Экскреция лекарственных средств

Лекарственные средства и их полярные метаболиты выводятся из организма с мочой, калом, выдыхаемым воздухом, секретами желез. Удаление многих препаратов из клеток катализирует гликопротеин Р — фосфогликопротеин с молекулярной массой 170 кДа, обладающий свойствами АТФ-азы. Полипептидная цепь гликопротеина Р содержит 1280 аминокислотных остатков, образуя 12 трансмембранных доменов и 2 АТФ-связывающих центра.

В почках лекарственные средства подвергаются фильтрации, секреции и реабсорбции. Хорошо фильтруются не связанные с белками лекарства и их метаболиты с молекулярной массой не более 5 кДа. Препараты с молекулярной массой 60 кДа не способны к фильтрации. В промежуточном диапазоне молекулярной массы скорость фильтрации невелика и зависит от физико-химических свойств лекарственного средства. 4 — 10% поверхности капилляров почечных клубочков занято порами диаметром 2 — 4 нм.

Интенсивность фильтрации прямо зависит от кровоснабжения почек, АД и находится в обратной зависимости от коллоидно-осмотического давления крови и давления в капсуле клубочка. Фильтрация снижается при воспалительных и дегенеративных нарушениях в клубочках, спазме сосудов почек, сердечной недостаточности, коллапсе, шоке. Липидорастворимые лекарственные средства легче фильтруются, но затем подвергаются значительной реабсорбции в канальцах, так что их экскреция оказывается сравнительно небольшой.

Таблица 10. Экскреция лекарственных средств в зависимости от рН мочи

Экскреция выше в щелочной среде	Экскреция выше в кислой среде
Аминокислоты	Имипрамин
Барбитураты	Кодеин
Бутадион	Лидокаин
Диакарб	Морфин
Пробенецид	Новокаинамид
Салицилаты	Хинидин
Стрептомицин	Хинин
Сульфаниламиды	Хлорохин

 

В канальцах почек липидорастворимые препараты реабсорбируются простой диффузией, при этом лекарства — слабые кислоты всасываются более интенсивно при кислой реакции мочи (в норме рН мочи = 4 — 6), лекарства — слабые основания — при щелочной реакции (табл. 10). Модификацией химического строения лекарственных средств можно изменять их реабсорбцию. Известно, что сульфаниламидные препараты короткого действия уросульфан и этазол выводятся почками в активной форме и не реабсорбируются, создавая высокую бактериостатическую концентрацию в моче; напротив, сульфадиметоксин и сульфален полностью подвергаются реабсорбции, что значительно пролонгирует их резорбтивные эффекты.

В проксимальных извитых канальцах происходит секреция лекарств, обладающих свойствами как кислот (нестероидные противовоспалительные средства, мочегонные препараты диакарб, фуросемид, гидрохлортиазид, пенициллины, цефалоспорины), так и оснований (ганглиоблокаторы, миорелаксанты, трициклические антидепрессанты, хинидин, хинин). Секрецию осуществляют транспортеры органических анионов. Это суперсемейство натрий-независимых транспортных полипептидов подразделяется на 6 семейств и 13 подсемейств. У человека функционируют 36 транспортеров.

Лекарственные средства могут конкурировать между собой и с метаболитами организма за связь с белками-переносчиками. Клинические последствия такой конкуренции существенны, если секреции подвергается более 80 % лекарства, у больного нарушены фильтрация и реабсорбция. Известно, что фуросемид, замедляя секрецию индометацина и аминогликозидов, усиливает их побочные эффекты. Мочегонные средства уменьшают секрецию мочевой кислоты, что вызывает гиперурикемию и обострение латентной подагры.

У детей функции почек и экскреция лекарственных средств с мочой снижены по сравнению с показателями у взрослых людей. Так, почечный кровоток у новорожденных составляет 5 — 6% минутного объема крови, у взрослых — 15 — 25 %. Фильтрация у детей достигает уровня взрослых только к 2 — 2,5 мес. жизни. Реабсорбция лекарственных средств в детском возрасте снижена вследствие уменьшенного количества нефронов и незрелости систем транспорта. Секреция лекарственных средств развивается только к 8 мес. жизни.

В пожилом возрасте возникает атеросклероз сосудов почек, на 30 % уменьшается количество функционирующих клубочков, ослабляются фильтрация и канальцевая секреция. Эти нарушения замедляют выделение почками многих лекарственных средств — кислоты ацетилсалициловой, бутадиона, дигоксина, противоаритмического препарата новокаинамида, антибиотиков (цефалоспорины, аминогликозиды).

При беременности экскреция лекарственных средств ускоряется, так как почечный кровоток возрастает вдвое, скорость клубочковой фильтрации — на 70%. Наблюдается тенденция к повышению рН первичной мочи.

Серьезной проблемой является применение лекарственных средств у пациентов с почечной недостаточностью, когда изменяются многие константы элиминации. На практике с целью коррекции режима дозирования у таких больных используют номограммы. Они позволяют рассчитывать почечный клиренс лекарственных средств, исходя из клиренса креатинина.

Экскреция лекарственных средств значительно изменяется при гемодиализе и перитонеальном диализе. Например, период полуэлиминации фенобарбитала при тяжелой почечной недостаточности достигает 115ч, при гемодиализе снижается до 8 ч. Лекарственные средства с низкой молекулярной массой (до 500 Да) хорошо проходят через диализную мембрану, крупные молекулы (гепарин, ванкомицин) элиминируются в незначительном количестве. Эффективность диализа уменьшается для жирорастворимых веществ, препаратов с большим объемом распределения (дигоксин), лекарств, связанных с белками. Интенсивно выводятся при диализе салицилаты, теофиллин, циметидин, пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, сульфаниламиды, триметоприм, изониазид.

В полость желудка выделяются лекарственные средства — основания (морфин). Экскреция в желчь происходит через мембраны гепатоцитов путем фильтрации (глюкоза, ионы) и активной секреции (дигоксин, ампициллин, рифампицин, тетрациклин, эритромицин). Концентрация в желчи препаратов, подвергающихся секреции, в 10 — 100 раз выше, чем в крови.

С калом выводятся вещества, не всосавшиеся в кишечнике (например, сульфиды тяжелых металлов), а также экскретированные с желчью и стенкой самого кишечника. Липидорастворимые лекарственные средства и их глюкурониды после гидролиза β - глюкуронидазой кишечных бактерий могут участвовать в энтерогепатической циркуляции.

С выдыхаемым воздухом удаляются летучие и газообразные вещества (спирт этиловый, средства для ингаляционного наркоза). Бронхиальные железы выводят анионы йода, брома, камфору. Эти вещества, раздражая бронхи, повышают их секреторную функцию и вызывают отхаркивающий эффект.

Экскреции слюнными и потовыми железами подвергаются йодиды, бромиды, препараты железа, барбитураты, салицилаты, сульфаниламиды, некоторые антибиотики. Возможно раздражение кожи (при хроническом отравлении бромидами появляется угреподобная сыпь — бромодерма). Выделение железа потовыми железами пропорционально интенсивности потоотделения и может становиться причиной гипохромной анемии.

Слезными железами выводятся антибиотики и сульфаниламиды, что находит практическое использование в офтальмологии.

При грудном вскармливании необходимо учитывать выделение лекарственных средств молочными железами. Эпителий молочных желез отделяет кровь от молока (рН=6,5 — 7), поэтому более проницаем для лекарств основного характера, которые могут накапливаться в молоке. Так, соотношение концентраций молоко/плазма для антибиотика — основания эритромицина равно 7, для антибиотика — кислоты бензилпенициллина — 0,2. Проникновение лекарственных средств в молоко зависит также от их концентрации в крови и степени связывания с белками. Основной тип транспорта через эпителий молочных желез — простая диффузия, иногда лекарства подвергаются активному транспорту в молоко специфическими белками. В молоке, представляющем собой жировую эмульсию, липидорастворимые препараты (барбитураты) концентрируются в жировой фракции.

Прием многих лекарственных средств (соли лития, левомицетин, изониазид, цитостатики, диагностические радиоактивные препараты) противопоказан при кормлении грудным молоком из-за опасности токсического действия на новорожденных. Даже малые концентрации лекарств в молоке могут вызывать аллергические реакции у детей.

Лекция 5

ФАРМАКОДИНАМИКА

 

Фармакодинамика состоит из первичной и вторичной фармакологических реакций. Первичная фармакологическая реакция представляет собой взаимодействие с циторецепторами — биомакромолекулами, генетически детерминированными для взаимодействия с биологически активными веществами, включая лекарственные средства.

Взаимодействие с циторецепторами необходимо для развития вторичной фармакологической реакции в виде изменений метаболизма и функций клеток и органов. Нерецепторные механизмы действия встречаются редко. Отсутствуют циторецепторы для ингаляционных наркозных, осмотических мочегонных средств, плазмозаменителей, комплексонообразователей.

Одна и та же первичная фармакологическая реакция может приводить к различным вторичным изменениям (возбуждение a₁-адренорецепторов норадреналином вызывает расширение зрачков и сужение сосудов). В основе вторичной фармакологической реакции иногда лежат различные первичные механизмы (спазм бронхов возникает при возбуждении М-холинорецепторов ацетилхолином или H ₁-рецепторов гистамином).