, задержка мочеиспускания и дефекации.

Температура тела у пострадавших повышена (у детей до 42°С) из-за нарушения терморегуляторного выделения пота. Компенсаторно усиливается теплоотдача кровью, протекающей по сосудам кожи. Кожа лица, шеи, груди гиперемирована, покрыта сыпью. Частота сердечных сокращений достигает 160 — 190 в минуту («скачущий пульс»), возникают желудочковые экстрасистолы, ишемия миокарда, умеренная артериальная гипертензия.

2. Стадия угнетения:

Амнезия, кома, отсутствие рефлексов, паралич дыхательного центра, коллапс на фоне симптомов блокады периферических М-холинорецепторов.

У детей отравление нередко начинается со стадии угнетения.

При отравлении атропином необходимо проводить дифференциальный диагноз с рядом заболеваний:

· экзантематозные лихорадки — корь, скарлатина (общие признаки — гипертермия, воспаление полости рта, кожная сыпь);

· бешенство (возбуждение, водобоязнь);

· шизофренический и алкогольный психозы.

При отравлении атропином регистрируется максимальное расширение зрачков, многие симптомы интоксикации исчезают после инъекции в мышцы блокаторов холинэстеразы галантамина или аминостигмина.

Осложнения интоксикации — ателектаз, пневмония, токсический полиневрит, энцефалит, глубокие расстройства интеллекта и памяти.

Принципы лечения отравления атропином:

· стабилизация состояния больного — интубация трахеи, искусственная вентиляция легких, купирование психоза и судорог с помощью транквилизаторов или натрия оксибутирата, влажные обертывания;

· введение обратимых блокаторов холинэстеразы — галантамина, аминостигмина (физиологический прямой неконкурентный антагонизм);

· удаление невсосавшегося яда — промывание желудка с углем активированным;

· симптоматическая терапия.

Лекция 17

ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ

 

Ганглиоблокаторы препятствуют действию ацетилхолина на нейрональные Н_Н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (симпатических и парасимпатических), мозгового слоя надпочечников и каротидных клубочков, не влияют на эволюционно более древние Н_М-холинорецепторы скелетной мускулатуры.

Наиболее активные препараты — четвертичные симметричные бисаммонийные соединения с расстоянием между катионными головками 5 — 6 атомов углерода или 0,6 — 0,7 нм (бензогексоний, пентамин). Они блокируют анионные центры двух соседних Н-холинорецепторов или два анионных центра одного холинорецептора (один из этих центров не взаимодействует с ацетилхолином). Характеристикаганглиоблокаторов приведена в табл. 23.

Ганглиоблокаторы вызывают фармакологическую денервацию, так как одновременно блокируют симпатический и парасимпатический отделы вегетативной нервной системы. В первую очередь выключается преобладающее вегетативное влияние на функции органов (табл. 24). Камфоний, кватерон и пирилен в большей степени блокируют парасимпатические ганглии. Низкая избирательность действия ограничивает применение ганглиоблокаторов в медицинской практике.