Избирательные блокаторы нейронального захвата серотонина

В последние годы удалось создать антидепрессанты, способные избирательно подавлять обратный захват серотонина без существенного влияния на транспорт норадреналина и дофамина. К таким средствам относят флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, циталопрам и др. Они оказывают тимоаналептическое действие через 6 — 12 нед. курсового назначения, проявляют высокую терапевтическую эффективность при соматизированной тревоге (одышка, тахикардия, потливость, гастроинтестинальные проблемы) у больных депрессией, получающих помощь в общесоматической сети; применяются также при панических и обсессивно-компульсивных расстройствах, социальной фобии, агрессии, импульсивном поведении.

ФЛУВОКСАМИН и ПАРОКСЕТИН уменьшают тревогу и бессонницу при тревожной депрессии и тревожно-фобических расстройствах. ФЛУОКСЕТИН обладает свойствами психостимулятора, является агонистом рецепторов серотонина 5-НТ₂, показан больным депрессией, протекающей с заторможенностью, сонливостью, а также при нервной булимии. СЕРТРАЛИН и ЦИТАЛОПРАМ обладают наиболее избирательным тимоаналептическим влиянием.

Антидепрессанты этой группы образуют активные N-деметилиро-ванные метаболиты. Период полуэлиминации флувоксамина составляет 48 — 72 ч, флуоксетина — 50 ч, сертралина — 22 — 36 ч. Продукты их биотрансформации выводятся медленнее. Фармакокинетика не изменяется в пожилом возрасте.

Ингибиторы захвата серотонина не нарушают деятельность сердечно-сосудистой системы, не блокируют М-холинорецепторы (за исключением пароксетина). Флувоксамин вызывает сонливость, анорексию, запор. Побочное действие флуоксетина — головокружение, расстройства сна, акатизия, снижение аппетита, сертралина — головокружение, бессонница, диспепсия. Флуоксетин и пароксетин ингибируют изоферменты цитохрома Р- 450 2D6 и ЗА4.

ИНГИБИТОРЫ МАО

Известно два изофермента МАО: тип А осуществляет окислительное дезаминирование серотонина, норадреналина и адреналина; тип В инактивирует фенилэтиламин и некоторые другие биогенные амины. Субстраты для обоих изоферментов — дофамин, тирамин и триптамин.

МАО А функционирует в нейронах, слизистой оболочке кишечника и печени. Изофермент пищеварительного тракта окисляет фенилаланин, тирозин и тирамин пищи. Активность МАО В определяется исключительно в астроцитах.

Антидепрессанты — ингибиторы МАО (ИМАО), уменьшая инактивацию серотонина и норадреналина, вызывают накопление этих нейромедиаторов и потенцируют их возбуждающее влияние на рецепторы в лимбической системе, гипоталамусе, ретикулярной формации. Различают ИМАО с необратимым и обратимым действием.

ИМАО с необратимым действием

В настоящее время применяют единственное средство этой группы ИМАО — производное гидразина НИАЛАМИД. Он необратимо окисляет флавиновую простетическую группу МАО типов А и В.

Ниаламид уменьшает тоску, подавленность, пессимизм, суицидальные мысли, возбуждает психомоторику. Антидепрессивный эффект наступает через 7 — 10 дней курсовой терапии. Возможны переход депрессии в манию, появление бессонницы, страха, галлюцинаций, бреда, тремора. Ниаламид применяют для терапии депрессии с астеническим синдромом.

Среди побочных эффектов ниаламида наибольшую известность получил «сырный криз» (тираминовый синдром) — артериальная гипертензия, тахикардия, аритмия, инфаркт миокарда, гипертермия, судороги, рост внутриглазного давления при питании продуктами, богатыми тирамином (авокадо, бананы, бобы, вина, изюм, инжир, йогурт, кофе, лосось, копченая сельдь, копченое мясо, печень, пиво, сметана, соя, сыр, шоколад). В норме тирамин, поступающий с пищей и образуемый кишечной микрофлорой, инактивируется под влиянием МАО кишечника и печени. При ингибировании МАО тирамин поступает в системный кровоток и действует как адреномиметик. Лечение «сырного криза» проводят с помощью гипотензивных средств — фентоламина, тропафена, пентамина, нифедипина. Вне приема тираминсодержащих продуктов ниаламид может вызывать ортостатическую гипотензию.

При остром отравлении ниаламидом возникают делирий, усиление рефлексов, судороги, гипертермия, артериальная гипертензия или падение АД. Ниаламид как вещество с гидразиновой группой нарушает превращение витамина B₆в коферментную форму пиридоксальфосфат. Это опасно развитием периферической нейропатии и токсического гепатита.

Ниаламид противопоказан при сердечной, почечной и печеночной недостаточности, нарушениях мозгового кровообращения, ажитированных состояниях, беременности, грудном вскармливании.

ИМАО с обратимым действием

Современные антидепрессанты обратимо ингибируют МАО типа А в головном мозге, не влияя на МАО типа В и ферменты периферических тканей. После отмены препаратов активность МАО полностью восстанавливается через 24 ч. Отечественные препараты пиразидол и инказан имеют тетрациклическую структуру, моклобемид — производное морфолина.

ПИРАЗИДОЛ оказывает через 2 — 3 нед. назначения тимоаналептическое влияние с регулирующим компонентом — у больных апатической, энергической депрессий в дозах 75 — 125 мг проявляет психостимулирующие свойства, при ажитированном состоянии оказывает в дозах 200 мг и выше седативный эффект. Обладает антиоксидантной и ноотропной активностью, улучшает познавательные функции у больных со смешанными проявлениями депрессии и деменции. Не блокирует М-холинорецепторы. Применяется при депрессии легкой и средней степени тяжести, включая атипичные формы с соматоформной, панической и обсессивно-фобической симптоматикой, а также в комплексной терапии болезни Альцгеймера и других инволюционных нарушений психики.

ИНКАЗАН и МОКЛОБЕМИД обладают тимоаналептическим и психостимулирующим влиянием, показаны при депрессии с гипо- и анергическими расстройствами.

Обратимые ИМАО обычно хорошо переносятся больными, лишь в редких случаях пиразидол вызывает головокружение, тремор, тахикардию, тошноту, потливость, инказан — колебания АД, брадикардию, моклобемид слабо блокирует М-холинорецепторы. Препараты этой группы противопоказаны при острых воспалительных заболеваниях печени, почек, болезнях кроветворной системы, эпилепсии, беременности, грудном вскармливании, детям до 12 лет. Инказан и моклобемид, кроме того, не назначают при депрессии с явлениями возбуждения.

Комбинированное использование неизбирательных блокаторов нейронального захвата и ИМАО недопустимо вследствие опасности симпатоадреналового криза (судороги, гипертермия, кома). Совместное назначение блокаторов захвата серотонина и ИМАО приводит к «серотониновому кризу» с развитием диспепсических расстройств, делирия, гипертермии, артериальной гипертензии, мышечной ригидности, миоклонуса, распада скелетных мышц. Эти осложнения могут заканчиваться летальным исходом на фоне резкого повышения содержания катехоламинов и серотонина в головном мозге и периферических тканях. При переходе с лечения блокаторами нейронального захвата на прием ИМАО необходим перерыв в 3 — 7 дней, переход в обратном направлении требует интервала в две недели.

При комбинированной фармакотерапии необходимо учитывать, что блокаторы нейронального захвата и ИМАО, снижая активность цитохрома Р- 450 печени, замедляют биотрансформацию совместно назначенных препаратов.

АТИПИЧНЫЕ АНТИДЕПРЕССАНТЫ

Атипичные антидепрессанты лишь в слабой степени блокируют нейрональный захват серотонина и норадреналина и не снижают активность МАО. Тимоаналептическое действие средств этой группы обусловлено прямой активацией рецепторов.

ТРАЗОДОН и его метаболит хлорфенилпиперазин проявляют свойства агонистов рецепторов серотонина 5 -НТ₁. Для тразодона характерно тимоаналептическое, противотревожное и седативное действие. Он купирует как психические (аффективная напряженность, раздражительность, страх, бессонница), так и соматические проявления тревоги (сердцебиение, головная и мышечная боли, учащенное мочеиспускание,

потливость). При депрессии нормализует сон. Снижает патологическое влечение к алкоголю, смягчает течение абстинентного синдрома при отмене бензодиазепиновых транквилизаторов.

Тразодон хорошо всасывается из кишечника, его период полуэлиминации — 10 — 12 ч. Применяется при тревожно-депрессивном синдроме, хроническом алкоголизме, зависимости от бензодиазепинов. Побочные эффекты тразодона — головокружение, сонливость, ортостатическая гипотензия, диспепсические расстройства, лейкопения.

ТИАНЕПТИН имеет тимоаналептическое и противотревожное влияние, повышает жизненный тонус, вызывает чувство бодрости и прилив энергии без симптомов возбуждения. Улучшает внимание, память, способность к обучению, так как освобождает ацетилхолин в коре больших полушарий и гиппокампе, стимулирует синтез в нейронах ряда нейротрофических факторов. Нормализует сон, ослабляет соматические симптомы депрессии — головокружение, сердцебиение, ощущение жара, боль в мышцах и эпигастральной области. При стрессе уменьшает выделение АКТГ и гидрокортизона.

Тианептин обладает высокой биодоступностью, в значительной степени (94%) связывается с белками крови, в печени подвергается N-деметилированию и β - окислению. Период полуэлиминации тианептина составляет 2,5 — 3,5 ч. Он является препаратом выбора при тревожной депрессии у больных хроническим алкоголизмом и пациентов, предъявляющих соматические жалобы со стороны органов пищеварения. Тианептин хорошо переносится, лишь изредка при его приеме появляются головокружение, головная боль, сонливость или бессонница, кошмарные сновидения, тремор, анорексия, сухость во рту, запор, тахикардия, экстрасистолия.

МИРТАЗАПИН обладает мультирецепторным механизмом действия. Этот тетрациклический антидепрессант, блокируя пресинаптические a₂-адренорецепторы, повышает выделение норадреналина и серотонина. Действие серотонина реализуется через рецепторы 5-НТ₁, так как миртазапин является антагонистом рецепторов второго и третьего типов. Стимуляция рецепторов серотонина 5-НТ₁ вызывает тимо-аналептический, противотревожный и снотворный эффекты. С отсутствием возбуждающего влияния на рецепторы 5- НТ ₂и 5-НТ₃ связывают низкую токсичность препарата (терапия не сопровождается бессонницей, тревогой, половой дисфункцией, тошнотой). Блокирует Н ₁-рецепторы гистамина.

Биодоступность миртазапина — 50%, связь с белками плазмы — 85%. В печени он подвергается гидроксилированию под влиянием изоэнзимов цитохрома Р-450 1А2 и 2D6, превращается в деметилированный и N-окисленный метаболиты при участии цитохрома Р- 450 ЗА4. Деметилмиртазапин оказывает антидепрессивное действие в 10 раз слабее, чем миртазапин. Метаболиты конъюгируют с глюкуроновой кислотой. 85 % дозы элиминируется почками, 15 % — выводится кишечником. Период полуэлиминации — 20 — 40 ч. При заболеваниях печени и почек он удлиняется на 40 %.

Миртазапин улучшает настроение уже на первой неделе терапии, нормализует психомоторную активность, мышление, аппетит, сон, циркадные биоритмы даже у больных тяжелой меланхолической депрессией. Побочные эффекты — повышение аппетита и прибавка в весе, сонливость, вялость, аллергические реакции. Редко возникают тремор, миоклонус, ортостатическая гипотензия, отеки, нарушается кроветворение.

Лекция 32

НОРМОТИМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (СОЛИ ЛИТИЯ)

 

Соли лития для лечения маниакальных состояний стали применять с 1949 г. Только к 1970 г. были получены убедительные доказательства их высокой эффективности и разработаны методы профилактики многочисленных побочных эффектов. Альтернативой солям лития при маниакально-депрессивном психозе могут быть противоэпилептические средства (карбамазепин, клоназепам, вальпроаты, ламотриджин, топи-рамат, габапентин, вигабатрин), атипичные нейролептики (оланзапин, кветиапин, рисперидон, арипипразол), блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, дилтиазем).

В XIX в. соли лития назначали больным подагрой, так как лития урат хорошо растворяется в воде. В начале XX в. лития бромид получил известность как седативное и противосудорожное средство. Среди показаний к его применению была мания. В 1940-х гг. кардиологи предложили заменять в пищевом рационе больных артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью часть поваренной соли лития хлоридом. Это привело у многих пациентов к тяжелой интоксикации, даже с летальным исходом.

Австралийский ученый Кейд, выделив из мочи психических больных токсические нитрозосоединения, изучал их действие в эксперименте на морских свинках. Одновременно животные получали соли лития для повышения растворимости уратов. Лития карбонат вызывал у морских свинок летаргию. В1949 г. лития карбонат был успешно применен для терапии нескольких больных, страдавших манией.

Литий — самый легкий щелочной металл (группа la). Его химические свойства такие же, как у натрия и калия. В биологических жидкостях концентрацию лития определяют пламенной фотометрией или атомно-абсорбционной спектрофотометрией. Следы лития обнаружены в тканях млекопитающих, хотя его физиологическая роль не установлена.

Ион лития в терапевтической концентрации не оказывает психотропного действия у здоровых людей (не вызывает седативный эффект, депрессию или эйфорию). У больных маниакально-депрессивным психозом литий проявляет антиманиакальные и нормотимические свойства (нормализует настроение при мании и депрессии).

Ионы лития, проникая в нейроны по быстрым натриевым каналам, могут вызывать одиночный потенциал действия. Однако литий не выводится из клеток Na⁺, К⁺-АТФ-азой. Градиент лития между внеклеточной средой и цитоплазмой клеток сглаживается. Длительная задержка лития в клетках изменяет трансмембранный транспорт ионов натрия и калия. Это нарушает электрические процессы в мембране.

В ЦНС литий тормозит вызываемое деполяризацией и ионами кальция освобождение дофамина и норадреналина, повышает нейрональный захват и пресинаптическое депонирование этих нейромедиаторов, не влияет на рецепторы дофамина и адренорецепторы; в гиппокампе увеличивает выделение серотонина; стимулирует синтез ацетилхолина. Возможно, литий подавляет каталитическую активность инозитолмонофосфатазы, что уменьшает образование фосфатидилинозитолдифосфата как субстрата фосфолипазы С. Литий также снижает активность аденилатциклазы и гуанилатциклазы. Блокада ферментов нарушает продукцию вторичных мессенджеров — диацилглицерола, инозитол-трифосфата, цАМФ и цГМФ.

Литий быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, создавая пик концентрации в крови спустя 2 — 4 ч после приема внутрь. Не связывается с белками плазмы. Медленно проникает через гематоэнцефалический барьер. Концентрация лития в головном мозге составляет 40 — 50% от концентрации в крови. Избирательно накапливается в полосатом теле, гипоталамусе и гипофизе.

Примерно 95% однократно принятой дозы лития элиминируется с мочой (70% за 6 — 12 ч, остальное количество — в течение 10 — 14 дней); 80% реабсорбируется в проксимальных извитых канальцах. Период полуэлиминации составляет 20 — 24 ч. При повторном приеме экскреция лития ускоряется в первые 5 — б дней, затем наступает уравновешенное состояние, когда поступление в организм равно элиминации. У пожилых людей выведение лития замедляется.

Около 1 % лития выводится с калом, 4 — 5 % — с потом. При повышенной потливости выведение ионов лития преобладает над удалением ионов натрия. Концентрация лития в слюне вдвое больше, чем в плазме крови, в слезах — такая же, как в крови. Литий поступает в грудное молоко.

Объем распределения и клиренс лития изменяются при гипонатриемии (сопутствующие заболевания, уменьшение количества воды и электролитов в организме). Задержку лития вызывают бутадион, индометацин и мочегонные средства группы тиазидов. Почечную экскрецию лития ускоряют эуфиллин, диакарб, осмотические диуретики, триамтерен.

Показания к назначению солей лития — купирование острой мании и предупреждение рецидива маниакально-депрессивного психоза. Терапию проводят только при достаточном содержании ионов натрия и нормальной функции сердечно-сосудистой системы и почек. При остром приступе мании соли лития уменьшают экспансивно-эйфорические нарушения настроения и чрезмерные побуждения. Лечебный эффект наступает медленно — через 8 — 10 дней. Профилактическое действие направлено на удлинение интервалов между фазами маниакально-депрессивного

психоза, подавление как маниакальной, так депрессивной фазы. К терапии солями лития чувствительны только 60 — 80 % больных.

Литий имеет малую широту терапевтического действия, поэтому необходим контроль за его концентрацией в крови (анализ проводят через 8 — 10 ч после последнего приема). Для эффективной и безопасной терапии острой мании необходимо создавать концентрацию лития 0,9 — 1,1 мэкв/л, для профилактики рецидива маниакально-депрессивного психоза — 0,6 — 1 мэкв/л. Интоксикация может возникать при превышении терапевтической концентрации в 2 — 3 раза.

Первый раз концентрацию лития определяют на 5-й день после начала лечения, так как в этот период она становится стабильной. При повышении дозы лития исследование концентрации повторяют еще спустя пять дней. После установления оптимальной терапевтической дозы анализы проводят реже.

Прекращение поддерживающей терапии литием может сопровождаться рецидивом мании с суицидальными попытками. Соли лития используют также при повторных обострениях депрессии, шизоаффективных расстройствах, хроническом алкоголизме.

Препараты лития принимают внутрь в таблетках и капсулах. Наибольшую популярность завоевал ЛИТИЯ КАРБОНАТ (в таблетках с медленным высвобождением — КОНТЕМНОЛ). Эта соль отличается низкой гигроскопичностью и слабым раздражающим влиянием на кишечник.

ЛИТИЯ ОКСИБУТИРАТ вводят в мышцы. Анион ГОМК придает препарату противоагрессивные, ноотропные и противогипоксические свойства.

Побочные эффекты лития — тошнота, рвота, диарея, сонливость, периферические отеки, угреподобная сыпь, аллергические реакции (дерматит, васкулит). В редких случаях развивается доброкачественная диффузная гиперплазия щитовидной железы без значительного нарушения гормональной функции. Повышаются секреция тиреотропного гормона, поглощение ¹³¹I щитовидной железой, умеренно уменьшается содержание йодсвязывающего белка и тироксина в крови. Предполагают, что литий нарушает йодирование тирозина. Литий может вызывать симптомы гиперфункции паращитовидных желез и нефрогенного несахарного диабета (снижается чувствительность аденилатциклазы почек к действию вазопрессина, появляются жажда, полиурия).

Длительная терапия литием вызывает хронический интерстициальный нефрит (почечная недостаточность, как правило, не развивается), инсулиноподобное действие, уплощение зубца T на ЭКГ, лейкоцитоз, половую дисфункцию у мужчин.

Легкая степень интоксикации литием, возникающая на пике терапевтической концентрации в крови, проявляется седативным эффектом, тремором, тошнотой, рвотой, болью в животе, диареей. Для тяжелого отравления характерны спутанность сознания, гиперрефлексия, грубый тремор, дизартрия, атаксия, судороги, очаговые неврологические знаки, аритмия, артериальная гипотензия, альбуминурия, неукротимая рвота, профузная диарея. Развивается кома с летальным исходом. Наиболее эффективный способ терапии интоксикации литием — гемодиализ.

Прием солей лития во время беременности опасен для матери и плода, особенно при сопутствующей терапии мочегонными средствами и бессолевой диете. У новорожденных детей диагностируют обратимые нарушения — угнетение ЦНС, мышечную гипотонию, шум в сердце. Лечение литием женщин в раннем периоде беременности приводит к развитию у новорожденных кардиоваскулярной аномалии Эбштейна (деформация трехстворчатого клапана). Частота этой аномалии в популяции составляет 1 случайна 20 000живых новорожденных, при терапии солями лития — 1 случай на 5 000. Диагноз может быть поставлен перинатально с помощью ультрасонографии. Аномалия поддается хирургической коррекции. Карбамазепин и вальпроаты обладают большим, чем соли лития, фетотоксическим действием.

Соли лития противопоказаны при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, почек, печени, язвенной болезни, холецистите, дисфункции щитовидной железы, катаракте, повышенной чувствительности, беременности. На период лечения прекращают грудное вскармливание.

Лекция 33

ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ

Психостимуляторы повышают физическую и умственную работоспособность, восстанавливают функциональную активность при утомлении, апатии, психомоторной заторможенности, ипохондрии. Препараты, применяемые для взбадривания здоровых людей, получили название допинг (англ. to dope — давать наркотики).

Различают психомоторные стимуляторы и психостимуляторы-адаптогены.

Романтические легенды рассказывают об открытии кустарников, содержащих психостимулирующие вещества (чай, кофе, мате). Бодидарма, сын индийского раджи и проповедник буддизма, путешествовал по Китаю. Он подвергал себя лишениям, не спал долгое время, чтобы после смерти достигнуть нирваны. Однако через три года испытаний усталость поборола царевича, и он неожиданно уснул. После пробуждения Бодидарма в отчаянии отрезал себе веки. На месте, куда упали капли крови несчастного юноши, зазеленел чайный куст, листья которого придают бодрость.

Открывателем психостимулирующих свойств кофе был настоятель монастыря в Аравии. Он узнал от местных пастухов, что козы, поедая плоды кофе, становятся очень возбужденными и убегают в пустыню. Настоятель приготовил из этих плодов напиток и стал давать его монахам для придания бодрости вовремя ночных богослужений. В 1819г. Рунге выделил кофеин, вскоре были получены теофиллин и теобромин.

Вещества группы фенилалкиламина содержатся в листьях катха. Родина этого кустарника — Эфиопия, Сомали, Аравия. Из катха бедуины приготовляют напиток (арабский чай), придающий бодрость и прилив сил. В 1887 г. Эделеано синтезировал аналог алкалоида катина амфетамин. Первоначально амфетамин нашел применение как сосудосуживающее средство при рините и артериальной гипотензии, затем было замечено его психостимулирующее действие. В годы Второй мировой войны препарат амфетамина фенамин принимали разведчики для повышения работоспособности в экстремальных ситуациях.

ПСИХОМОТОРНЫЕ СТИМУЛЯТОРЫ

Психомоторные стимуляторы повышают физическую и умственную работоспособность, ускоряя темп деятельности. Придают бодрость, уверенность в своих силах, живой интерес к окружающему, инициативность, на 10 — 12 ч отодвигают потребность во сне. По субъективным оценкам ускоряется течение мыслей, легче возникают ассоциации, облегчается выполнение умственных операций.

Животные реагируют на введение психостимуляторов увеличением исследовательской активности, пониженной утомляемостью, ускорением выработки условных рефлексов.

Самые четкие и достоверные результаты в виде улучшения деятельности получены на фоне утомления. Психостимулирующий эффект легко обнаружить при сонливости, действии веществ, угнетающих ЦНС, низкой работоспособности. Наоборот, психостимуляторы не улучшают показатели работоспособности или даже ухудшают их при достаточной степени бодрствования, у людей с высоким уровнем запоминания и операторской деятельности, хорошо обученных животных.