Отравление снотворными средствами

Острое отравление

Производные бензодиазепина, обладая большой широтой терапевтического действия, редко вызывают острые отравления с летальным исходом. При отравлении сначала возникают галлюцинации, расстройства

артикуляции, нистагм, атаксия, мышечная атония, затем наступают сон, кома, угнетение дыхания, сердечной деятельности, коллапс.

Специфический антидот снотворных средств и транквилизаторов этой группы — антагонист бензодиазепиновых рецепторов ФЛУМАЗЕНИЛ (АНЕКСАТ). В дозе 1,5мг он оккупирует 50% рецепторов, 15мг флумазенила полностью блокируют бензодиазепиновый аллостерический центр в ГАМК_А-рецепторном комплексе. Период полуэлиминации флумазенила короткий — 0,7 — 1,3 ч вследствие интенсивной биотрансформации в печени. Препарат вводят в вену медленно, стараясь избежать симптомов «быстрого пробуждения» (возбуждение, дезориентация, судороги, тахикардия, рвота). При отравлении бензодиазепинами длительного действия его вводят повторно. Флумазенил у больных эпилепсией может вызывать приступ судорог, при зависимости от производных бензодиазепина — абстинентный синдром, при психозах — их обострение.

Отравление барбитуратами протекает наиболее тяжело. Оно возникает при случайной (лекарственный автоматизм) или намеренной (попытки к самоубийству) передозировке. 20 — 25 % людей, поступающих в специализированный токсикологический центр, принимали барбитураты. Летальная доза составляет около 10 терапевтических доз: для барбитуратов короткого действия — 2 — 3 г, для барбитуратов длительного действия — 4 — 5 г.

Клиническая картина интоксикации барбитуратами характеризуется сильным угнетением ЦНС. Типичные симптомы отравления следующие:

· сон, переходящий в кому типа наркоза, гипотермия, сужение зрачков (при сильной гипоксии зрачки расширяются), угнетение рефлексов — роговичного, зрачкового, болевых, тактильных, сухожильных (при отравлении наркотическими анальгетиками сухожильные рефлексы сохранены и даже усилены);

· угнетение дыхательного центра (снижается чувствительность к углекислому газу и ацидозу, но не к рефлекторным гипоксическим стимулам с каротидных клубочков);

· бронхорея с картиной отека легких (повышенная секреторная активность бронхиальных желез не обусловлена увеличенным парасимпатическим влиянием на бронхи и не устраняется атропином);

· нарушение диссоциации оксигемоглобина, гипоксия, ацидоз;

· ослабление сердечной деятельности вследствие блокады натриевых каналов кардиомиоцитов и нарушения биоэнергетики;

· коллапс, вызванный угнетением сосудодвигательного центра, блокадой Н-холинорецепторов симпатических ганглиев и миотропным спазмолитическим влиянием на сосуды;

· анурия как результат артериальной гипотензии.

Осложнения отравления барбитуратами — ателектаз, пневмония, отек мозга, почечная недостаточность, некротизирующий дерматомиозит. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.

В качестве неотложной помощи проводят реанимационные мероприятия, направленные на ускорение элиминации яда. При отравлении этаминалом и другими барбитуратами с метаболическим клиренсом наиболее эффективен перитонеальный диализ. Выведение барбитуратов с почечным клиренсом типа фенобарбитала ускоряют с помощью гемодиализа (элиминация повышается в 45 — 50 раз), гемосорбции и при сохраненной функции почек — форсированного диуреза. Для форсированного диуреза необходимы водная нагрузка и внутривенное введение мочегонных средств (маннит, фуросемид, буметанид). Осмотический диуретик маннит вливают сначала струйно, затем капельно в 5 % растворе глюкозы или физиологическом растворе натрия хлорида попеременно. Сильнодействующие диуретики фуросемид и буметанид используют в 5 % растворе глюкозы. Для коррекции электролитного состава и рН крови вводят в вену калия хлорид и натрия гидрокарбонат.

Натрия гидрокарбонат создает в первичной моче щелочную среду, при этом барбитураты как слабые кислоты диссоциируют на ионы, утрачивают растворимость в липидах и способность к реабсорбции. Их элиминация ускоряется в 8 — 10 раз.

В первые 4 ч после отравления промывают желудок с натрия гидрокарбонатом и углем активированным (1 г угля адсорбирует 300 — 350 мг барбитуратов). Спустя 4 — 6 ч, когда можно ожидать раскрытия пилорического сфинктера, промывание противопоказано из-за опасности всасывания в кишечнике растворенного в воде барбитурата. В вену вливают пирацетам, строфантин, адреномиметики, дофамин, плазмозаменители. При тяжелой коме больного переводят на искусственную вентиляцию легких.

Аналептики (бемегрид, кофеин, кордиамин) при легких отравлениях не требуются, а при тяжелых опасны, так как вызывают судороги и неадекватно повышают потребность головного мозга в кислороде.

Хроническое отравление

Производные бензодиазепина вызывают психическую, физическую зависимости и привыкание. Прекращение их приема сопровождается развитием абстинентного синдрома в виде раздражительности, страха, нервозности, нарушения засыпания, потливости, боли в мышцах. При лишении препаратов с коротким периодом полуэлиминации (триазолам) возникают тремор, судороги, галлюцинации.

Наркомания, при которой предметом злоупотребления служат барбитураты, называется барбитуратизм. Различают симптоматический вторичный барбитуратизм, когда снотворные средства назначают для лечения бессонницы, и первичный барбитуратизм — прием для сознательного получения эйфории.

Вторичный барбитуратизм развивается через 2 — 6 мес. от начала ежедневного приема препаратов в терапевтических дозах. Длительное употребление барбитуратов вызывает индукцию ферментов биотрансформации в печени, что приводит к привыканию. Последующий прием в больших дозах сопровождается не только утратой седативного и снотворного эффектов, но и появлением эйфории.

Первичный барбитуратизм возникает при применении некоторых барбитуратов (барбамил, секобарбитал) в дозах, в три — пять раз больших, чем терапевтические дозы. Для барбитуратизма характерны психическая, физическая зависимости и привыкание (в результате индукции ферментов). Симптомы наркомании — брадипсихия (замедленные мышление, речь), фрагментарное восприятие, снижение рефлексов и мышечного тонуса. Абстинентный синдром в легких случаях проявляется бессонницей, возбуждением, тремором. В тяжелых случаях возникают острый психоз и судороги.

Лекция 23

ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Противоэпилептические средства предупреждают и снижают по частоте и интенсивности судорожные припадки и соответствующие им эквиваленты при эпилепсии. Это заболевание характеризуется не спровоцированными определенной причиной, повторяющимися (два и более) приступами судорог или прогрессирующими неврологическими нарушениями, которые коррелируют со стойкой фокальной или вторично генерализованной эпилептической активностью на ЭЭГ. Эпилепсией страдает 0,5 — 1 % взрослого населения и 1 — 2 % детей (100 млн человек). Дебют эпилепсии в 70 % случаев приходится на возраст до 12 лет. Количество новых случаев за 1 год достигает 100 на 100 000 населения.

Патогенез эпилепсии обусловлен функционированием в головном мозге эпилептогенного очага. Он состоит из 10³ — 10⁵ нейронов с патологически измененными мембранами, имеющими повышенную проницаемость для ионов натрия и кальция. Эти нейроны, спонтанно генерируя высокочастотные потенциалы действия, образуют гиперсинхронный разряд. В центре эпилептогенного очага находятся постоянно «эпилептично» функционирующие нейроны, по периферии локализованы «дремлющие» нейроны. Их включение в импульсную активность повышает мощность гиперсинхронного разряда. Чаще всего эпилептогенный очаг формируется в структурах с низким порогом возбуждения — медиобазальных отделах коры больших полушарий, гиппокампе, амигдале, таламусе, ретикулярной формации среднего мозга.

Дальнейшим этапом в прогрессировании эпилептогенеза становится формирование эпилептической системы — возбуждение проводящих систем и центров головного мозга. При правополушарных очагах эпилептическая активность распространяется сначала на субкортикальные структуры левого полушария, при левополушарных очагах возбуждаются в первую очередь центры своего полушария. При прогрессирующем течении эпилепсии развивается тотальная эпилептизация нейронов («эпилептический мозг»).

Систему противоэпилептической защиты составляют структуры с хорошо функционирующей системой ГАМК-ергического торможения — фронтоорбитальная кора, полосатое тело, мозжечок, ретикулярная формация моста. Они генерируют медленные волны, подавляющие эпилептические разряды.

Причинами высокой заболеваемости эпилепсией в детском возрасте являются морфологические и функциональные особенности головного мозга детей — значительная гидратация, неполная миелинизация, большая длительность потенциалов действия, медленная активация калиевых каналов во время реполяризации, преобладание возбуждающих глутаматергических синапсов, возбуждающий эффект ГАМК. Эпилептические разряды вызывают задержку психомоторного и психоречевого развития ребенка.

Различают генерализованную и парциальную (фокальную) формы эпилепсии (табл. 32). Надолго генерализованной эпилепсии приходится 5 — 6 % случаев, парциальной эпилепсии — 83 %.

Генерализованные тонико-клонические эпилептические припадки возникают как следствие частых потенциалов действия, вызванных входом в нейроны ионов натрия. Во время потенциала покоя натриевые каналы закрыты (закрыты наружные активационные и внутриклеточные инактивационные ворота); при деполяризации каналы открываются (открыты оба типа ворот); в период реполяризации натриевые каналы находятся в инактивированном состоянии (активационные ворота открыты, инактивационные — закрыты).

Противоэпилептические средства, оказывающие лечебное действие при тонико-клонических припадках (дифенин, карбамазепин, вальпроаты, ламотриджин, топирамат), пролонгируют инактивированное состояние натриевых каналов и замедляют реполяризацию. Это отодвигает наступление следующего потенциала действия и приводит к более редкой генерации разрядов в нейронах.

При абсансах очаг судорожной активности локализован в таламусе. Нейроны таламуса генерируют потенциалы действия с частотой три за 1 с в результате входа ионов кальция по каналам T -типа (англ. transient — преходящий, кратковременный). Таламические импульсы возбуждают кору больших полушарий. Ионы кальция, оказывая нейротоксическое действие, создают опасность прогрессирующего нарушения психики.

Препараты, эффективные при абсансах (этосуксимид, вальпроаты), блокируют T -каналы, подавляют потенциалы действия кальциевого типа в таламусе, устраняют их возбуждающее воздействие на кору, обладают нейропротективным влиянием.

При эпилепсии нарушается функция тормозящих ГАМК-ергических синапсов, возрастает функция синапсов, выделяющих возбуждающие аминокислоты — глутаминовую и аспарагиновую. Уменьшение работы тормозящих синапсов всего на 20 % сопровождается развитием судорожныx припадков.

 

Таблица 32. Формы эпилепсии и средства для их терапии

Формы эпилепсии	Клиника	Противоэпилептические средства*
Генерализованные припадки
Тонико-клонический припадок (большой припадок, Grand таl)	Потеря сознания, аура (сенсорная, моторная, вегетативная, психическая в зависимости от локализации эпилептогенного очага), тонические судороги с остановкой дыхания, клонические судороги; продолжительность — 1 — 2 мин	Вальпроаты Дифенин Фенобарбитал Ламотриджин Карбамазепин Гексамидин Бензонал
Абсанс (малый припадок, petit таl)	Внезапная потеря сознания, иногда с кратковременными судорогами (кивки, клевки); продолжительность — около 30 с	Этосуксимид Клоназепам Вальпроаты Ламотриджин
Миоклонус-эпилепсия	Кратковременные (иногда в течение 1 с) внезапные сокращения мышц одной конечности или генерализованные сокращения мышц без потери сознания	Вальпроаты Клоназепам Нитразепам Пирацетам (8 — 24 г в сутки)
Парциальные припадки
Простые припадки	Различные симптомы в зависимости от локализации эпилептогенного очага, например, при судорожной активности в моторной коре — клонические подергивания мышц, при возбуждении соматосенсорной коры — парестезия; сознание сохранено; продолжительность — 20 — 60 с	Карбамазепин Вальпроаты Дифенин Фенобарбитал Гексамидин Габапентин Ламотриджин
Психомоторные припадки	Сумеречное сознание с автоматизмами и неосознанными, немотивированными поступками, о которых больной не помнит	Карбамазепин Дифенин Вальпроаты Фенобарбитал Гексамидин Клоназепам Габапентин Ламотриджин

Примечание. * — средства указаны в порядке уменьшения терапевтической эффективности.

 

Фенобарбитал, гексамидин, бензонал, клоназепам и топирамат потенцируют ГАМК-ергическое торможение, вызываемое ГАМК_А-рецепторами. Эти рецепторы, открывая хлорные каналы нейронов, увеличивают вход ионов хлора, что сопровождается гиперполяризацией.

Вальпроаты активируют фермент, катализирующий образование ГАМК из глутаминовой кислоты, — глутаматдекарбоксилазу, а также ингибируют фермент инактивации ГАМК — ГАМК-трансаминазу. Вигабатрин необратимо блокирует ГАМК-трансаминазу. Габапентин втрое повышает освобождение ГАМК из пресинаптических терминалей. В итоге вальпроаты, вигабатрин и габапентин вызывают значительное накопление ГАМК в головном мозге. Ламотриджин, блокируя натриевые каналы пресинаптической мембраны, уменьшает выделение глутаминовой кислоты. Топирамат является антагонистом возбуждающих каинатных рецепторов глутаминовой кислоты.

Препараты с преимущественным воздействием на ГАМК-ергическое торможение обладают выраженным седативным эффектом. Напротив, антагонисты глутамата характеризуются активирующим влиянием.

Противоэпилептические средства подавляют энергопродукцию в эпилептогенном очаге, снижают содержание фолиевой кислоты, необходимой для развития судорожного припадка. Дифенин и фенобарбитал, ингибируя фермент кишечника фолатдеконъюгазу, нарушают всасывание фолиевой кислоты; как индукторы биотрансформации ускоряют инактивацию фолиевой кислоты в печени.

Таким образом, терапевтическое действие противоэпилептических средств имеет патогенетический характер (табл. 33).

Наиболее тяжелую форму эпилепсии составляет эпилептический статус. Это однократный клинический припадок продолжительностью 30 мин или повторяющиеся в течение 30 мин и длительнее припадки, когда между приступами сознание полностью не восстанавливается и сохраняются неврологические нарушения. Частота эпилептического статуса достигает 0,02% населения в год, он чаще встречается и более опасен у детей и пожилых людей. Клиническими формами эпилептического статуса являются тонико-клонические, миоклони-ческие судороги, абсансы и парциальные припадки. При судорожных формах статус в 6 — 20% случаев заканчивается смертью от паралича дыхательного центра, отека легких, гипертермии, острой сердечной и почечной недостаточности, коллапса, диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

Для купирования эпилептического статуса лекарственные средства вливают в вену. При статусе тонико-клонических и парциальных припадков используют в первую очередь дифенин-натрий или фенобарбитал-натрий, альтернативой является инфузия препаратов группы бензодиазепина (сибазон, лоразепам, клоназепам) или вальпроата натрия (депакин). При продолжающемся эпилептическом статусе необходим неингаляционный наркоз с помощью тиопентала-натрия, гексенала или натрия оксибутирата, в крайнем случае проводят ингаляционный наркоз азота закисью на фоне миорелаксантов и искусственной вентиляции легких. Эпилептический статус абсансов купируют инъекциями сибазона или вальпроата натрия. При эпилептическом статусе миоклонических припадков применяют вальпроат натрия, клоназепам и пирацетам в высокой дозе. Больных госпитализируют в нейрореанимационные отделения.

Таблица 33. Механизмы действия противоэпилептических средств

Механизм действия	Традиционные	Новые
противоэпилептические средства
Блокада натриевых каналов	Дифенин, карбамазепин, вальпроаты	Фелбамат, габапентин, ламотриджин, топирамат, окскарбамазепин, зонисамид
Блокада потенциалозависимых кальциевых каналов	Этосуксимид, вальпроаты	Фелбамат, габапентин, ламотриджин, топирамат, окскарбамазепин, зонисамид
Усиление ГАМК-ергического торможения	Фенобарбитал, гексамидин, бензонал, клоназепам,вальпроаты	Вигабатрин, тиагабин, фелбамат, габапентин, топирамат, зонисамид
Уменьшение глутаматергического возбуждения	—	Ламотриджин, фелбамат, топирамат
Уменьшение образования тетрагидрофолата	Дифенин, фенобарбитал, гексамидин	—

 

В последнее время в классификации эпилепсии выделяют эпилептическую энцефалопатию. Она объединяет те формы эпилептических синдромов, при которых эпилептическая активность в межприступный пеериод вызывает выраженную мозговую дисфункцию в виде прогрессирующей неврологической, нейропсихологической и психиатрической симптоматики. Большое значение в формировании психических нарушений имеет дегенерация нейронов, несущих рецепторы для возбуждающих аминокислот. Изменения психики у больных эпилепсией и нляются неспецифическими и зависят от локализации эпилептогенного очага и направления распространения его разрядов. Для левополушарных очагов характерны нарушения вербальной памяти, когнитивная дисфункция в речевой сфере, игнорирование деталей, депрессия и тревога, правополушарные очаги вызывают нарушения зрительной памяти, выраженные вербальные и пространственные расстройства, эмоциональную нестабильность, эйфоричность. Только у хронических больных, годами находящихся в психиатрических стационарах, наблюдаются классические симптомы эпилептического характера — конкретность мышления, психическая вязкость, излишний педантизм, аффективная взрывчатость, обидчивость, мелочность, упрямство. Многае противоэпилептические средства улучшают психику больных.

В ХIХв. основными средствами терапии эпилепсии были бромиды в больших дозах. В 1912 г. для лечения эпилепсии был применен фенобарбитал. Его снотворное влияние побуждало к поиску средства с избирательным противосудорожным эффектом. Таким препаратом стал дифенин, открытый в 1938 г. в процессе скрининга многих соединений на модели тонико-клонического эпилептического припадка (максимальный электрошок). До 1965 г. в медицинскую практику вошли средства терапии абсансов триметин и этосуксимид, после 1965 г. были созданы карбамазепин, вальпроаты, ламотриджин, габапентин.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ЭПИЛЕПСИИ

Больные эпилепсией лечатся у семейных врачей и врачей общей практики, если резистентность к терапии и сопутствующие тяжелые расстройства не требуют специализированной помощи невролога, психиатра или эпилептолога. Целью фармакотерапии является полное прекращение припадков без нервно-психических и соматических побочных явлений, улучшение качества жизни и обеспечение педагогической, профессиональной и социальной адаптации пациентов. Нельзя добиваться устранения припадков любой ценой. «Цена», т.е. побочные эффекты противоэпилептических средств, не должна превышать выгоду, получаемую пациентом от позитивного лечения.

Препараты назначают длительно для профилактики припадков (начиная со второго[11]). Эпилептические припадки, за исключением эпилептического статуса, не купируют. Лечение может не потребоваться при редких припадках во сне, припадках с частотой один в 2 — 3 года, припадках на фоне злоупотребления алкоголем и психотропными лекарственными средствами, припадках в остром периоде черепно-мозговой травмы, простых фебрильных припадках.

Идеальное противоэпилептическое средство должно быть потенциально эффективным при любых типах припадков и в то же время иметь свою мишень — типы и формы припадков, при которых его действие наиболее выражено. Около 35 % больных получают вальпроаты, 25 % — карбамазепин, на каждый из препаратов остальных групп приходится не более 10 — 15 %. Принципы фармакотерапии эпилепсии следующие:

· по возможности, проводят монотерапию с учетом формы эпилепсии, типа припадков, индивидуальной переносимости препарата, функции печени и почек; комбинирование противосудорожных средств не всегда повышает эффективность лечения (возникает индукция биотрансформации ксенобиотиков);

· при полиморфных и асинхронных припадках необходима дуотерапия, при катастрофических эпилепсиях сразу прибегают к политерапии;

· эффективность терапии оценивают только через несколько недель постоянного приема препаратов, эффективные средства снижают количество припадков не менее чем на 50 — 75 % (подбор эффективной дозы препаратов облегчается при частых припадках); терапевтические дозы противоэпилептических средств устанавливают, ориентируясь на клинический эффект и показатели ЭЭГ, дозы традиционных препаратов можно уточнить на основании их концентрации в крови;

· фенобарбитал, гексамидин, бензонал, вальпроаты, габапентин сразу назначают в средней эффективной терапевтической дозе; дозу карбамазепина, ламотриджина, топирамата титруют медленно; замену неэффективного средства другим проводят плавно, повышая дозу альтернативного препарата без отмены основного; если препарат второго выбора дал лечебный эффект, первый препарат отменяют с возвратом к монотерапии;

· фармакотерапию проводят непрерывно (при прекращении приема препаратов возникают срыв ремиссии и даже эпилептический статус);

· учитывают, что противоэпилептические средства могут провоцировать развитие других видов припадков (при терапии этосуксимидом появляется опасность тонико-клонических и миоклонических припадков, барбитураты способствуют аггравации абсансов, карбамазепин и габапентин — абсансов и миоклонических атак); если это случилось, необходимо пересмотреть диагноз и провести коррекцию терапии;

· у женщин в пубертатном периоде дозы противоэпилептических средств повышают на 1/4 — 1/3(эстрогены способствуют развитию судорог, прогестерон оказывает противосудорожный эффект); при беременности проводят монотерапию в минимальной эффективной индивидуальной дозе, практикуют частый дробный прием или назначают препараты с контролируемым высвобождением, в первые 12 нед. принимают фолиевую кислоту (дифенин вызывает врожден ные пороки развития в 9 % случаев, фенобарбитал — в 5 %, карбамазепин — в 6 %, вальпроаты — в 11 %);

· у пожилых пациентов дозы противоэпилептических средств (препараты выбора — вальпроаты) уменьшают на 1/3 — 1/2 в зависимости от возраста, учитывают наличие неврологических, психических и соматических заболеваний.

 

Таблица 34. Характеристика ремиссий при эпилепсии

Название ремиссии	Вид ремиссии	Клиническая форма ремиссии	Связь ремиссии с фармакотерапией
Ремиссия эпилептических припадков	Нестойкая (до одного года)	Ремиссия генерализованных припадков	Возникает на фоне адекватной медикаментозной противоэпилептическои терапии
Стойкая (более одного года)	Ремиссия парциальных припадков
Ремиссия эпилепсии	Неполная	Купирование всех видов припадков, сохранение пароксизмальной активности на ЭЭГ и изменений личности	Возникает на фоне обычного лечения или сокращения дозы противоэпилептических средств на 1/3
Полная	Стойкая ремиссия всех видов припадков	Постепенная отмена противоэпилептических средств
Отсутствие эпилептической активности на ЭЭГ	Без лечения (не менее одного года)
Отсутствие изменений личности
Практическое выздоровление			Без лечения

 

У 60 — 90 % больных в условиях стационара и у 33 % пациентов, получающих амбулаторную помощь, удается контролировать все виды эпилептических припадков. Контролируемая эпилепсия, или ремиссия припадков, представляет собой сложный компенсаторный процесс, сопровождающийся не только стойким многолетним отсутствием всех видов припадков, исчезновением пароксизмальных изменений на ЭЭГ, регрессом психического дефекта, но и восстановлением физиологических механизмов защиты (табл. 34).